Persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale (HPFH)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin, HPFH) est une affection génétique rare caractérisée par la persistance de taux élevés d’hémoglobine fœtale (HbF) (α₂γ₂) à l’âge adulte, sans autre anomalie hématologique significative. Contrairement aux thalassémies et aux autres hémoglobinopathies, la HPFH n’est associée ni à une anémie, ni à une microcytose, ni à des anomalies morphologiques des érythrocytes ; elle revêt toutefois une grande importance dans le diagnostic différentiel des anémies congénitales et comme modèle d’étude pour des traitements innovants des hémoglobinopathies sévères. L’identification de la HPFH est également essentielle car, lorsqu’elle coexiste avec d’autres hémoglobinopathies, elle peut en modifier substantiellement le phénotype clinique.

Étiologie, génétique et facteurs de risque

La HPFH est due à des mutations génétiques qui empêchent l’extinction physiologique postnatale des gènes γ-globiniques (HBG2 et HBG1) situés sur le chromosome 11, permettant ainsi une production persistante d’HbF après la naissance. Sur le plan moléculaire, les variants de HPFH se répartissent en deux grandes catégories :

• Formes délétionnelles : larges délétions du cluster bêta-globinique supprimant des séquences régulatrices responsables de l’extinction des gènes γ. Ces formes sont fréquemment identifiées dans les populations africaines et méditerranéennes.
• Formes non délétionnelles : mutations ponctuelles ou petites anomalies des promoteurs des gènes γ-globiniques qui augmentent la transcription des chaînes γ. Elles sont souvent autosomiques dominantes et ont été identifiées dans des familles réparties dans le monde entier.

La transmission est généralement autosomique dominante, avec une pénétrance variable. Chez les porteurs hétérozygotes, les taux d’HbF se situent habituellement entre 10 et 30 %, tandis qu’à l’état homozygote, rare, ils peuvent dépasser 90 % de l’hémoglobine totale.

Aucun facteur de risque environnemental n’est connu ; une HPFH doit toujours être envisagée devant une HbF durablement élevée au-delà de l’enfance, en particulier en l’absence de microcytose ou d’anémie et chez les personnes ayant des antécédents familiaux d’HbF élevée.

Physiologie de l’hémoglobine fœtale et pathogenèse de la HPFH

L’hémoglobine fœtale (HbF) est l’hémoglobine principale pendant la vie intra-utérine et chez le nouveau-né, grâce à sa forte affinité pour l’oxygène, qui facilite le transfert d’oxygène de la mère vers le fœtus. La composition de l’HbF (α₂γ₂) la distingue des hémoglobines adultes (HbA et HbA₂), dans lesquelles les chaînes γ sont progressivement remplacées par des chaînes β et δ au cours des semaines suivant la naissance, sous le contrôle de mécanismes épigénétiques et transcriptionnels complexes.

Dans la HPFH, sous l’effet des mutations, ces mécanismes de « commutation » restent partiellement ou totalement inefficaces : la synthèse d’HbF se poursuit indéfiniment et peut représenter une proportion importante, voire la quasi-totalité, de l’hémoglobine de l’adulte. Sur le plan physiopathologique, la persistance de l’HbF n’entraîne pas de conséquences pathologiques, car la capacité de transport et de libération de l’oxygène dans les tissus reste préservée.

Sur le plan clinique, la HPFH isolée est asymptomatique : elle n’entraîne pas d’anémie, n’altère pas la morphologie érythrocytaire et ne modifie pas les paramètres hématologiques usuels. Toutefois, lorsqu’elle coexiste avec d’autres hémoglobinopathies sévères, telles qu’une bêta-thalassémie majeure ou une drépanocytose, la présence d’un taux élevé d’HbF peut réduire considérablement la sévérité du tableau clinique en atténuant l’anémie, les crises hémolytiques et les complications vasculaires.

Tableau clinique

La HPFH est généralement cliniquement silencieuse. Les porteurs ne présentent ni symptômes, ni signes d’anémie, ni anomalies à l’examen clinique. L’hémogramme est entièrement normal ; dans les rares cas d’homozygotie, une légère polyglobulie compensatrice, sans signification clinique, peut être observée.

La HPFH est presque toujours découverte fortuitement, lors d’un dépistage des hémoglobines ou dans le cadre de l’évaluation d’une anémie microcytaire, d’une suspicion de thalassémie ou d’une étude familiale. En présence d’autres hémoglobinopathies, par exemple une bêta-thalassémie majeure ou une drépanocytose, la HPFH exerce un effet cliniquement favorable : la forte proportion d’HbF réduit l’hémolyse, atténue les symptômes et peut permettre une vie presque normale même chez des patients dont le profil génétique serait autrement extrêmement sévère.

Aucune complication clinique attribuable à la HPFH isolée n’a été décrite, ni à long terme ni en situation de stress métabolique.

Diagnostic et examens complémentaires

Le diagnostic de HPFH repose sur une triade d’éléments :

• HbF durablement élevée, souvent > 10–15 %, à l’âge adulte
• Absence d’anémie, de microcytose ou d’anomalies morphologiques érythrocytaires
• Antécédents familiaux d’HbF élevée ou consanguinité

Les examens biologiques montrent :

• Hémogramme normal : Hb, VGM, TCMH et réticulocytes dans les limites de la normale
• Électrophorèse de l’hémoglobine/HPLC : proportion d’HbF supérieure à 10 %, parfois jusqu’à 100 % à l’état homozygote ; HbA₂ normale ou légèrement diminuée, HbA variable
• Morphologie érythrocytaire sans anomalies significatives

Le principal diagnostic différentiel concerne les delta-bêta-thalassémies, les gamma-delta-bêta-thalassémies et les thalassémies délétionnelles complexes, dans lesquelles l’élévation de l’HbF s’accompagne toutefois toujours d’une anémie, d’une microcytose et, souvent, d’une érythropoïèse inefficace.

L’analyse génétique — MLPA, NGS ou séquençage ciblé — permet d’identifier les délétions ou mutations ponctuelles spécifiques responsables de la HPFH. Dans certains cas, notamment dans les familles comptant d’autres porteurs, la reconstitution du mode de transmission par analyse de ségrégation est essentielle au conseil génétique et au conseil en matière de reproduction.

Traitement et pronostic

Il n’existe aucune indication thérapeutique spécifique pour la HPFH isolée. Cette affection est entièrement bénigne, ne nécessite ni traitement ni surveillance particulière et n’altère ni la qualité ni la durée de vie.

La prise en charge clinique ne revêt une importance que chez les sujets également atteints d’une autre hémoglobinopathie, chez lesquels la présence d’une HPFH doit être reconnue afin d’évaluer le pronostic et d’adapter l’approche thérapeutique. Dans ces situations, l’élévation de l’HbF agit comme un facteur protecteur naturel, en atténuant la sévérité des manifestations cliniques de la drépanocytose, de la bêta-thalassémie et d’autres hémoglobinopathies.

Le pronostic de la HPFH isolée est excellent. Lorsque le diagnostic est posé pendant une grossesse ou dans le cadre d’un conseil génétique, il suffit de rassurer les porteurs sur le caractère entièrement bénin de l’affection.

Complications

Aucune complication liée à la HPFH isolée n’est connue. Sur le plan clinique, le rôle principal de la HPFH est celui d’un facteur modificateur du phénotype dans les hémoglobinopathies sévères : elle peut atténuer l’anémie et les crises vaso-occlusives chez les patients atteints de drépanocytose, ou réduire les besoins transfusionnels chez les patients atteints de thalassémie majeure.

En outre, la compréhension des mécanismes génétiques à l’origine de la HPFH a ouvert la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à induire pharmacologiquement l’HbF, qui font actuellement l’objet d’intenses recherches dans les hémoglobinopathies.

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