Sphérocytose héréditaire

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La sphérocytose héréditaire est l’une des causes les plus fréquentes d’anémie hémolytique congénitale dans les pays occidentaux. Elle se caractérise par la présence d’érythrocytes de forme sphérique (sphérocytes) et par une anomalie structurelle des protéines de la membrane érythrocytaire. Cette affection entraîne un risque accru d’hémolyse chronique, notamment au niveau splénique, et présente une grande variabilité clinique, allant de formes paucisymptomatiques à des formes graves compliquées d’anémie sévère et d’ictère néonatal.

La sphérocytose héréditaire se transmet principalement selon un mode autosomique dominant, bien que des formes autosomiques récessives, plus rares et généralement plus sévères, aient également été décrites. Son incidence est plus élevée dans les populations d’origine européenne, où elle constitue l’anémie hémolytique héréditaire la plus fréquente. Un diagnostic précoce est essentiel pour la prise en charge des complications aiguës et chroniques, la prévention des crises aplasiques et la planification d’éventuelles interventions thérapeutiques telles que la splénectomie.

Les répercussions sur la qualité et l’espérance de vie du patient dépendent de la sévérité de l’anomalie moléculaire, de l’efficacité des mécanismes de compensation hématopoïétique et de la prise en charge multidisciplinaire des complications, avec une attention particulière portée au risque infectieux et thrombotique après splénectomie.

Étiologie

La sphérocytose héréditaire est causée par des mutations touchant les gènes codant les principales protéines de la membrane érythrocytaire, indispensables au maintien de la structure biconcave et de la stabilité mécanique des globules rouges. Les gènes le plus souvent impliqués codent la spectrine (SPTA1, SPTB), l’ankyrine (ANK1), la bande 3 (SLC4A1) et la protéine 4.2 (EPB42).

Les mutations entraînent un déficit quantitatif ou qualitatif de ces protéines, avec perte de cohésion entre le cytosquelette et la bicouche lipidique de la membrane. Il en résulte une perte progressive de surface cellulaire, avec formation d’érythrocytes plus petits, arrondis et moins déformables (sphérocytes), particulièrement susceptibles d’être détruits dans la rate.

La transmission génétique est autosomique dominante dans la majorité des cas, mais environ 25 % des formes sont dues à des mutations de novo ou à une transmission autosomique récessive, souvent associées à des anomalies plus sévères. Le tableau clinique peut être extrêmement hétérogène, même au sein d’une même famille, selon le type de mutation et le degré d’altération des protéines concernées.

La spectrine et l’ankyrine sont impliquées dans 50 à 60 % des cas, tandis que les mutations de la bande 3 et de la protéine 4.2 sont moins fréquentes, mais associées à des phénotypes particuliers, notamment des formes avec déficit du transport anionique et risque de lithiase biliaire.

Facteurs de risque et prévention

Bien que la sphérocytose héréditaire soit une maladie génétiquement déterminée, certaines conditions peuvent modifier la sévérité des manifestations cliniques ou favoriser l’apparition de complications. Les principaux facteurs de risque sont :

• Antécédents familiaux positifs : la présence d’autres cas de sphérocytose dans la famille augmente la probabilité de formes symptomatiques chez les descendants
• Mutations récessives ou double hétérozygotie touchant différents gènes de la membrane érythrocytaire
• Déficit concomitant en folates, en vitamine B12 ou autres affections réduisant la capacité érythropoïétique médullaire
• Exposition à des infections virales (par exemple le Parvovirus B19), susceptibles de provoquer des crises aplasiques aiguës
• Splénomégalie importante ou dysfonction hépatique préexistante, augmentant le risque de complications hémolytiques et biliaires

La prévention des complications repose sur le diagnostic précoce, la supplémentation en acide folique, la prévention des infections et une évaluation attentive de l’indication de la splénectomie, surtout chez les enfants et les sujets exposés à un risque d’infection grave.

Pathogenèse et physiopathologie

La pathogenèse de la sphérocytose héréditaire repose sur l’altération des interactions entre le cytosquelette et la membrane plasmique érythrocytaire. Les mutations des protéines structurelles entraînent une perte progressive de microvésicules de la surface cellulaire, réduisant le rapport surface-volume et transformant la forme biconcave classique des érythrocytes en une configuration sphérique et moins déformable.

Les sphérocytes ainsi formés ne peuvent traverser les sinusoïdes spléniques sans subir de dommages mécaniques : la rate agit en effet comme un filtre physiologique des globules rouges altérés et favorise leur destruction prématurée (hémolyse extravasculaire). La durée de vie des érythrocytes est ainsi réduite d’environ 120 jours à quelques jours ou semaines, avec activation compensatrice de l’érythropoïèse médullaire et libération de réticulocytes dans le sang périphérique.

L’hémolyse chronique entraîne une augmentation progressive de la bilirubine non conjuguée et un risque accru d’ictère et de lithiase biliaire pigmentaire. La sévérité de la maladie dépend de l’équilibre entre la perte érythrocytaire et la capacité compensatrice de la moelle : dans les formes légères, l’anémie peut être minime ou absente, tandis que dans les cas plus sévères apparaît une anémie hémolytique chronique pouvant nécessiter des transfusions périodiques ou une splénectomie.

Des événements intercurrents, tels que des infections virales ou des carences nutritionnelles, peuvent précipiter des crises aplasiques aiguës, avec chute brutale du nombre d’érythrocytes et risque de décompensation hémodynamique, surtout chez les enfants et les adolescents.

Tableau clinique

Le tableau clinique de la sphérocytose héréditaire est extrêmement variable et dépend de la nature de la mutation, de la quantité et de la fonction résiduelle des protéines de la membrane érythrocytaire, ainsi que de l’efficacité de la réponse érythropoïétique compensatrice. La maladie peut se manifester dès la petite enfance, mais reste parfois méconnue jusqu’à l’âge adulte dans les formes les plus légères.

Dans la majorité des cas, les patients présentent une anémie hémolytique chronique légère à modérée, accompagnée d’un ictère intermittent et d’une splénomégalie. Chez les nourrissons et les jeunes enfants, le diagnostic peut être posé à l’occasion d’un ictère néonatal prolongé ou d’une anémie résistante au traitement martial. Les formes graves se manifestent par une anémie sévère, un retard de croissance, une asthénie marquée et la nécessité de transfusions répétées.

Les signes cliniques les plus fréquents sont :

• Pâleur cutanéo-muqueuse liée à l’anémie chronique
• Ictère léger à modéré dû à l’augmentation de la bilirubine non conjuguée
• Splénomégalie (souvent légère à modérée, parfois massive dans les formes graves)
• Lithiase biliaire pigmentaire, pouvant apparaître dès l’enfance et provoquer des coliques, des douleurs abdominales ou des complications infectieuses
• Épisodes de crises hémolytiques aiguës, notamment après une infection, un stress ou un traumatisme

Dans les formes les plus légères, le diagnostic peut être fortuit, posé lors d’examens réalisés pour une microcytose persistante ou une anémie légère asymptomatique.

Une complication caractéristique est la crise aplasique, principalement déclenchée par une infection à Parvovirus B19 : l’arrêt transitoire de l’érythropoïèse provoque une aggravation rapide de l’anémie, avec risque de décompensation aiguë et nécessité d’une transfusion urgente. Les autres complications comprennent les crises hyperhémolytiques, l’ictère marqué et les épisodes de cholécystite ou de cholangite liés aux calculs biliaires.

Chez les patients non splénectomisés peuvent apparaître :

• Augmentation progressive de la splénomégalie avec risque d’hypersplénisme (thrombopénie et leucopénie associées)
• Symptômes généraux tels qu’asthénie chronique, fatigabilité et irritabilité chez l’enfant

L’histoire naturelle de la sphérocytose héréditaire est fortement influencée par la sévérité de l’hémolyse, l’apparition de complications biliaires et la prise en charge des crises aplasiques et hémolytiques.

Un diagnostic précoce et une prise en charge multidisciplinaire permettent, dans la majorité des cas, une croissance et un développement normaux, avec une bonne qualité de vie et un risque réduit de séquelles à long terme.

Examens et diagnostic

Le diagnostic de la sphérocytose héréditaire repose sur une démarche intégrée, débutant par la suspicion clinique et biologique et complétée par la caractérisation morphologique et fonctionnelle des érythrocytes, ainsi que par d’éventuelles analyses génétiques. L’objectif est de distinguer la sphérocytose des autres formes d’anémie hémolytique et d’identifier les sujets exposés à un risque de complications.

Bilan diagnostique de première intention :

• Numération formule sanguine complète : elle montre une anémie normocytaire ou microcytaire de sévérité variable, avec réticulocytose compensatrice. Le nombre d’érythrocytes peut être normal ou réduit, tandis que les plaquettes et les leucocytes sont généralement dans les limites de la normale.
• Frottis sanguin périphérique : élément essentiel du diagnostic, il montre des sphérocytes (érythrocytes petits, ronds, dépourvus de pâleur centrale), une poïkilocytose et des cellules polynucléées. Dans les cas graves, les sphérocytes peuvent constituer la majorité des érythrocytes circulants.
• Marqueurs d’hémolyse : augmentation de la bilirubine non conjuguée, élévation de la LDH, diminution de l’haptoglobine. La réticulocytose est toujours présente en dehors des crises aplasiques.
• Test direct de Coombs : négatif, utile pour exclure une anémie hémolytique auto-immune.

Examens spécifiques de deuxième intention :

• Test de fragilité osmotique : la fragilité osmotique est typiquement augmentée, les sphérocytes se lysant à des concentrations salines plus élevées que les globules rouges normaux.
• Test de fixation de l’éosine-5-maléimide (EMA) : il permet un diagnostic rapide et spécifique de la sphérocytose par cytométrie en flux.
• Électrophorèse des protéines membranaires : elle peut identifier le type précis d’anomalie moléculaire et est utile dans les cas atypiques ou en vue d’un diagnostic prénatal ou génétique.
• Diagnostic moléculaire : indiqué dans les cas familiaux complexes, les formes récessives ou pour le conseil génétique.

La présence de sphérocytes, l’augmentation de la fragilité osmotique et la négativité du test de Coombs permettent un diagnostic fiable dans la quasi-totalité des cas. Les tests génétiques peuvent être utiles pour confirmer le diagnostic, caractériser la mutation et conseiller les membres de la famille.

Diagnostic différentiel : Il doit être principalement établi avec :

• Anémie hémolytique auto-immune : généralement associée à un test de Coombs positif et à des sphérocytes sur le frottis, mais d’apparition plus tardive et souvent associée à des maladies immunologiques
• Autres hémoglobinopathies et déficits enzymatiques : tels que le déficit en pyruvate kinase et le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
• Autres membranopathies : elliptocytose héréditaire, stomatocytose, ovalocytose

La reconnaissance des antécédents familiaux, le tableau clinique typique et l’association des données biologiques sont déterminants pour une classification diagnostique correcte.

Un diagnostic précoce permet de planifier un suivi approprié, de prévenir les complications et d’instaurer des stratégies thérapeutiques personnalisées selon le risque et la sévérité de la maladie.

Traitement et pronostic

Le traitement de la sphérocytose héréditaire est personnalisé selon la sévérité du tableau clinique, l’âge du patient, la fréquence des complications et la présence de facteurs de risque spécifiques. L’objectif principal est de prévenir les crises hémolytiques aiguës, d’assurer une croissance et un développement réguliers chez l’enfant, de réduire le risque de complications biliaires et d’optimiser la qualité de vie. La prise en charge de la maladie nécessite un suivi multidisciplinaire associant le pédiatre, l’hématologue et, dans certains cas, le chirurgien.

Traitement de soutien :

• Supplémentation en acide folique : recommandée chez tous les patients afin de soutenir l’érythropoïèse compensatrice et de réduire le risque de crises aplasiques.
• Transfusions d’érythrocytes : indiquées uniquement dans les formes sévères, en cas d’anémie symptomatique non compensée ou pendant les crises aplasiques aiguës, notamment chez les jeunes enfants.
• Traitement des complications biliaires : la cholécystectomie doit être envisagée en présence d’une lithiase symptomatique, de coliques récidivantes ou de complications infectieuses.
• Prise en charge des crises hémolytiques et aplasiques : surveillance hématologique étroite, soutien transfusionnel et traitement des infections sous-jacentes.

Un élément central de la prise en charge est la surveillance clinique et biologique régulière, avec évaluation périodique de la numération formule sanguine, des réticulocytes, de la fonction hépatique et des signes de lithiase.

Splénectomie : La splénectomie constitue le traitement définitif des formes modérées à graves, notamment chez les patients présentant une anémie symptomatique, un hypersplénisme ou nécessitant des transfusions répétées. L’ablation de la rate permet une nette amélioration de l’anémie, une normalisation de la survie érythrocytaire et une régression de la splénomégalie. Toutefois, la splénectomie entraîne un risque accru d’infections sévères, notamment à bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae, ainsi que de thromboses vasculaires. Elle doit donc être réalisée de préférence après l’âge de 5 ans et uniquement dans des cas soigneusement sélectionnés.

Une prophylaxie vaccinale complète est obligatoire et, chez l’enfant, une antibioprophylaxie prolongée doit être instaurée après l’intervention.

Nouvelles perspectives thérapeutiques : Des approches de thérapie génique et pharmacologique visant à corriger les anomalies moléculaires de la membrane érythrocytaire ou à moduler la fonction splénique sont à l’étude, mais le traitement reste actuellement principalement symptomatique et préventif.

Pronostic : Le pronostic de la sphérocytose héréditaire est généralement excellent dans les formes légères et modérées, avec une espérance de vie normale et sans limitation importante. Dans les formes graves, la splénectomie permet une normalisation presque complète de la numération formule sanguine et de la qualité de vie, à condition que toutes les mesures préventives contre les risques infectieux et thrombotiques soient appliquées. Les complications les plus redoutées sont les crises aplasiques et les infections sévères après splénectomie.

La prévention des complications repose sur le diagnostic précoce, l’éducation du patient et de sa famille aux signes d’alerte, le suivi périodique et une étroite collaboration entre les différents spécialistes impliqués.

Complications

Les complications de la sphérocytose héréditaire constituent les principales causes de morbidité et, si elles ne sont pas reconnues et prises en charge rapidement, peuvent compromettre le pronostic à long terme. L’hémolyse chronique et la dysfonction splénique exposent les patients à des risques particuliers à tout âge.

Complications hématologiques :

• Crises aplasiques aiguës : généralement déclenchées par une infection à Parvovirus B19, elles entraînent une chute brutale de la production érythrocytaire et une anémie sévère, nécessitant souvent une transfusion urgente.
• Crises hyperhémolytiques : associées à des infections ou à un stress, avec aggravation aiguë de l’anémie et augmentation de la bilirubine.

Complications biliaires :

• Lithiase pigmentaire de la vésicule biliaire, très fréquente dès l’enfance, avec risque de coliques, de cholécystite, de cholangite et de pancréatite.
• Complications infectieuses des voies biliaires, surtout chez les patients non cholécystectomisés.

Complications infectieuses : Après splénectomie, le risque de sepsis fulminant à bactéries encapsulées reste élevé tout au long de la vie, surtout chez l’enfant. Une prophylaxie vaccinale spécifique et, en pédiatrie, une antibioprophylaxie continue pendant les premières années suivant l’intervention sont nécessaires.

Complications thromboemboliques : L’absence de rate est associée à un risque accru de thrombose veineuse et artérielle, notamment chez les sujets présentant d’autres facteurs prédisposants ou des antécédents familiaux.

Complications nutritionnelles et retentissement sur la croissance : Chez les enfants atteints de formes graves ou présentant des crises hémolytiques répétées, un retard de croissance, une dénutrition et des carences vitaminiques peuvent survenir, nécessitant une supplémentation et une surveillance spécifiques.

Dans l’ensemble, la prise en charge des complications de la sphérocytose héréditaire nécessite une approche personnalisée et proactive, avec une surveillance attentive, l’éducation du patient et des parents et des interventions rapides en cas de signes d’aggravation.

Bibliographie
1. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008;372(9647):1411–1426.
2. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2012;156(1):37–49.
3. Eber SW, Lux SE. Hereditary spherocytosis—defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol. 2004;41(2):118–141.
4. Gallagher PG. Red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:13–18.
5. Delaunay J. The molecular basis of hereditary red cell membrane disorders. Blood Rev. 2007;21(1):1–20.
6. Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Red blood cell membrane defects. Blood Transfus. 2017;15(2):173–177.
7. van Vuren A, van der Zwaag B, van Solinge WW. Genetics and pathophysiology of hereditary spherocytosis. Transfus Med Hemother. 2021;48(5):302–312.
8. King MJ, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Int J Lab Hematol. 2013;35(3):237–243.
9. Pilotto A, Basso G, Fabris F, et al. Hereditary spherocytosis in children and adults: diagnosis, management, and complications. Pediatr Drugs. 2019;21(5):399–412.
10. Wickramasinghe SN. Blood and bone marrow pathology. Elsevier. 2nd ed. 2011:175–184.
11. Rasmussen K. Hereditary spherocytosis: clinical and laboratory features in 300 cases. Acta Med Scand. 1974;196(6):465–472.
12. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008;371(9606):64–74.
13. Girodon F, Garçon L. EMA binding test and flow cytometry in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2016;101(4):e162–e163.
14. Stevens MC, Addae SK, Johnston TA, et al. Haemolytic anaemia in infancy and childhood. Arch Dis Child. 1980;55(11):851–858.
15. Grace RF, Bianchi P, van Beers EJ, et al. The genetics of hereditary red cell membrane disorders. Blood. 2015;125(21):3623–3630.