Delta-thalassémie (δ-thalassémie)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La delta-thalassémie (δ-thalassémie) est une hémoglobinopathie héréditaire rare due à une réduction ou à une absence de synthèse de la chaîne delta de l’hémoglobine, qui participe à la formation de la fraction HbA₂ (α₂δ₂) chez l’adulte. Bien que l’HbA₂ ne représente que 2 à 3 % de l’hémoglobine totale, son dosage joue un rôle fondamental dans le diagnostic différentiel des microcytoses, notamment pour l’identification des porteurs de bêta-thalassémie. La delta-thalassémie, généralement cliniquement silencieuse, peut néanmoins compliquer considérablement l’interprétation biologique et génétique des tableaux thalassémiques, surtout dans les contextes familiaux ou lors d’études de populations à risque.

Étiologie, pathogenèse et physiopathologie

La delta-thalassémie est due à des mutations ponctuelles ou, plus rarement, à de petites délétions du gène HBD — delta-globine — situé sur le chromosome 11. Ces anomalies peuvent entraîner une diminution — δ⁺-thalassémie — ou une absence complète — δ⁰-thalassémie — de la production des chaînes delta.

Sur le plan moléculaire, le gène HBD possède une structure similaire à celle du gène de la bêta-globine, mais son expression physiologique est beaucoup plus limitée. Les mutations responsables de la delta-thalassémie peuvent toucher :

• les sites d’épissage, entraînant la production d’ARNm anormaux et une synthèse réduite ou absente de chaînes delta ;
• les régions promotrices, avec réduction de la transcription du gène ;
• des mutations non-sens ou avec décalage du cadre de lecture, entraînant la formation de chaînes tronquées et instables.

La plupart des variants décrits se transmettent selon un mode autosomique codominant, et les manifestations phénotypiques varient selon le statut zygotique et l’association éventuelle à d’autres hémoglobinopathies.

La physiopathologie de la delta-thalassémie est liée au déficit en HbA₂. L’hémoglobine A₂ (α₂δ₂) résulte de l’association de deux chaînes alpha et de deux chaînes delta et n’est normalement présente qu’en faible quantité chez l’adulte. Sa fonction dans le transport de l’oxygène est comparable à celle de l’HbA (α₂β₂), et son absence n’entraîne pas d’effet clinique direct notable. Toutefois, le déficit de production des chaînes delta empêche la formation d’HbA₂ et provoque une diminution marquée des taux d’HbA₂ (< 2 %).

Chez les porteurs hétérozygotes, la synthèse d’HbA₂ peut simplement être basse ou proche de la limite inférieure de la normale ; chez les sujets homozygotes ou double hétérozygotes pour une bêta-thalassémie, les taux d’HbA₂ sont fortement diminués ou pratiquement nuls. Dans cette dernière situation, le diagnostic de bêta-thalassémie peut être faussement négatif ou difficile, avec des conséquences potentiellement importantes pour le conseil génétique.

Aucune anomalie significative de la synthèse érythrocytaire ou de l’oxygénation tissulaire n’est généralement décrite, et aucune complication systémique n’est observée, compte tenu du rôle quantitativement modeste de l’HbA₂ dans la physiologie de l’hémoglobine adulte. Toutefois, la coexistence avec d’autres hémoglobinopathies — bêta-thalassémie, variants structuraux ou alpha-thalassémie — peut entraîner des tableaux cliniques et biologiques particuliers.

Facteurs de risque et épidémiologie

La delta-thalassémie est une affection extrêmement rare dans la population générale, avec une prévalence estimée inférieure à 1 cas pour 10 000, y compris dans les régions où les thalassémies sont fréquentes. Les mutations responsables sont signalées plus souvent dans certaines régions du bassin méditerranéen, en Asie du Sud et dans certaines populations d’Amérique latine, sans jamais atteindre la fréquence de la bêta- ou de l’alpha-thalassémie.

Les principaux facteurs de risque sont :

• des antécédents familiaux de microcytose sans élévation de l’HbA₂ ;
• une consanguinité dans les régions d’endémie thalassémique ;
• une microcytose associée à une HbA₂ basse chez une personne apparemment saine.

Le diagnostic est souvent fortuit, posé lors d’un dépistage thalassémique ou après la découverte de tableaux cliniques atypiques chez les apparentés de patients atteints de bêta-thalassémie.

Tableau clinique

Dans la grande majorité des cas, la delta-thalassémie est cliniquement asymptomatique. Les sujets atteints ne présentent ni anémie significative ni anomalie hématologique notable. L’hémogramme peut montrer :

• une microcytose légère — VGM diminué ;
• une éventuelle hypochromie minime ;
• l’absence d’anémie, de réticulocytose ou de signes d’augmentation de l’érythropoïèse.

En cas de double hétérozygotie avec une bêta-thalassémie ou une autre hémoglobinopathie, le tableau peut devenir plus complexe, avec une microcytose marquée, une anémie plus significative et un profil électrophorétique atypique.

Il convient de souligner que la delta-thalassémie isolée n’entraîne ni symptômes cliniques ni complications à long terme. Son importance est donc essentiellement biologique et génétique, notamment pour le conseil prénatal et le diagnostic différentiel des autres causes de microcytose.

Diagnostic et examens complémentaires

Le diagnostic de delta-thalassémie repose sur l’association de données hématologiques, biochimiques et moléculaires. La suspicion clinique apparaît habituellement chez des sujets présentant :

• une microcytose isolée sans anémie significative ;
• des taux d’HbA₂ diminués — < 2 % — à l’électrophorèse ou à la HPLC ;
• des antécédents familiaux évocateurs ou un dépistage thalassémique atypique.

La démarche diagnostique comprend :

• Hémogramme et indices érythrocytaires : VGM diminué, hémoglobine et TCMH généralement normales ;
• Électrophorèse de l’hémoglobine ou HPLC : HbA₂ diminuée ou absente, HbA normale et HbF non augmentée ;
• Exclusion des autres causes d’HbA₂ basse — anémie ferriprive, hypothyroïdie et maladies chroniques ;
• Analyse moléculaire du gène HBD : recherche de mutations connues par PCR, séquençage direct ou MLPA.

Dans les cas les plus complexes, le diagnostic différentiel doit inclure les déficits combinés — delta/bêta-thalassémie, variants instables de l’HbA₂ —, les variants rares de l’hémoglobine et, surtout, les situations pouvant entraîner une fausse diminution de l’HbA₂, comme la carence en fer. Dans ces cas, la normalisation du profil après correction de la carence martiale constitue un élément diagnostique essentiel.

Une attention particulière doit être portée aux porteurs combinés d’une delta- et d’une bêta-thalassémie : chez ces sujets, l’élévation classique de l’HbA₂ attendue dans la bêta-thalassémie peut être masquée, avec un risque d’erreur diagnostique lors du conseil génétique, notamment dans le cadre prénatal.

Traitement et pronostic

Aucun traitement spécifique n’est nécessaire pour la delta-thalassémie isolée, car l’affection n’entraîne ni symptômes ni évolution pathologique. Le pronostic est excellent et l’espérance de vie est strictement comparable à celle de la population générale.

Le principal enjeu de la prise en charge réside dans l’identification correcte au sein des programmes de dépistage, le conseil génétique des apparentés et le diagnostic différentiel avec la bêta-thalassémie, afin d’éviter des erreurs d’interprétation dans les programmes de prévention de la bêta-thalassémie majeure.

Complications

La delta-thalassémie n’est associée à aucune complication clinique propre ni à aucun risque évolutif. Les éventuels problèmes ne surviennent qu’en cas de coexistence avec d’autres hémoglobinopathies, en particulier une bêta-thalassémie, avec un possible masquage diagnostique et des conséquences pour le conseil génétique.

L’absence de diagnostic peut conduire à :

• une classification erronée des porteurs de bêta-thalassémie ;
• une évaluation inadéquate du risque reproductif chez les couples à risque ;
• des erreurs dans la prise en charge prénatale des grossesses exposées à un risque thalassémique.

Pour ces raisons, la connaissance de la delta-thalassémie et son identification correcte dans les parcours de dépistage constituent un élément central de la médecine de laboratoire moderne.

Bibliographie
1. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
2. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.
3. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
4. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
5. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
6. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010;12(2):61–76.
7. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
8. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
9. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
10. Colah R, Gorakshakar A, Nadkarni A. Global burden, distribution and prevention of beta-thalassemias and hemoglobin E disorders. Curr Opin Hematol. 2010;17(2):112–118.