Anémie liée à l’inflammation chronique

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

L’anémie liée à l’inflammation chronique constitue le prototype des anémies des maladies chroniques (voir la vue d’ensemble). Elle est étroitement associée à des processus inflammatoires systémiques persistants, d’origine auto-immune, infectieuse, rhumatologique ou organique, qui modifient profondément l’homéostasie du fer et l’érythropoïèse. Cette forme d’anémie représente non seulement une complication fréquente, mais souvent aussi un marqueur pronostique défavorable de l’évolution des maladies chroniques, avec un impact important sur la qualité de vie et le pronostic global.

Épidémiologie et contextes cliniques

L’anémie liée à l’inflammation chronique est présente chez 30 à 70 % des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques actives. Sa prévalence varie selon la maladie sous-jacente, la durée du processus inflammatoire et la présence d’autres facteurs de risque. Les principaux contextes cliniques comprennent :

• Maladies rhumatologiques et auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique, spondyloarthrites, vascularites systémiques et pseudopolyarthrite rhizomélique.
• Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : maladie de Crohn et rectocolite hémorragique.
• Infections chroniques persistantes : tuberculose, endocardite bactérienne subaiguë, infection par le VIH, ostéomyélite chronique et hépatites virales chroniques.
• Maladies pulmonaires chroniques : bronchectasies, fibrose pulmonaire et BPCO à composante inflammatoire prédominante.
• Maladies hépatiques chroniques : cirrhose hépatique et cholangite sclérosante.
• Syndromes auto-inflammatoires et immunodéficiences primitives : notamment fièvres périodiques et certaines formes d’immunodéficience secondaire.

L’âge avancé, la polypathologie, la carence concomitante en micronutriments et la durée du processus inflammatoire augmentent le risque de développement et de chronicisation de l’anémie.

Mécanismes pathogéniques et physiopathologie moléculaire

L’anémie liée à l’inflammation chronique est un syndrome multifactoriel dont la pathogenèse repose sur des mécanismes interconnectés, profondément modulés par l’environnement cytokinique inflammatoire. Les principaux processus sont :

• Dérégulation de l’homéostasie du fer par l’axe IL-6, hepcidine et ferroportine :
  L’activation immunitaire chronique, par la production d’IL-6 et d’autres cytokines, notamment IL-1 et TNF-α, induit la synthèse hépatique d’hepcidine. En se liant à la ferroportine, seul exportateur connu du fer dans les entérocytes, les macrophages et les cellules hépatiques, l’hepcidine provoque son internalisation et sa dégradation lysosomale. Elle bloque ainsi l’absorption intestinale du fer et la libération du fer recyclé par les macrophages. Il en résulte une carence martiale fonctionnelle : le fer est séquestré dans les réserves, mais n’est pas disponible pour l’érythropoïèse.
• Altération de la réponse érythropoïétique :
  Les cytokines inflammatoires inhibent la synthèse rénale d’érythropoïétine (EPO) et réduisent son activité sur les précurseurs érythroïdes médullaires, par des mécanismes directs, notamment la diminution de l’expression des récepteurs de l’EPO, et indirects, notamment le stress oxydatif et l’altération de l’environnement stromal médullaire.
• Inhibition directe de l’érythropoïèse :
  L’action du TNF-α, de l’IFN-γ et d’autres molécules pro-inflammatoires induit l’apoptose et l’arrêt de la prolifération des progéniteurs érythroïdes BFU-E et CFU-E, réduisant la production d’érythrocytes matures.
• Diminution de la survie érythrocytaire :
  L’inflammation chronique modifie les membranes des érythrocytes par oxydation et altération des voies de signalisation, favorisant leur élimination précoce par le système réticulo-endothélial, avec hypersplénisme fonctionnel et réduction de la durée de vie moyenne des globules rouges.
• Dysfonctionnements métaboliques secondaires :
  Une diminution des apports nutritionnels, une hypoalbuminémie et des déficits en vitamines B6, B12 ou en folates sont souvent associés et aggravent l’anémie ainsi que la réponse au traitement.

Dans leur ensemble, ces mécanismes entraînent une anémie principalement normocytaire et normochrome, pouvant devenir microcytaire dans les formes avancées ou associées à une véritable carence martiale, d’évolution lente et souvent longtemps méconnue.

Variabilité clinique et présentation phénotypique

Le tableau clinique est très hétérogène et dépend de la maladie sous-jacente, de la durée de l’inflammation et de la présence de comorbidités. Les manifestations vont de formes infracliniques, détectées uniquement par les analyses biologiques, à des anémies sévères aggravant les symptômes de la maladie chronique sous-jacente.

Symptômes systémiques : asthénie, fatigabilité, dyspnée d’effort, diminution de la tolérance à l’exercice, pâleur cutanéo-muqueuse, généralement moins marquée que dans les anémies ferriprives pures, céphalées et palpitations.

Complications spécifiques : aggravation de l’insuffisance cardiaque, retard de croissance chez l’enfant, aggravation des troubles cognitifs et dégradation de l’état nutritionnel. Lorsque l’inflammation est très active, des signes d’activation immunitaire peuvent être présents, notamment fébricule, sueurs, arthralgies et polyarthrite.

Chevauchement symptomatique : les symptômes de l’anémie se confondent souvent avec ceux de la maladie inflammatoire chronique, ce qui rend difficile l’évaluation précise de l’impact clinique propre à l’anémie.

Diagnostic : algorithmes avancés et diagnostic différentiel

Le diagnostic de l’anémie liée à l’inflammation chronique repose sur une démarche logique et intégrée :

• Identification du contexte clinique : présence d’une maladie inflammatoire chronique et données anamnestiques et cliniques évocatrices.
• Profil biologique typique :
  • Hémogramme : anémie normocytaire et normochrome, avec VGM de 80 à 95 fl et TCMH de 27 à 33 pg, généralement légère à modérée, avec une Hb rarement inférieure à 8 g/dl, parfois microcytaire.
  • Ferritine : normale ou élevée, supérieure à 100 ng/ml, souvent proportionnelle au degré d’inflammation.
  • Fer sérique et saturation de la transferrine : diminués.
  • Transferrine totale : normale ou diminuée.
  • Marqueurs inflammatoires : VS et CRP élevées, parfois augmentation des globulines alpha-1 et alpha-2 et du fibrinogène.
  • Récepteur soluble de la transferrine (sTfR) : normal ou peu augmenté, utile dans les cas douteux ou associés à une carence martiale.
  • Hepcidine : augmentée, lorsqu’elle est disponible, utile pour le diagnostic différentiel avancé.
• Exclusion des autres causes d’anémie : hémorragies occultes, hémolyse, déficits vitaminiques, insuffisance rénale chronique et néoplasies médullaires.
• Diagnostic différentiel avancé : lorsque coexistent une véritable carence en fer et une inflammation chronique, l’évaluation combinée de la ferritine, du sTfR et des marqueurs inflammatoires permet de distinguer les formes pures des formes mixtes.

Remarque : une réponse sous-optimale ou absente au traitement martial oral est fortement évocatrice d’une anémie isolée liée à l’inflammation chronique.

Stratégies thérapeutiques : principes actuels et perspectives futures

Le traitement de l’anémie liée à l’inflammation chronique doit toujours être personnalisé et multidisciplinaire, avec pour objectif principal le contrôle optimal de la maladie inflammatoire sous-jacente.

• Traitement étiologique de la maladie sous-jacente : contrôle de l’activité inflammatoire par des médicaments immunosuppresseurs, notamment glucocorticoïdes, traitements de fond et biothérapies, traitement antibiotique ou antiviral des infections chroniques et prise en charge des complications viscérales.
• Traitement martial : la supplémentation orale en fer est souvent inefficace, voire délétère, en raison de la séquestration persistante médiée par l’hepcidine. En cas de carence martiale mixte documentée, le fer intraveineux est indiqué, de préférence sous forme de préparations à libération lente et à faible risque de réaction indésirable.
• Stimulation de l’érythropoïèse : l’érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO) peut être indiquée dans les anémies sévères et symptomatiques ne pouvant être corrigées autrement. Elle doit toutefois être réservée à des situations sélectionnées et faire l’objet d’une surveillance étroite en raison du risque thromboembolique et d’une éventuelle progression de la maladie sous-jacente.
• Correction des déficits nutritionnels associés : supplémentation en vitamines du groupe B et en acide folique et optimisation de l’état nutritionnel global.
• Recherche clinique et perspectives futures : de nouveaux inhibiteurs de l’hepcidine, des agents modulant le métabolisme du fer, notamment anti-IL-6 et anti-hepcidine, ainsi que des stratégies ciblant les voies cytokiniques et la réponse inflammatoire sont à l’étude afin d’améliorer la disponibilité du fer et l’efficacité de l’érythropoïèse.

La transfusion sanguine est réservée aux urgences ou aux tableaux cliniques sévères et symptomatiques, en raison du caractère transitoire du bénéfice et du risque de surcharge en fer.

Pronostic et complications

Le pronostic dépend de l’évolution de la maladie sous-jacente et de la capacité à obtenir un contrôle efficace de l’inflammation. La persistance de l’inflammation et la chronicisation de l’anémie sont associées à :

• Une diminution des performances physiques et une altération de la qualité de vie
• Une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque, surtout chez les patients fragiles ou âgés
• Une plus grande susceptibilité aux infections et aux complications associées
• Un retard de croissance et du développement neurocognitif chez l’enfant
• Une augmentation de la morbidité globale et un impact défavorable sur le pronostic de la maladie sous-jacente

Une approche multidisciplinaire, un diagnostic précoce et une prise en charge intégrée de l’inflammation sont essentiels pour prévenir les complications les plus sévères.

Bibliographie
1. Weiss G et al. Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood. 2019;133(1):40-50.
2. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015;372(19):1832-1843.
3. Girelli D et al. Anemia and iron deficiency in chronic disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):197-204.
4. Nemeth E et al. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117(17):4425-4433.
5. Hanson C et al. The pathophysiology of anemia in chronic disease. Semin Hematol. 2021;58(3):150-158.
6. Jelani Q et al. Anemia of Chronic Disease: A Review and Update on Pathophysiology and Treatment. Curr Hematol Malig Rep. 2021;16(4):307-316.
7. Pearce SHS et al. Anemia in endocrinopathies: an update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101436.
8. Fraenkel PG. Anemia of Inflammation: A Review. Med Clin North Am. 2017;101(2):285-296.
9. Vaughn J et al. The diagnosis and management of anemia of chronic disease in the era of functional iron deficiency and novel therapies. J Intern Med. 2023;293(3):287-306.
10. McClure T et al. Hepcidin regulation and its therapeutic implications in anemia of inflammation. Br J Haematol. 2022;198(4):712-724.
11. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434-1443.