Il linfoma della zona marginale extranodale, noto come MALT lymphoma (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma), è una neoplasia a cellule B mature che origina da tessuti linfoidi acquisiti in sedi extranodali, tipicamente la mucosa gastrica in corso di infezione cronica da Helicobacter pylori. Può interessare anche altri distretti come polmone, ghiandole salivari, tiroide, orbita, cute e tratto intestinale. L’immunofenotipo è caratterizzato da CD20+, CD79a+, intensa espressione delle immunoglobuline di superficie (spesso IgM), con negatività per CD5, CD10 e CD23; marcatori come MNDA, IRTA1 e FCRL4 possono supportare la diagnosi.
Il MALT è il più frequente dei linfomi marginali, rappresentando circa l’8–10% di tutti i linfomi non-Hodgkin. L’età mediana alla diagnosi è intorno ai 60 anni, senza differenze nette tra i sessi. L’evoluzione clinica è generalmente indolente, ma con tendenza a recidive locali e disseminazione tardiva; la trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B, pur rara, rappresenta l’evento di progressione più temuto. La classificazione WHO-HAEM5 e l’ICC 2022 lo riconoscono come entità distinta, con sottotipi definiti per sede anatomica (es. gastrico, polmonare, oculare, tiroideo).
La diagnosi richiede conferma istologica su biopsia della sede extranodale coinvolta; i quadri ematici sono spesso normali, e la presentazione clinica dipende strettamente dal distretto interessato.
Il linfoma extranodale della zona marginale si sviluppa tipicamente in contesti di stimolazione antigenica cronica. Nel caso gastrico, la persistenza di H. pylori è un fattore eziologico ben documentato: la colonizzazione batterica induce la formazione di tessuto linfoide acquisito (MALT), che diventa substrato per la trasformazione neoplastica. Altri agenti infettivi sono implicati in sedi differenti: Chlamydophila psittaci per il linfoma oculare, Campylobacter jejuni per la malattia immunoproliferativa del tenue, Borrelia burgdorferi per il linfoma cutaneo, Achromobacter xylosoxidans per il polmone. Le malattie autoimmuni (Sjögren, tiroidite di Hashimoto) rappresentano un ulteriore fattore predisponente per sedi salivari e tiroidee.
Il rischio individuale è modulato anche da predisposizione genetica e fattori ambientali, ma la forte correlazione con agenti infettivi e autoimmuni definisce il MALT come paradigma di linfoma antigen-driven.
Dal punto di vista patogenetico, il MALT è una malattia dell’accumulo extranodale. Le cellule neoplastiche infiltrano la mucosa e la sottomucosa formando centri linfoepiteliali, strutture in cui i linfociti marginali invadono e distruggono le ghiandole epiteliali. Il microambiente mucosale, attraverso l’azione di cellule T helper e dendritiche, fornisce segnali trofici fondamentali (CD40L, IL-4, IL-21, BAFF, APRIL), che sostengono la sopravvivenza del clone e la sua progressione. La stimolazione antigenica cronica mantiene la dipendenza da pathway recettoriali e contribuisce all’accumulo di mutazioni somatiche.
Il BCR svolge un ruolo centrale: l’attivazione cronica di recettori B specifici, talora cross-reattivi con antigeni microbici, induce la proliferazione di cloni dipendenti da segnali intracitoplasmatici come NF-κB, BTK/PI3K/AKT e MAPK/ERK. In parallelo, alterazioni genetiche possono rendere indipendente la cellula neoplastica dalla stimolazione antigenica, determinando progressione e resistenza a terapie eradicanti l’agente infettivo.
Principali vie di segnalazione attivate nel MALT
Le alterazioni genetiche del MALT includono traslocazioni ricorrenti che attivano NF-κB: t(11;18)(q21;q21) (BIRC3::MALT1), associata a resistenza alla terapia eradicante H. pylori; t(14;18)(q32;q21) (IGH::MALT1) e t(1;14)(p22;q32) (BCL10::IGH) con attivazione di MALT1/BCL10; t(3;14)(p14;q32) (FOXP1::IGH) associata a prognosi più aggressiva. Mutazioni inattivanti di TNFAIP3 (A20) e alterazioni epigenetiche (KMT2D, CREBBP) completano il profilo molecolare.
Dal punto di vista fisiopatologico, il MALT si distingue per la localizzazione extranodale e per il comportamento localizzato: nei linfomi gastrici la lesione può rimanere confinata alla mucosa per anni, con regressione completa in seguito a eradicazione di H. pylori se non sono presenti traslocazioni driver. In altri distretti la progressione può essere più subdola, ma sempre influenzata da microambiente e stimoli antigenici. L’instabilità clonale e l’accumulo di lesioni genetiche conferiscono rischio di disseminazione e di trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B.
In sintesi, il MALT è il modello di linfoma antigen-driven: origina da stimoli cronici infettivi o autoimmuni, dipende dal microambiente e dalle vie BCR/NF-κB, e acquisisce indipendenza attraverso alterazioni genetiche. La sua localizzazione extranodale e l’eterogeneità molecolare spiegano la varietà clinica e la variabilità prognostica.
Il quadro clinico del linfoma della zona marginale extranodale (MALT) è estremamente eterogeneo e dipende in larga misura dalla sede anatomica di insorgenza. Diversamente dal linfoma della zona marginale nodale o splenico, la malattia si presenta prevalentemente con sintomi locali, correlati all’infiltrazione della mucosa interessata, e solo tardivamente con disseminazione sistemica.
L’anamnesi deve esplorare la comparsa di sintomi specifici di organo: nel MALT gastrico sono comuni dispepsia cronica, dolore epigastrico, nausea, vomito, calo ponderale e, in alcuni casi, sanguinamento digestivo occulto o palese. Nel MALT polmonare il paziente può riferire tosse persistente, dispnea o infezioni ricorrenti; nelle forme oculari si osservano tumefazione periorbitaria indolente e disturbi visivi; nel MALT delle ghiandole salivari (associato a sindrome di Sjögren) si riscontrano tumefazioni ghiandolari persistenti e xerostomia; nel MALT tiroideo (su base di tiroidite di Hashimoto) ingrossamento tiroideo con senso di compressione cervicale. Altri sintomi dipendono da sedi meno frequenti (cute, intestino, rene, mammella).
I “sintomi B” sistemici (febbre, sudorazioni notturne, calo ponderale non intenzionale) sono meno comuni rispetto ad altri linfomi e si manifestano in fasi più avanzate. Infezioni ricorrenti possono essere presenti in caso di ipogammaglobulinemia, sebbene non rappresentino un quadro tipico come in LLC/SLL. Fenomeni autoimmuni sono descritti in associazione ad alcune sedi (es. sindrome di Sjögren).
All’esame obiettivo i reperti dipendono dal distretto: epigastralgia con dolorabilità addominale alta nei MALT gastrici, masse palpabili o tumefazioni ghiandolari nelle forme salivari e tiroidee, segni oculari di massa orbitale, o reperti polmonari aspecifici. La splenomegalia e le adenopatie periferiche sono rare alla diagnosi, ma possono comparire in caso di disseminazione. Segni di citopenia sono infrequenti e suggeriscono coinvolgimento midollare o malattia avanzata.
Con la progressione di malattia, i pazienti possono sviluppare masse voluminose locali (bulky) in grado di determinare compressioni organo-specifiche (ostruzione digestiva, compressione oculare, ostruzione bronchiale). In una quota minoritaria di casi, il MALT evolve in linfoma diffuso a grandi cellule B, con peggioramento rapido delle condizioni cliniche, comparsa di sintomi sistemici e masse a rapida crescita.
In sintesi, le manifestazioni cliniche del MALT sono dominate dai segni e sintomi locali della sede coinvolta, con scarsa sintomatologia sistemica iniziale, e riflettono il carattere extranodale della malattia. La corretta anamnesi mirata per distretto e un attento esame obiettivo guidano la successiva sequenza diagnostica.
Il sospetto di linfoma MALT nasce tipicamente in presenza di sintomi persistenti localizzati a carico di un organo extranodale, spesso in associazione a una condizione infiammatoria cronica o autoimmune sottostante (infezione da H. pylori, tiroidite autoimmune, sindrome di Sjögren). La diagnosi non può basarsi su esami ematologici di routine, che risultano frequentemente normali.
Gli accertamenti di primo livello dipendono dalla sede di presentazione:
L’immunofenotipo conferma la diagnosi mostrando CD19+, CD20+, CD79a+, Ig di superficie intense (spesso IgM), negatività per CD5, CD10, CD23; positività per IRTA1, MNDA e FCRL4 in alcuni casi. La ricerca della traslocazione t(11;18)(q21;q21) (BIRC3::MALT1) e di altre lesioni genetiche (t(14;18)(q32;q21) IGH::MALT1, t(1;14)(p22;q32) BCL10::IGH, FOXP1) ha valore sia diagnostico che prognostico.
Definizione e criteri diagnostici del linfoma extranodale della zona marginale (MALT) secondo WHO-HAEM5 e linee guida cliniche:
Gli accertamenti complementari comprendono esami di imaging (TC total body con mezzo di contrasto, PET/TC nei casi selezionati) per definire l’estensione della malattia, biopsia osteomidollare per la valutazione di un eventuale interessamento midollare, e test ematici con LDH e β2-microglobulina come marcatori prognostici. Nei MALT gastrici, è essenziale la ricerca dell’infezione da H. pylori con test invasivi e non invasivi.
L’estensione della malattia si correla strettamente alla prognosi e viene definita con i sistemi di stadiazione dei linfomi extranodali, generalmente basati su una modifica dello schema di Ann Arbor.
La stadiazione clinica del MALT segue la classificazione di Ann Arbor, adattata ai linfomi extranodali:
La lettera A o B è aggiunta per indicare l’assenza o la presenza di sintomi sistemici. Per i MALT gastrici è stato proposto anche il sistema di stadiazione Lugano, che considera l’estensione alla mucosa, sottomucosa e linfonodi regionali, con specifico valore prognostico.
La strategia terapeutica nel linfoma della zona marginale extranodale (MALT) è guidata dalla sede di insorgenza, dallo stato clinico del paziente e dalla presenza di fattori eziologici eliminabili. La natura tipicamente indolente della malattia consente, nei pazienti asintomatici o con interessamento minimo, un approccio di osservazione attiva con monitoraggio clinico e radiologico, evitando trattamenti inutili nelle fasi iniziali.
Nei MALT gastrici, il trattamento di prima linea consiste nell’eradicazione di Helicobacter pylori, che può indurre regressione completa del linfoma in oltre i due terzi dei pazienti in stadio precoce, con remissioni durature. L’istologia di follow-up a intervalli regolari (3, 6, 12 mesi e poi annualmente) è cruciale per documentare la risposta. Nei casi resistenti o con traslocazioni genetiche driver (in particolare t(11;18)(q21;q21) BIRC3::MALT1), la probabilità di regressione dopo eradicazione è bassa e si procede a terapia oncologica.
Per i MALT extragastrici, la radioterapia loco-regionale a basse dosi (24–30 Gy) è altamente efficace nelle forme localizzate, con elevati tassi di controllo a lungo termine e tossicità contenuta. La radioterapia rappresenta spesso la terapia definitiva per MALT polmonari, tiroidei, salivari e oculari in stadio limitato.
Nelle forme disseminate o sintomatiche è indicata la terapia sistemica. I regimi standard si basano su rituximab in monoterapia o in combinazione con chemioterapici (clorambucile, bendamustina, schemi CVP/CHOP), con ottimi risultati in termini di risposta e sopravvivenza libera da progressione. La combinazione rituximab-bendamustina è ampiamente utilizzata per efficacia e tollerabilità. Nei pazienti fragili, rituximab in monoterapia rappresenta una scelta valida.
Le terapie mirate hanno ampliato le opzioni terapeutiche nei MALT recidivati o refrattari. Gli inibitori di BTK (ibrutinib, zanubrutinib) hanno dimostrato efficacia con risposte durature e tossicità gestibile. Studi clinici esplorano inoltre combinazioni con lenalidomide, inibitori di PI3K e nuovi anticorpi anti-CD20.
Il monitoraggio si basa su valutazioni cliniche, imaging periodico (TC, PET/TC selettiva), gastroscopia con biopsie seriali nei MALT gastrici e dosaggio di marcatori ematochimici (LDH, β2-microglobulina). Nei pazienti trattati per infezione da H. pylori, il controllo endoscopico rimane fondamentale per documentare remissione e individuare recidive.
La prognosi è generalmente favorevole: la sopravvivenza a 10 anni supera l’80% nei pazienti trattati adeguatamente, con particolare eccellenza nei MALT gastrici eradicati in fase precoce. I fattori prognostici negativi includono stadio avanzato, presenza di traslocazioni t(11;18)(q21;q21), elevati livelli di β2-microglobulina e LDH, e recidiva precoce (POD24). La trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B, pur rara, peggiora drasticamente la prognosi e richiede trattamenti aggressivi.
Le complicanze legate alla malattia derivano sia dalla localizzazione extranodale sia dalla produzione di immunoglobuline monoclonali in alcuni casi. Nel MALT gastrico, ulcere sanguinanti, perforazioni e ostruzioni digestive rappresentano le complicanze principali; nel MALT polmonare, ostruzioni bronchiali e infezioni respiratorie ricorrenti; nelle forme oculari, disturbi visivi e compressioni orbitarie. La trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B è la complicanza evolutiva più temuta, con rapido peggioramento clinico, masse a crescita accelerata e sintomi sistemici marcati.
Le complicanze correlate alle terapie variano a seconda dell’approccio utilizzato:
La mielosoppressione e le infezioni opportunistiche rappresentano complicanze comuni alle immunochemioterapie, e richiedono misure preventive (vaccinazioni, profilassi antivirale/antifungina mirata, uso di fattori di crescita). Le tossicità locali della radioterapia sono di solito gestibili con trattamenti sintomatici e follow-up specialistico. La comparsa di trasformazione in linfoma aggressivo richiede cambio radicale di strategia terapeutica verso schemi immunochemioterapici intensivi.
In sintesi, le complicanze del MALT derivano principalmente dalla malattia nella sede extranodale colpita e dalle tossicità dei trattamenti; una gestione proattiva, con prevenzione mirata e sorveglianza regolare, permette di ridurne l’impatto e mantenere la prognosi favorevole tipica di questa neoplasia indolente.