Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une hémopathie acquise rare caractérisée par une hémolyse intravasculaire chronique, des épisodes d’hémoglobinurie et une forte prédisposition aux phénomènes thrombotiques. La maladie résulte d’une mutation somatique du gène PIGA dans les cellules souches hématopoïétiques, entraînant un défaut de synthèse de l’ancre glycosylphosphatidylinositol (GPI), nécessaire à l’expression de nombreuses protéines de surface, notamment les régulateurs de la cascade du complément CD55 (DAF) et CD59 (MIRL). Le déficit en ces facteurs rend les globules rouges vulnérables à la lyse médiée par le complément, avec pour conséquences une hémolyse chronique et des complications multiviscérales.

L’HPN peut se présenter comme une entité isolée ou être associée à d’autres maladies de la moelle osseuse, en particulier l’aplasie médullaire ou les syndromes myélodysplasiques. Le début peut être insidieux ou aigu et le pronostic dépend de la sévérité de l’hémolyse, du risque thrombotique et de la présence d’une insuffisance médullaire.

Bien qu’il s’agisse d’une maladie rare, l’HPN représente un diagnostic critique en hématologie en raison de la forte morbidité et mortalité liées à ses complications, notamment thrombotiques, et de la disponibilité de traitements innovants qui ont radicalement modifié l’histoire naturelle de la maladie au cours des dernières années.

Étiologie et génétique

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne n’est pas une maladie héréditaire, mais une maladie acquise causée par une mutation somatique du gène PIGA (phosphatidylinositol glycan class A), situé sur le chromosome X, dans les cellules souches hématopoïétiques. Cette mutation entraîne un défaut de biosynthèse de l’ancre GPI, structure nécessaire à l’ancrage de certaines protéines de surface aux membranes cellulaires.

Le défaut de GPI entraîne l’absence d’expression de nombreuses protéines sur les cellules sanguines, notamment :

• CD55 (DAF, decay accelerating factor) : régule l’inactivation du complément sur les membranes cellulaires
• CD59 (MIRL, membrane inhibitor of reactive lysis) : inhibe la formation du complexe d’attaque membranaire (MAC) du complément

L’absence ou la réduction marquée de ces protéines expose les érythrocytes, les granulocytes et les plaquettes à la lyse médiée par le complément.

L’HPN se développe sous la forme d’un clone hématopoïétique expansé issu de la cellule souche mutée, qui coexiste avec la population normale. La maladie peut apparaître de novo ou, plus souvent, en association avec des troubles de l’hématopoïèse, notamment une aplasie médullaire, qui confère un avantage sélectif aux cellules HPN.

Aucun facteur génétique prédisposant ni aucune transmission familiale de la maladie n’ont été décrits, celle-ci étant entièrement sporadique.

Pathogenèse et physiopathologie

Pour comprendre la physiopathologie de l’HPN, il est essentiel de se concentrer sur le rôle du complément et des protéines ancrées par GPI dans la protection des globules rouges et des autres cellules sanguines. Dans des conditions normales, CD55 et CD59 empêchent la formation et l’action du complexe terminal du complément (MAC), prévenant ainsi la lyse des cellules saines.

Dans l’HPN, le déficit en ces protéines entraîne :

• Une susceptibilité des érythrocytes à la lyse intravasculaire : l’activation de la cascade du complément conduit à la formation du MAC et à la rupture de la membrane érythrocytaire, avec libération d’hémoglobine dans le plasma et les urines (hémoglobinurie).
• Une atteinte des plaquettes et des granulocytes : l’activation du complément contribue à l’activation plaquettaire, favorisant la thrombophilie, et rend les granulocytes susceptibles à des dysfonctionnements et à l’apoptose.

L’hémolyse chronique libère de l’hémoglobine libre dans la circulation, laquelle peut fixer et consommer le monoxyde d’azote, entraînant une dysfonction endothéliale, une vasoconstriction et une augmentation du risque thrombotique.

Le caractère paroxystique des épisodes hémolytiques, typiquement nocturnes ou matinaux, est lié aux conditions de légère acidose qui surviennent physiologiquement pendant le sommeil et facilitent l’activation du complément et la lyse des érythrocytes.

Outre l’hémolyse, un autre mécanisme fondamental est la tendance thrombotique : l’activation plaquettaire et la consommation de NO favorisent la formation de thrombus veineux, notamment dans des sites atypiques tels que les veines sus-hépatiques, splanchniques et cérébrales. La thrombose constitue la principale cause de mortalité de la maladie.

La cytopénie qui accompagne souvent l’HPN est liée à la fois à la destruction des cellules sanguines déficitaires en GPI et à un défaut concomitant de production médullaire, notamment dans les cas associés à une aplasie médullaire ou à des syndromes myélodysplasiques.

Enfin, l’hémolyse chronique et la perte d’hémoglobine dans les urines entraînent une anémie ferriprive, une atteinte tubulaire rénale, une pigmenturie et, avec le temps, une détérioration progressive de la fonction rénale.

Tableau clinique

Le tableau clinique de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne est extrêmement hétérogène et dépend de l’étendue du clone muté, de la sévérité de l’hémolyse, de la présence de thromboses et de l’insuffisance médullaire.

Hémolyse chronique et symptômes anémiques

Le signe le plus caractéristique est l’hémoglobinurie intermittente, souvent matinale, qui colore les urines en rouge brun (« urines couleur porto »). L’anémie peut être de sévérité variable et s’accompagne fréquemment d’une asthénie sévère, d’une dyspnée, d’une tachycardie et d’un subictère lié à l’augmentation de la bilirubine non conjuguée. La réticulocytose est constamment présente.

Les crises hémolytiques peuvent être déclenchées par des infections, un stress, une intervention chirurgicale ou des médicaments et sont souvent associées à des douleurs abdominales, des céphalées et de la fièvre.

Phénomènes thrombotiques

La complication la plus redoutable de l’HPN est la thrombose veineuse, qui peut toucher de manière caractéristique les veines hépatiques (syndrome de Budd-Chiari), splanchniques, rénales et cérébrales et, plus rarement, les territoires artériels. Ces événements constituent la principale cause de décès chez les patients non traités et peuvent survenir même en présence d’une anémie légère.

Cytopénies et insuffisance médullaire

Une proportion importante de patients présente une leucopénie, une thrombopénie et des signes d’insuffisance médullaire, qui peuvent évoluer vers une aplasie ou une pancytopénie sévère. Le risque d’évolution vers des syndromes myélodysplasiques ou une leucémie aiguë est plus élevé chez les patients ayant un petit clone HPN et une aplasie médullaire concomitante.

Manifestations communes et complications cliniques :

Indépendamment du phénotype, certaines manifestations sont fréquentes :

• Ictère chronique et pigmenturie
• Dysfonction érectile et symptômes liés au déficit en monoxyde d’azote
• Douleurs abdominales et symptômes abdominaux non spécifiques
• Hypertension pulmonaire dans les formes avancées
• Insuffisance rénale chronique liée à l’atteinte tubulaire

L’histoire naturelle de l’HPN est très variable : certains patients restent stables pendant des années, tandis que d’autres développent rapidement des complications mortelles. Le risque thrombotique persiste même lorsque l’anémie est modérée.

Examens et diagnostic

Le diagnostic de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne repose sur une démarche intégrée qui commence par la suspicion clinique, se poursuit par l’identification du déficit en protéines ancrées par GPI et se complète par la caractérisation du clone et l’évaluation des complications.

La suspicion naît devant une anémie hémolytique intravasculaire avec hémoglobinurie, LDH très élevée, haptoglobine diminuée ou absente, réticulocytose, anémie normocytaire ou macrocytaire et antécédents d’épisodes thrombotiques atypiques. La présence d’une leucopénie ou d’une thrombopénie renforce la suspicion.

Examens biologiques :

• Numération formule sanguine : anémie, réticulocytose, éventuelle leucopénie ou thrombopénie
• Frottis sanguin périphérique : schizocytes occasionnels, polychromatophilie
• LDH élevée, augmentation de la bilirubine non conjuguée, haptoglobine basse ou indétectable
• Hémoglobinurie et hémosidérinurie
• Test direct de Coombs négatif

Confirmation diagnostique : Le diagnostic repose sur l’identification du déficit en protéines ancrées par GPI au moyen d’une cytométrie en flux sur sang périphérique :

• Recherche d’un déficit en CD55 et CD59 sur les érythrocytes, les granulocytes et les plaquettes
• Quantification du clone HPN (rapport entre la population GPI négative et la population normale)

Cette technique permet le diagnostic même en l’absence d’hémoglobinurie, chez les patients présentant des cytopénies ou à un stade infraclinique.

Examens complémentaires : Ils sont indispensables pour évaluer la fonction médullaire, la présence de syndromes associés et les complications :

• Biopsie ostéomédullaire et myélogramme pour évaluer la cellularité et les lignées hématopoïétiques
• Bilan de thrombophilie et dépistage des thromboses
• Fonction rénale, analyse d’urines à la recherche d’une protéinurie et d’une hémosidérinurie
• Imagerie abdominale (échographie, TDM, IRM) pour rechercher des thromboses splanchniques

Diagnostic différentiel : L’HPN doit être distinguée des autres causes d’anémie hémolytique (anémie hémolytique auto-immune, microangiopathies, déficits enzymatiques) et des syndromes myélodysplasiques ou aplasiques.

Avis spécialisé : La prise en charge et le diagnostic nécessitent une collaboration multidisciplinaire entre l’hématologue, le néphrologue et le spécialiste de médecine interne.

Un diagnostic précoce et l’évaluation des complications sont essentiels pour mettre en place un traitement approprié et prévenir les conséquences les plus graves.

Traitement et pronostic

Le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne repose sur une stratégie personnalisée tenant compte de la sévérité de l’hémolyse, du risque thrombotique et de la fonction médullaire. Les objectifs sont de prévenir l’hémolyse et ses complications, de réduire le risque thrombotique et d’améliorer la qualité et l’espérance de vie.

Traitement ciblant le complément : La révolution thérapeutique de ces dernières années repose sur les inhibiteurs du complément :

• Éculizumab : anticorps monoclonal anti-C5, il bloque la formation du MAC, prévient l’hémolyse, réduit fortement le risque thrombotique et améliore la survie
• Ravulizumab : analogue à longue durée d’action permettant des perfusions moins fréquentes
• Nouveaux médicaments en cours d’étude (inhibiteurs de C3, de C1s, traitements oraux) : ils pourraient encore améliorer la prise en charge de la maladie

Le traitement doit être instauré précocement chez les patients symptomatiques, après vaccination antiméningococcique.

Traitement des complications thrombotiques : L’anticoagulation est indiquée en cas de thrombose documentée et, chez les patients à haut risque, une prophylaxie à long terme peut être envisagée. Une surveillance clinique et biologique est essentielle pour prévenir les récidives.

Traitement transfusionnel : Il est réservé aux cas d’anémie sévère symptomatique ; les unités doivent être compatibles et déleucocytées afin de réduire le risque de réactions transfusionnelles.

Traitements de soutien : Ils comprennent :

• Supplémentation en fer en cas d’anémie ferriprive
• Prise en charge des complications rénales, cardiovasculaires et nutritionnelles
• Surveillance de la fonction médullaire et dépistage des évolutions néoplasiques

Greffe de cellules souches hématopoïétiques : Il s’agit de la seule option curative définitive, réservée aux patients présentant une insuffisance médullaire sévère, une évolution myélodysplasique ou une résistance ou intolérance aux traitements inhibiteurs du complément. La greffe comporte des risques importants et doit être évaluée au cas par cas.

Pronostic : L’introduction des inhibiteurs du complément a radicalement amélioré la survie et la qualité de vie des patients atteints d’HPN, en réduisant la mortalité liée aux thromboses et aux défaillances d’organe. Chez les patients traités, la survie à 5 ans se situe entre 80 et 90 %. Toutefois, le risque de rechute et d’évolution myélodysplasique persiste, surtout chez les patients présentant un petit clone et une insuffisance médullaire.

La prévention des complications repose sur le diagnostic précoce, la prise en charge rigoureuse des crises hémolytiques et le traitement ciblé des sujets à risque.

Complications

Les complications de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne constituent la principale cause de morbidité et de mortalité, notamment en l’absence de traitement ciblé. Le risque de complications est lié à la sévérité de l’hémolyse, à la charge thrombotique et à l’association avec une insuffisance médullaire.

Complications thrombotiques : Elles constituent la première cause de décès et de handicap chez les patients non traités :

• Thromboses veineuses profondes et thromboses de sites atypiques (veines hépatiques, splanchniques, cérébrales)
• Embolie pulmonaire
• Syndrome de Budd-Chiari

Le traitement précoce par inhibiteurs du complément a considérablement réduit ces événements.

Complications rénales : L’hémolyse chronique entraîne une hémosidérose rénale, une insuffisance rénale chronique, une protéinurie, une hypertension artérielle et, dans les cas sévères, une nécrose tubulaire aiguë pendant les crises hémolytiques.

Complications hématologiques : La cytopénie peut évoluer vers une aplasie médullaire, des syndromes myélodysplasiques ou une leucémie aiguë, surtout chez les patients présentant un petit clone HPN et une insuffisance médullaire associée.

Complications infectieuses : Le traitement immunosuppresseur et la splénectomie, dans les cas associés, augmentent le risque d’infections graves, notamment à bactéries encapsulées et à agents opportunistes.

Complications métaboliques et nutritionnelles : L’anémie chronique, la perte urinaire de fer et la dénutrition sont fréquentes, notamment chez les patients présentant des crises hémolytiques récurrentes et une insuffisance médullaire.

Complications psychosociales : La dépendance à des traitements administrés par perfusion, le risque de rechute et les limitations physiques peuvent avoir des répercussions importantes sur la qualité de vie des patients.

Dans l’ensemble, la prise en charge des complications de l’HPN nécessite une approche multidisciplinaire, une surveillance attentive et des interventions rapides afin de réduire la mortalité et de garantir une bonne qualité de vie.

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