Il linfoma splenico diffuso della polpa rossa (SDRPL, splenic diffuse red pulp small B‑cell lymphoma) è una neoplasia a cellule B mature caratterizzata da infiltrazione pressoché diffusa della polpa rossa splenica, con sostituzione/attenuazione della polpa bianca e tipico pattern intrasinusoidale nel midollo osseo. Nel sangue periferico può essere assente una linfocitosi significativa oppure essere presente una modesta componente circolante, talora con linfociti “villosi”. L’immunofenotipo è distintivo: CD20 intenso, CD79a+, Ig di superficie fortemente espresse, con negatività per CD5, CD10, CD23, CD25, CD103, Annexin A1 e CD123; la colorazione TRAP è in genere negativa. Questi elementi consentono di distinguerlo dalla leucemia a cellule capellute classica e da altre neoplasie spleniche a cellule B.
L’SDRPL è una entità rara (<1% dei linfomi non‑Hodgkin), con età mediana alla diagnosi nella sesta‑settima decade e lieve prevalenza maschile. La presentazione tipica è con splenomegalia talora massiva e citopenie da ipersplenismo e/o infiltrazione midollare; le adenopatie sono assenti o scarse. Nonostante il decorso generalmente indolente, esiste una variabilità clinica legata al carico splenico, al grado di insufficienza midollare e al profilo genetico.
La diagnosi richiede spesso la valutazione istologica della milza o del midollo osseo (pattern intrasinusoidale), integrata con immunofenotipo e, quando possibile, con lo studio molecolare. Nelle più recenti classificazioni (WHO‑HAEM5; ICC 2022) l’SDRPL è riconosciuto come entità autonoma nell’ambito dei linfomi splenici a piccole cellule B, distinta dal linfoma della zona marginale splenico e dalle varianti/entità correlate.
L’eziologia dell’SDRPL è verosimilmente multifattoriale e, per quanto non completamente definita, richiama fattori predisponenti genetici dell’ospite e segnali microambientali propri della nicchia splenica. Una familiarità per neoplasie linfoidi B, varianti costituzionali in geni regolatori della risposta immune e potenziali esposizioni ambientali (pesticidi, solventi) sono stati chiamati in causa come contributori di rischio, senza che emerga al momento un singolo agente causale necessario e sufficiente.
Dal punto di vista patogenetico, l’SDRPL è una malattia dell’accumulo splenico. Le cellule B neoplastiche colonizzano in modo diffuso i cordoni e i seni della polpa rossa, dove l’interazione con cellule endoteliali sinusoidali, macrofagi e stromali favorisce sopravvivenza e espansione clonale. Stimoli antigenici cronici e segnali di co‑stimolazione (CD40‑CD40L) si integrano con la segnalazione del recettore per l’antigene delle cellule B, modulata dal microambiente splenico (BAFF/APRIL), sostenendo la persistenza del clone.
La via del BCR è centrale anche nell’SDRPL: l’attivazione a valle coinvolge SYK/BTK/PI3K con reclutamento di AKT e circuiti anti‑apoptotici. La segnalazione NF‑κB (indotta da CD40 e fattori stromali) e i circuiti MAPK/ERK contribuiscono alla progressione del ciclo cellulare; citochine locali possono attivare JAK/STAT; assi chemiochinici e di adesione (CXCR4/CXCL12, integrine) regolano la ritenzione intraparenchimale e l’homing intrasinusoidale. I meccanismi biomolecolari e le vie di segnalazione attivate presentano sovrapposizioni con altri linfomi splenici a piccole cellule B, pur con specificità nell’assetto genetico.
Principali vie di segnalazione attivate nell’SDRPL
Le alterazioni genetiche più caratteristiche includono mutazioni attivanti di CCND3 (ciclina D3), che favoriscono la progressione del ciclo cellulare, e lesioni ricorrenti in geni dell’assetto epigenetico/trascrizionale (ad es. BCOR, ARID1A). Le anomalie di TP53 compaiono in una quota minoritaria ma si associano a comportamento più aggressivo. La mutazione BRAF V600E, tipica della leucemia a cellule capellute classica, è assente nell’SDRPL, mentre il profilo mutazionale differisce anche dal linfoma della zona marginale splenico (in cui sono più frequenti KLF2, NOTCH2).
Sul piano fisiopatologico, la sostituzione diffusa della polpa rossa con congestione dei seni e riduzione della polpa bianca determina splenomegalia voluminosa e ipersplenismo con sequestramento cellulare. L’infiltrazione midollare a pattern intrasinusoidale contribuisce a citopenie tramite riduzione funzionale dell’ematopoiesi. La disfunzione immunitaria, mediata dalla riduzione delle immunoglobuline e dall’alterazione dell’architettura splenica, aumenta la suscettibilità alle infezioni. La stabilità clonale è variabile e, in una minoranza di casi, possono emergere sottocloni con maggiore aggressività biologica.
In sintesi, l’SDRPL nasce dall’interazione tra un clone B maturo dipendente dal segnale del BCR e una nicchia splenica permissiva che ne sostiene l’accumulo e la sopravvivenza; alterazioni genetiche come CCND3 ne modulano la dinamica proliferativa e la storia naturale.
Il quadro clinico dell’SDRPL è dominato dall’interessamento splenico e dall’assenza o scarsità di linfoadenopatie. L’esordio più comune è con splenomegalia progressiva, spesso massiva, talora scoperta incidentalmente o responsabile di senso di peso/ingombro addominale, sazietà precoce e dolore in ipocondrio sinistro. A differenza di altre entità (ad es. linfoma della zona marginale splenico), le adenopatie periferiche sono in genere assenti o di modesto rilievo.
L’anamnesi deve indagare astenia, ridotta tolleranza allo sforzo e dispnea da anemia, tendenza ai lividi o epistassi da piastrinopenia, infezioni ricorrenti (respiratorie/urinarie) correlate a disfunzione immunitaria e ipogammaglobulinemia. I “sintomi B” (febbre non spiegata, sudorazioni notturne, calo ponderale) sono meno frequenti ma possibili nelle fasi avanzate o in caso di elevata attività di malattia. Una modesta linfocitosi può essere presente, talora con linfociti villosi circolanti; più spesso, però, prevalgono le citopenie da ipersplenismo e infiltrazione midollare.
All’esame obiettivo si rileva tipicamente splenomegalia palpabile sotto il margine costale sinistro, talora massiva; il fegato può essere ingrandito per congestione o infiltrazione (epatosplenomegalia). I linfonodi periferici sono in genere non palpabili o di dimensioni ridotte. Segni di citopenia (pallore, tachicardia, petecchie/ecchimosi) indirizzano verso coinvolgimento midollare significativo o marcato ipersplenismo. La valutazione sistematica delle regioni linfonodali resta comunque necessaria per escludere presentazioni atipiche o coesistenze.
Con la progressione possono comparire dolore addominale persistente, complicanze da massa (ipertensione portale, ipersplenismo severo), talora rischio di infarto o, rarissimamente, rottura splenica. Le infezioni ricorrenti e l’ulteriore peggioramento delle citopenie peggiorano la qualità di vita. La trasformazione istologica in linfoma aggressivo è rara ma possibile e si manifesta con rapido incremento dei sintomi sistemici, peggioramento delle citopenie e comparsa di adenopatie di nuova insorgenza.
In sintesi, le manifestazioni cliniche dell’SDRPL riflettono la sua predilezione per la polpa rossa splenica: splenomegalia e citopenie sono i tratti dominanti, con minima componente linfonodale. L’anamnesi accurata e un esame obiettivo mirato su milza, fegato e segni di citopenia consentono di distinguere l’SDRPL da altre neoplasie B spleniche e di impostare correttamente il percorso diagnostico.
Il sospetto di linfoma splenico diffuso della polpa rossa (SDRPL, splenic diffuse red pulp small B‑cell lymphoma) nasce tipicamente in presenza di splenomegalia importante, spesso isolata o con linfoadenopatie scarse/assenti, associata a citopenie da ipersplenismo (anemia, piastrinopenia) e, talora, a una modesta linfocitosi con cellule B villose circolanti. In alcuni pazienti l’esordio è subdolo e la condizione viene intercettata da un emocromo alterato o da un riscontro ecografico/TC di milza aumentata.
Gli accertamenti di primo livello comprendono emocromo con formula leucocitaria e striscio periferico. Lo striscio può mostrare piccoli linfociti con citoplasma talora villoso; la linfocitosi è variabile e non rappresenta un criterio diagnostico dirimente. Gli esami ematochimici (LDH, β2‑microglobulina) contribuiscono alla definizione prognostica.
L’esame dirimente, quando eseguibile in sicurezza e indicato clinicamente, è la valutazione istologica della milza (splenectomia terapeutico‑diagnostica o, raramente, biopsia): evidenzia una infiltrazione diffusa della polpa rossa da piccoli linfociti B con atrofia/effacement della polpa bianca e frequenti blood lakes. La biopsia osteomidollare mostra regolarmente un pattern intrasinusoidale di infiltrazione B‑cellulare, utile ai fini diagnostici soprattutto nei casi non candidabili a splenectomia.
L’immunofenotipo conferma l’origine B matura (CD19+, CD20 intenso, CD79a+) con assenza dei marcatori tipici di HCL/SMZL (CD25−, CD103− nella maggioranza, CD123−) e dei marker di altre entità (CD5−, CD10−, CD23−, ciclina D1−, Annexin A1−, SOX11−). Spesso si osserva DBA.44 positivo e ciclina D3 espressa in una quota significativa. In citofluorimetria, un basso CD200 e un rapporto CD200/CD180 < 0,5 supportano la diagnosi rispetto a HCL/SMZL.
Gli studi citogenetici e molecolari mostrano peculiarità rispetto ad altri linfomi splenici: assenza della mutazione BRAF V600E (tipica di HCL), mutazioni ricorrenti di CCND3 (≈25%) e alterazioni di BCOR (≈20–25%), mentre le mutazioni comuni in SMZL (KLF2, NOTCH2, TNFAIP3, MYD88) sono rare/assenti. Lo stato IGHV è frequentemente mutato. Questi dati, insieme alla morfologia e all’immunofenotipo, consolidano l’attribuzione nosologica.
Secondo la classificazione WHO‑HAEM5, lo SDRPL è definito da:
È inoltre necessaria l'esclusione di HCL classica, splenic B-cell lymphoma/leukemia with prominent nucleoli (ex HCL-v) e SMZL tramite istologia, immuno-marcatori e genetica specifica, e, quando disponibile, di citofluorimetria estesa (inclusi CD200/CD180) come elemento di supporto differenziale.
Gli accertamenti complementari includono ecografia e TC con contrasto (valutazione volumetrica della milza, linfonodi ilari/addominali), PET/TC (spesso a low‑FDG uptake, utile per mappare eventuali sedi extranodali), biopsia osteomidollare per definire l’estensione, e profilo biochimico (LDH, β2‑microglobulina). Nei candidati a splenectomia è raccomandata la valutazione pre‑operatoria con adeguata profilassi vaccinale secondo linee di buona pratica.
L’estensione di malattia si correla alla progressione clinica e contribuisce alla stima prognostica.
La stadiazione clinica segue il sistema di Ann Arbor (Lugano) adottato per i linfomi non Hodgkin:
A ciascuno stadio si aggiunge A/B per assenza/presenza di sintomi sistemici. La stadiazione uniforma la descrizione dell’estensione e guida follow‑up e scelte terapeutiche.
La strategia terapeutica del linfoma splenico diffuso della polpa rossa (SDRPL) si fonda sul principio che, in assenza di sintomi o citopenie clinicamente rilevanti, la condotta più appropriata resta l’osservazione attiva con monitoraggio periodico. La malattia ha infatti andamento indolente e spesso decorre per anni senza necessità di intervento terapeutico. Le indicazioni al trattamento comprendono: splenomegalia massiva o sintomatica, citopenie da ipersplenismo (anemia, piastrinopenia, leucopenia) con impatto clinico, sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, calo ponderale), o progressione documentata di malattia.
La splenectomia rappresenta il trattamento storico e ancora oggi efficace, con beneficio clinico immediato in termini di regressione dell’ipersplenismo e recupero ematologico. È indicata soprattutto nei pazienti giovani e fit, oppure quando la diagnosi necessita conferma istologica. Resta tuttavia una procedura da bilanciare con i rischi chirurgici e infettivi a lungo termine.
Il rituximab in monoterapia costituisce l’opzione sistemica più utilizzata, soprattutto nei pazienti non candidabili a chirurgia o nei casi recidivati. Mostra elevati tassi di risposta e buona tollerabilità, con un profilo di tossicità favorevole anche nei soggetti anziani o fragili. Nei casi refrattari o recidivati dopo rituximab, è possibile considerare regimi chemio-immunoterapici (ad esempio bendamustina-rituximab) analoghi a quelli impiegati nello SMZL, pur senza linee guida standardizzate per questa entità rara.
L’impiego di terapie mirate (inibitori BTK, BCL2-inibitori) non rappresenta attualmente uno standard, ma casi selezionati sono stati trattati nell’ambito di studi clinici o in setting di salvataggio. Nei pazienti plurirecidivati può essere valutata la partecipazione a trial clinici o, in casi eccezionali, strategie intensive come il trapianto allogenico.
Il monitoraggio post-terapia si basa su visita clinica, emocromo seriato ed imaging (ecografia o TC) per valutare la regressione della splenomegalia e la normalizzazione ematologica. La malattia minima residua non ha attualmente un ruolo consolidato nello SDRPL, ma la risposta clinico-ematologica è di per sé altamente predittiva dell’outcome.
La prognosi è in generale favorevole: la maggior parte dei pazienti ottiene remissioni durature e presenta una sopravvivenza globale a lungo termine elevata, superiore all’80–90% a 5 anni. Le recidive possono verificarsi anche a distanza di anni, ma tendono a mantenere un comportamento indolente e rispondono a ulteriori linee di trattamento. Eventi sfavorevoli sono rappresentati da rare trasformazioni istologiche in linfomi aggressivi e da casi con andamento più rapido legati a profili genetici complessi. Nel complesso, lo SDRPL resta una neoplasia a basso grado con prognosi nettamente migliore rispetto ad altri linfomi splenici aggressivi.
Le complicanze legate alla malattia derivano prevalentemente dall’ipersplenismo: anemia con astenia e dispnea da sforzo, piastrinopenia con aumentato rischio emorragico, leucopenia con predisposizione alle infezioni. La splenomegalia massiva può inoltre provocare dolore addominale, senso di peso e complicanze meccaniche (rottura splenica spontanea, compressione su organi adiacenti). In rari casi si osserva trasformazione istologica in linfoma aggressivo, evento che modifica radicalmente l’approccio terapeutico e la prognosi.
Le complicanze dei trattamenti devono essere attentamente sorvegliate:
Le infezioni restano un rischio centrale, specialmente nei pazienti splenectomizzati e in quelli trattati con anti-CD20. La profilassi vaccinale completa, l’uso selettivo di antibiotici e antivirali, e il monitoraggio delle immunoglobuline plasmatiche riducono in modo significativo l’incidenza delle complicanze infettive.
Gli eventi tromboembolici (post-splenectomia o in corso di malattia avanzata) richiedono valutazione preventiva del rischio e profilassi quando indicata.
Un approccio proattivo che integri la scelta mirata della terapia, la gestione delle comorbidità e una sorveglianza clinico-strumentale strutturata consente oggi di mantenere una qualità di vita elevata e di consolidare l’outcome favorevole tipico di questa entità.