Delta-bêta-thalassémie (δβ-thalassémie)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La delta-bêta-thalassémie est une forme rare de thalassémie caractérisée par une synthèse simultanément réduite ou absente des chaînes globiniques delta (δ) et bêta (β), toutes deux indispensables à la constitution de l’hémoglobine adulte. Bien qu’elle soit moins fréquente que les formes alpha et bêta, cette affection présente un intérêt clinique et génétique considérable en raison de la diversité des anomalies moléculaires, de la variabilité clinique et de ses implications dans le diagnostic différentiel des anémies microcytaires, le conseil en matière de reproduction et le dépistage néonatal.

Sur le plan physiopathologique, la perte combinée de la synthèse des deux chaînes provoque un déséquilibre de la production d’hémoglobine, avec expression persistante de l’hémoglobine fœtale (HbF) à l’âge adulte et formation réduite d’HbA et d’HbA2. Il en résulte une situation particulière, pouvant aller de formes asymptomatiques à des tableaux de thalassémie intermédiaire, souvent accompagnés d’une anémie chronique de sévérité variable et de manifestations systémiques associées.

Étiologie et génétique

La delta-bêta-thalassémie est principalement due à de larges délétions du cluster bêta-globinique sur le chromosome 11, qui touchent à la fois le gène HBD (delta) et le gène HBB (bêta). La taille et la localisation de ces délétions sont variables : les formes les plus fréquentes suppriment complètement les deux gènes, mais il existe également des cas où la délétion s’étend à des régions régulatrices adjacentes ou à une partie des gènes gamma, ce qui accroît la complexité du tableau génétique et phénotypique. Plus rarement, des mutations ponctuelles ou des anomalies d’épissage abolissant la fonction des deux chaînes sans véritable délétion étendue ont été décrites.

Les anomalies génétiques peuvent être résumées comme suit :

• Délétions de grande taille supprimant les gènes HBD et HBB, et parfois des séquences régulatrices ou une partie des gènes gamma.
• Mutations ponctuelles ou anomalies d’épissage inhibant la production des deux chaînes non alpha.
• Formes composites dans lesquelles la délétion delta-bêta est associée à d’autres anomalies (alpha-thalassémie, HPFH, autres variants globiniques).

Le mode de transmission est autosomique récessif. Les porteurs hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, tandis que le tableau clinique le plus significatif apparaît chez les sujets homozygotes ou présentant une double hétérozygotie composite, chez lesquels une thalassémie intermédiaire ou, plus rarement, des formes sévères proches de la bêta-thalassémie majeure peuvent être observées.

La perte des chaînes delta et bêta empêche la synthèse de l’hémoglobine adulte normale (HbA, composée de deux chaînes alpha et de deux chaînes bêta) ainsi que de l’HbA2 (alpha et delta), favorisant une production persistante d’HbF (alpha et gamma). Le degré de compensation par l’HbF est très variable et dépend de la nature de la mutation ainsi que d’éventuelles interactions avec d’autres gènes modificateurs, tels que ceux responsables de l’HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin).

Il est essentiel de différencier la delta-bêta-thalassémie de l’HPFH : dans l’HPFH, il n’existe ni anémie significative ni érythropoïèse inefficace, alors que le tableau clinique de la delta-bêta-thalassémie peut être plus complexe, avec anémie chronique, microcytose et, dans certains cas, expansion érythroïde médullaire.

Pathogénie et physiopathologie

La physiopathologie de la delta-bêta-thalassémie traduit la perte simultanée de la production d’HbA et d’HbA2, avec une tentative de compensation par la synthèse persistante d’HbF. Chez le sujet sain, la transition de l’hémoglobine fœtale vers l’hémoglobine adulte se produit au cours des premiers mois de vie grâce à l’activation des gènes bêta et delta, qui remplacent progressivement la production gamma. L’absence des deux chaînes bloque cette maturation et entraîne une dépendance fonctionnelle à l’HbF, dont l’affinité pour l’oxygène est plus élevée que celle de l’HbA et dont la libération tissulaire d’oxygène est sous-optimale.

L’accumulation de chaînes alpha non appariées, due au déficit des chaînes non alpha, provoque des lésions oxydatives et une érythropoïèse inefficace, avec mort précoce des précurseurs érythroïdes et risque d’anémie chronique. La présence d’HbF atténue toutefois la gravité des manifestations par rapport aux formes de bêta-thalassémie majeure. Dans les tableaux les plus sévères, la stimulation chronique de l’érythropoïèse entraîne une hyperplasie érythroïde médullaire, une splénomégalie et une érythropoïèse extramédullaire.

Le risque d’hypoxie tissulaire augmente lorsque les besoins en oxygène sont accrus, notamment lors d’infections aiguës, d’une croissance rapide, d’une grossesse ou de comorbidités cardiopulmonaires. La sévérité des manifestations cliniques est fortement modulée par la proportion résiduelle d’HbF, le profil génétique et les éventuelles interactions avec d’autres hémoglobinopathies.

Tableau clinique

La présentation clinique de la delta-bêta-thalassémie est extrêmement hétérogène. Les porteurs simples sont généralement asymptomatiques ou ne présentent qu’une anémie microcytaire hypochrome légère, souvent méconnue ou confondue avec d’autres causes de microcytose.

Chez les sujets homozygotes ou présentant une double hétérozygotie avec d’autres formes thalassémiques, le tableau clinique peut prendre les caractéristiques d’une thalassémie intermédiaire : anémie chronique modérée, pâleur persistante, asthénie, diminution de la tolérance à l’effort, splénomégalie et, dans les cas les plus sévères, signes d’expansion érythroïde tels qu’une hypertrophie osseuse et un faciès thalassémique. Des épisodes d’ictère, une réticulocytose et des infections récurrentes peuvent survenir pendant les périodes de stress hématopoïétique.

Il n’est pas rare de mettre en évidence des taux élevés d’HbF chez des personnes apparemment saines lors d’un dépistage familial, d’examens prénataux ou d’analyses de routine pendant la grossesse. Chez les nouveau-nés homozygotes, le diagnostic peut être évoqué devant une anémie hyporégénérative et des taux d’HbF anormalement élevés persistant au-delà des premiers mois de vie.

Les symptômes peuvent s’accentuer pendant la croissance, la grossesse ou au cours d’infections aiguës, en raison de la libération inadéquate d’oxygène aux tissus par l’HbF ; dans de rares cas, une transfusion occasionnelle peut être nécessaire.

Diagnostic et examens

Le diagnostic de delta-bêta-thalassémie repose sur une démarche progressive, qui part de l’observation clinique et des examens biologiques courants pour aboutir, une fois le diagnostic suspecté, à des investigations spécifiques de deuxième et troisième intention. Le soupçon apparaît souvent devant une anémie microcytaire hypochrome inexpliquée, avec un nombre d’érythrocytes normal ou augmenté et un indice réticulocytaire réduit. Chez les sujets hétérozygotes, le tableau peut être très discret, tandis que dans les formes homozygotes ou en double hétérozygotie, il peut être évoqué devant une anémie chronique, une microcytose marquée, une splénomégalie et, occasionnellement, des manifestations systémiques associées.

L’hémogramme met typiquement en évidence une anémie microcytaire (diminution du volume globulaire moyen — VGM), avec un taux d’hémoglobine variablement abaissé, une TCMH diminuée et souvent une numération érythrocytaire normale ou légèrement augmentée.
Le frottis sanguin périphérique révèle, selon la sévérité :

• une microcytose et une hypochromie marquées
• une poïkilocytose et des hématies en cible
• parfois une légère réticulocytose

Devant ce tableau, il est essentiel d’exclure d’abord les causes les plus fréquentes d’anémie microcytaire, telles que la carence en fer, les autres thalassémies — surtout alpha et bêta —, les hémoglobinopathies structurales et les états inflammatoires chroniques. Le dosage de la ferritine, du fer sérique et de la capacité totale de fixation du fer permet de distinguer une thalassémie d’une carence martiale.

Ce n’est que lorsque la microcytose n’est pas expliquée par les causes habituelles, et surtout en présence d’une HbF durablement élevée à l’électrophorèse ou à l’HPLC, que les examens de deuxième intention sont entrepris. L’électrophorèse met habituellement en évidence une réduction marquée ou une absence d’HbA et d’HbA2, avec une proportion variable mais souvent très élevée d’HbF, pouvant atteindre 100 % chez les sujets homozygotes.

Le parcours diagnostique s’oriente alors vers les analyses génétiques de confirmation, qui constituent le seul moyen de distinguer définitivement la delta-bêta-thalassémie de l’HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin) et des autres hémoglobinopathies complexes. Les principales techniques comprennent :

• la MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) et la PCR pour la recherche de délétions des gènes HBD et HBB
• le NGS (Next Generation Sequencing) pour l’identification de mutations ponctuelles ou d’anomalies complexes
• une étude familiale étendue afin de caractériser correctement le mode de transmission

Le diagnostic différentiel, parfois particulièrement délicat, doit prendre en compte les formes d’HPFH — dans lesquelles il n’existe ni anémie ni érythropoïèse inefficace —, la bêta-thalassémie majeure, des variants rares comme la gamma-delta-bêta-thalassémie et les associations thalassémiques mixtes. Une approche multidisciplinaire faisant intervenir des centres de référence pour les hémoglobinopathies est souvent nécessaire afin de définir précisément le tableau et d’assurer le conseil génétique des apparentés.

Traitement et pronostic

La prise en charge clinique dépend de la sévérité du tableau. Les porteurs hétérozygotes ne nécessitent aucun traitement spécifique, mais doivent être identifiés afin d’éviter des traitements inappropriés et de permettre un conseil génétique adéquat. Dans les formes intermédiaires, un suivi périodique avec surveillance hématologique, supplémentation en acide folique et transfusions uniquement dans certaines situations d’anémie sévère symptomatique est indiqué.

Chez les patients transfusion-dépendants, le contrôle de la surcharge en fer est essentiel, avec introduction éventuelle d’un traitement chélateur. La splénectomie est rarement nécessaire et réservée aux complications d’hypersplénisme qui ne peuvent être maîtrisées par un traitement médical.

Le pronostic est généralement favorable, surtout dans les formes conservant une proportion satisfaisante d’HbF : la majorité des patients maintiennent une qualité de vie satisfaisante et présentent un risque de complications inférieur à celui des formes classiques de thalassémie majeure.

Complications

Les principales complications, généralement limitées aux cas les plus sévères, comprennent :

• une sidérose secondaire à des transfusions répétées.
• une lithiase biliaire liée à l’augmentation du renouvellement érythrocytaire.
• une splénomégalie et un hypersplénisme avec risque de cytopénies.
• une érythropoïèse extramédullaire (masses paravertébrales, expansion osseuse).
• des complications materno-fœtales en cas de diagnostic tardif pendant la grossesse.

Le diagnostic précoce et une prise en charge multidisciplinaire permettent de réduire au minimum le risque d’événements graves et d’optimiser la qualité de vie.

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