Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
Favisme

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est l'enzymopathie érythrocytaire la plus fréquente dans le monde. Il résulte d'une anomalie génétique de l'enzyme G6PD, indispensable à la protection des globules rouges contre le stress oxydatif. Cette affection, transmise selon un mode récessif lié au chromosome X, se manifeste typiquement par une anémie hémolytique de sévérité variable, souvent déclenchée par des agents oxydants tels que les infections, certains médicaments ou des aliments, en particulier les fèves, à l'origine du terme « favisme ».

Bien qu'elle soit asymptomatique dans la vie quotidienne chez la plupart des personnes concernées, la carence en G6PD peut provoquer des épisodes d'hémolyse aiguë potentiellement graves, avec un impact important sur la santé publique, surtout dans les régions à forte prévalence. La répartition mondiale de la maladie suit un profil caractéristique des régions impaludées, avec une incidence élevée en Afrique, dans le bassin méditerranéen, au Moyen-Orient et en Asie du Sud-Est. Dans certaines populations, jusqu'à 30 % des hommes peuvent être porteurs de variants enzymatiques déficitaires.

Une connaissance précise de la génétique, de la physiopathologie, des facteurs de risque et des manifestations cliniques possibles du déficit en G6PD est essentielle pour une prise en charge optimale et pour élaborer des stratégies appropriées de prévention, de diagnostic et de traitement. Les paragraphes suivants présentent les principales caractéristiques de cette affection hématologique, en accordant une attention particulière à l'épidémiologie, au diagnostic, aux complications et aux perspectives thérapeutiques récentes.

Structure, fonction et rôle physiologique de la G6PD

La glucose-6-phosphate déshydrogénase est une enzyme clé de la voie des pentoses phosphates, également appelée shunt des hexoses monophosphates, qui joue un rôle fondamental dans le métabolisme érythrocytaire. Elle catalyse la conversion du glucose-6-phosphate en 6-phosphoglucono-δ-lactone et produit du NADPH, principale source de pouvoir réducteur dans les cellules humaines. Dans les globules rouges, qui ne disposent d'aucun autre système de production du NADPH, la G6PD constitue l'unique défense contre le stress oxydatif.

Le NADPH produit par la réaction catalysée par la G6PD est nécessaire au maintien du glutathion sous sa forme réduite, le GSH, molécule essentielle à la neutralisation des radicaux libres et des espèces réactives de l'oxygène. Dans les conditions physiologiques, ce système protège la membrane érythrocytaire et l'hémoglobine de l'oxydation, assurant la survie et la fonction du globule rouge pendant toute sa durée de vie moyenne, soit environ 120 jours.

Le déficit en G6PD réduit la capacité de production du NADPH et rend les globules rouges particulièrement vulnérables aux agents oxydants exogènes ou endogènes. Cette anomalie ne devient cliniquement pertinente qu'en présence d'un stress oxydatif aigu, par exemple lors d'une infection, de la prise d'un médicament ou de l'ingestion de fèves, qui entraîne une oxydation brutale et massive de l'hémoglobine et des protéines membranaires, puis une hémolyse.

Étiologie, génétique et variants moléculaires

L'étiologie du déficit en G6PD est exclusivement génétique et liée à des mutations ponctuelles du gène G6PD, situé sur le bras long du chromosome X, en Xq28. La transmission suit un mode récessif lié à l'X : les hommes, qui ne possèdent qu'un chromosome X, sont hémizygotes et donc cliniquement atteints en présence d'une seule copie mutée. Les femmes, qui possèdent deux chromosomes X, sont porteuses hétérozygotes et généralement asymptomatiques, mais peuvent manifester la maladie en cas d'inactivation préférentielle de l'X sain, phénomène appelé lyonisation, ou d'homozygotie.

Plus de 200 variants moléculaires de la G6PD ont été décrits. Ils se distinguent par le degré de réduction de l'activité enzymatique et par la stabilité de la protéine produite. Les mutations les plus fréquentes sont :

• G6PD méditerranéenne (variant c.563C>T, p.Ser188Phe) : fréquente en Italie, au Moyen-Orient et en Inde, elle se caractérise par une réduction sévère de l'activité enzymatique, inférieure à 5 %, et par une forte instabilité protéique.
• G6PD A- (variants c.202G>A et c.376A>G) : fréquente dans les populations africaines, avec une activité résiduelle de 10 à 15 % et un tableau généralement plus modéré.
• Autres variants régionaux, notamment G6PD Canton, G6PD Mahidol et G6PD Kaiping, dont l'activité enzymatique et les manifestations cliniques sont variables.

La plupart des mutations sont des mutations faux-sens, qui remplacent un ou plusieurs acides aminés dans la séquence protéique et altèrent la stabilité ou la fonction catalytique de l'enzyme. La classification de l'OMS repose sur l'activité enzymatique résiduelle et la gravité clinique :

• Classe I : déficits sévères associés à une anémie hémolytique chronique non sphérocytaire.
• Classe II : déficits graves, avec une activité inférieure à 10 %, et crises hémolytiques récidivantes.
• Classe III : déficits modérés, avec une activité comprise entre 10 et 60 %, et hémolyse uniquement lors d'un stress.
• Classes IV et V : activité presque normale ou augmentée, habituellement sans expression clinique.

L'expressivité clinique dépend du type de mutation, de la proportion de globules rouges contenant l'enzyme déficitaire et des facteurs environnementaux concomitants.

Facteurs de risque et prévention

Les facteurs de risque de crise hémolytique chez les personnes présentant un déficit en G6PD ne doivent pas être confondus avec la cause génétique de la maladie. Ils correspondent aux situations et aux substances qui augmentent le stress oxydatif érythrocytaire. Les principaux sont :

• Prise de médicaments oxydants : sulfamides, nitrofurantoïne, dapsone, certains antipaludiques comme la primaquine, dérivés naphtaléniques, acide nalidixique, quinidine, certains antibiotiques comme le cotrimoxazole, et certains antalgiques comme l'acétanilide ou la phénazone.
• Infections aiguës : elles constituent le facteur déclenchant le plus fréquent, en particulier chez l'enfant, en raison de l'activation de voies métaboliques produisant de grandes quantités de radicaux libres.
• Ingestion de fèves ou de pois frais : les fèves contiennent des alcaloïdes, notamment la vicine et la convicine, capables de provoquer un puissant stress oxydatif, appelé favisme, avec apparition rapide d'une hémolyse.
• Exposition à des substances chimiques : naphtalène présent dans certains antimites, colorants à base d'aniline et dérivés aromatiques.
• Grossesse et accouchement : chez les femmes porteuses, le stress physiologique peut parfois déclencher une crise hémolytique.

La prévention des manifestations cliniques repose essentiellement sur :

• L'éducation thérapeutique des patients et de leur famille ;
• L'identification et l'éviction systématique des facteurs déclenchants, au moyen d'une liste actualisée des médicaments et substances contre-indiqués ;
• Le conseil génétique dans les populations à forte incidence et le dépistage néonatal lorsqu'il est prévu ;
• Une surveillance clinique active pendant les périodes à risque, notamment les infections, interventions chirurgicales et grossesses ;
• L'information des professionnels de santé afin d'éviter une exposition accidentelle à des médicaments ou substances dangereux.

Dans les pays à forte prévalence, les programmes de prévention primaire, notamment le dépistage et l'information du public, ont significativement réduit l'incidence des formes sévères de favisme et des hémolyses aiguës iatrogènes.

Pathogénie et physiopathologie

La pathogénie du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase est intimement liée au rôle central de cette enzyme dans le métabolisme des globules rouges. La G6PD catalyse la première étape, qui est aussi la plus importante, de la voie des pentoses phosphates, seule source de production du NADPH dans les érythrocytes humains matures. Le NADPH maintient le glutathion sous sa forme réduite, le GSH, indispensable à la neutralisation des espèces réactives de l'oxygène et à la prévention des lésions oxydatives des protéines, des lipides et des structures membranaires érythrocytaires.

Dans les conditions physiologiques, la production continue de GSH protège l'hémoglobine et les protéines membranaires des processus oxydatifs qui surviennent au cours du métabolisme cellulaire normal et qui sont amplifiés en présence d'agents oxydants exogènes, tels que les médicaments, les infections ou les fèves. En cas de déficit en G6PD, la capacité des érythrocytes à régénérer le glutathion réduit diminue fortement. Même un stress oxydatif modéré peut alors provoquer des lésions irréversibles des protéines et des lipides membranaires.

Les lésions oxydatives de l'hémoglobine entraînent la formation de corps de Heinz, agrégats d'hémoglobine dénaturée fixés à la face interne de la membrane du globule rouge. Ces agrégats, associés aux altérations structurales de la membrane, rendent l'érythrocyte rigide et fragile ; celui-ci est alors rapidement reconnu comme anormal par le système réticuloendothélial, en particulier par la rate. Les érythrocytes altérés font donc l'objet d'une élimination prématurée par une hémolyse principalement extravasculaire et splénique. En cas de lésions massives, une hémolyse intravasculaire importante peut également apparaître, avec libération d'hémoglobine libre dans le plasma et les urines.

Le niveau d'activité résiduelle de la G6PD détermine le degré de protection des érythrocytes. Les cellules jeunes, notamment les réticulocytes, possèdent une activité enzymatique supérieure et sont relativement résistantes, tandis que les globules rouges plus âgés sont particulièrement vulnérables au stress oxydatif. Cette différence explique le caractère spontanément résolutif des crises hémolytiques. Après la destruction des érythrocytes les plus déficitaires, la population circulante s'enrichit en cellules jeunes dont l'activité G6PD est suffisante pour résister au stress jusqu'au renouvellement progressif du compartiment érythrocytaire.

L'apparition d'un stimulus oxydant, tel qu'un médicament, une infection ou l'ingestion de fèves, provoque donc :

• L'installation rapide d'un stress oxydatif insuffisamment neutralisé ;
• L'oxydation de l'hémoglobine et des protéines membranaires avec formation de corps de Heinz ;
• Une perte de déformabilité de l'érythrocyte et l'apparition d'anomalies morphologiques caractéristiques, notamment des cellules mordues ou « bite cells » et des schizocytes ;
• L'activation du système réticuloendothélial et l'élimination massive de globules rouges de la circulation ;
• Dans les formes les plus graves, la lyse directe des membranes cellulaires et la libération d'hémoglobine libre, avec risque d'hémoglobinurie et de lésion rénale aiguë.

Sur le plan physiopathologique, la crise hémolytique aiguë se caractérise par une chute rapide de l'hémoglobine, une augmentation des produits de dégradation de l'hémoglobine, notamment la bilirubine non conjuguée et la LDH, une réticulocytose et, en cas d'hémolyse intravasculaire massive, une hémoglobinurie. Chez le nouveau-né et le nourrisson, l'incapacité à neutraliser les radicaux libres peut rapidement entraîner une hyperbilirubinémie sévère, avec risque d'encéphalopathie bilirubinique, ou ictère nucléaire, en l'absence de traitement rapide.

La forme chronique non sphérocytaire, rare et liée à des variants moléculaires particulièrement instables, est associée à un état oxydatif modéré mais permanent, qui réduit la survie érythrocytaire même en l'absence de facteur déclenchant. Le tableau clinique est dominé par une anémie chronique, un ictère léger, une splénomégalie et, parfois, des symptômes non spécifiques tels qu'une asthénie et une diminution de la tolérance à l'effort. Un nouveau stress oxydatif peut également déclencher une crise hémolytique aiguë chez ces patients.

Dans l'ensemble, le déficit en G6PD constitue un modèle de maladie latente qui ne se manifeste que lorsque la capacité antioxydante des érythrocytes est sollicitée par des facteurs exogènes ou endogènes dépassant le seuil individuel de compensation enzymatique.

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques du déficit en G6PD résultent de l'interaction entre le patrimoine génétique, l'activité enzymatique résiduelle, l'âge du patient et l'intensité du stress oxydatif. La majorité des personnes porteuses, en particulier les femmes hétérozygotes, restent asymptomatiques toute leur vie. Le tableau peut néanmoins aller d'une crise hémolytique aiguë potentiellement mortelle à une forme chronique méconnue ou à un ictère néonatal.

La crise hémolytique aiguë est la manifestation la plus typique et la plus redoutée. Après l'exposition à un facteur déclenchant, tel que les fèves, un médicament oxydant ou une infection, l'hémolyse apparaît rapidement, souvent en quelques heures, avec pâleur intense, ictère, malaise aigu, tachycardie, dyspnée et urines très foncées, pouvant devenir franchement hémoglobinuriques et prendre une couleur évoquant le cola. Chez l'enfant, la crise peut se manifester par une léthargie, une anorexie et, dans les formes sévères, des signes d'hypoperfusion et un état de choc. L'ingestion de fèves, ou favisme, est responsable des tableaux les plus brutaux et peut nécessiter une transfusion en urgence, surtout chez les jeunes enfants et chez les porteurs du variant méditerranéen.

Les manifestations sont dominées par une chute rapide de l'hémoglobine, parfois supérieure à 3 g/dL et pouvant atteindre 5 g/dL en 24 à 48 heures, accompagnée d'un ictère lié à l'augmentation de la bilirubine non conjuguée, d'une hémoglobinurie en cas de lyse massive, d'une réticulocytose et d'une splénomégalie. Le tableau peut aller d'une forme paucisymptomatique à une altération hémodynamique sévère, surtout lorsque le traitement est retardé ou que la crise survient chez une personne fragile, comme un nouveau-né, une personne âgée ou un patient présentant des comorbidités.

L'ictère néonatal est l'une des complications les plus redoutées chez le nouveau-né présentant un déficit en G6PD, notamment lorsqu'il existe d'autres facteurs favorisants tels que la prématurité, la polyglobulie ou un apport lacté insuffisant. L'hyperbilirubinémie peut apparaître précocement, dans les 24 à 48 premières heures, résister à la photothérapie et atteindre rapidement des concentrations neurotoxiques, avec risque d'ictère nucléaire. Dans de nombreuses régions à forte prévalence, l'absence de diagnostic et de traitement rapides reste une cause de mortalité et de séquelles neurologiques définitives.

Les formes chroniques non sphérocytaires, extrêmement rares, se manifestent par une anémie chronique de sévérité variable, souvent associée à un ictère discret, une splénomégalie et une diminution de la tolérance à l'effort. Une crise hémolytique aiguë peut également survenir chez ces patients et aggraver brutalement le tableau hématologique.

En résumé, le déficit en G6PD présente un large spectre clinique, allant d'une absence totale de symptômes à une crise hémolytique fulminante, en passant par des formes chroniques méconnues et de dangereuses complications néonatales. Le risque et la gravité dépendent du profil moléculaire individuel, mais aussi du contexte clinique et du système de santé dans lequel le patient est pris en charge.

Examens et diagnostic

Le diagnostic du déficit en G6PD exige une intégration rigoureuse de la suspicion clinique, des examens biologiques et, lorsque nécessaire, de la confirmation moléculaire. Une démarche séquentielle permet d'éviter les erreurs diagnostiques et d'orienter correctement la prise en charge familiale et préventive.

La suspicion diagnostique repose sur les situations suivantes :

• Crise hémolytique aiguë après une exposition connue ou suspectée à un médicament, à des fèves ou à une infection aiguë, notamment chez un homme ou un enfant d'origine méditerranéenne, africaine ou asiatique.
• Ictère néonatal précoce, sévère et résistant à la photothérapie, sans autre cause identifiable, après exclusion d'une incompatibilité ABO ou Rh et d'une maladie hémolytique auto-immune.
• Anémie hémolytique chronique non sphérocytaire d'origine inconnue, en particulier lorsqu'elle est associée à un ictère discret et à une splénomégalie.

La phase biologique repose sur plusieurs examens hématologiques et biochimiques :

• Numération formule sanguine : anémie normocytaire ou légèrement microcytaire, avec réticulocytose marquée pendant la crise aiguë.
• Frottis sanguin périphérique : schizocytes, cellules mordues ou « bite cells », polychromasie et érythrocytes contenant des corps de Heinz, visibles après coloration au bleu de crésyl.
• Bilan d'hémolyse : augmentation de la bilirubine non conjuguée et de la lactate déshydrogénase, avec diminution de l'haptoglobine sérique.
• Test direct à l'antiglobuline : toujours négatif, ce qui exclut une origine immunologique de l'hémolyse.
• Hémoglobinurie : présente lors des crises les plus graves, avec urines foncées.

Le dosage de l'activité enzymatique de la G6PD constitue l'examen diagnostique décisif. Il doit de préférence être réalisé à distance de la crise aiguë, car la réticulocytose peut masquer un déficit partiel. Lorsque le résultat est normal pendant la phase aiguë malgré une forte suspicion, il est recommandé de répéter le dosage après deux à trois mois.

L'identification moléculaire du variant génétique est utile dans les cas complexes, pour le conseil génétique et dans les programmes de dépistage néonatal. L'analyse de l'ADN permet de distinguer les différentes mutations, d'identifier les femmes porteuses hétérozygotes, d'évaluer le risque familial et de mettre en place des stratégies de prévention.

Le diagnostic différentiel comprend toutes les autres causes d'anémie hémolytique aiguë, notamment auto-immunes, microangiopathiques, héréditaires et toxiques. Chez le nouveau-né, il comprend également les autres causes d'hyperbilirubinémie, telles que l'incompatibilité ABO ou Rh, les déficits d'autres voies enzymatiques et les maladies hépatiques congénitales.

Un algorithme diagnostique habituel du déficit en G6PD comprend :

• La suspicion clinique et un interrogatoire détaillé portant sur les antécédents familiaux, l'exposition à des oxydants et l'origine géographique ;
• Des examens hématologiques et biochimiques pendant la phase aiguë puis pendant la convalescence ;
• Le dosage de la G6PD sur sang total, avec prise en compte des erreurs d'interprétation liées à la réticulocytose ;
• Une éventuelle analyse moléculaire et un conseil génétique.

L'identification rapide du déficit est essentielle pour prévenir les complications graves, guider le traitement et organiser une éducation thérapeutique appropriée.

Traitement et pronostic

La prise en charge du déficit en G6PD nécessite une approche intégrée tenant compte de la variabilité clinique, de la prévention des crises hémolytiques et des particularités des différents phénotypes moléculaires. Aucun traitement causal ne permet actuellement de restaurer l'activité enzymatique. La prévention des crises et le traitement rapide des complications constituent donc les fondements de la prise en charge.

Chez les personnes asymptomatiques ou porteuses de variants à faible risque, la mesure essentielle est l'éducation thérapeutique. Les patients et leur famille doivent connaître les agents oxydants à éviter, notamment les fèves, les sulfamides, la dapsone, la nitrofurantoïne, certains antipaludiques, le naphtalène, la quinidine et de nombreuses autres substances. Ils doivent également connaître les mesures de prévention des infections et signaler leur déficit aux professionnels de santé et aux pharmaciens.

La prise en charge de la crise hémolytique aiguë repose sur trois mesures principales :

• Élimination immédiate du facteur déclenchant, avec arrêt du médicament ou de l'ingestion de fèves et traitement de l'infection en cours ;
• Soutien transfusionnel en cas d'anémie sévère symptomatique, en particulier chez l'enfant et les personnes fragiles. La transfusion de concentrés érythrocytaires est indiquée en présence de signes d'hypoxie tissulaire, d'instabilité hémodynamique ou d'un taux d'hémoglobine inférieur à un seuil compris entre 7 et 8 g/dL, associé à des symptômes. Chez l'adulte, l'indication est évaluée au cas par cas ;
• Surveillance des complications, avec une attention particulière au risque d'insuffisance rénale aiguë secondaire à une hémoglobinurie massive, à l'hyperbilirubinémie sévère et aux troubles hydroélectrolytiques et acidobasiques. Chez le nouveau-né, une photothérapie intensive et, dans les formes les plus graves, une exsanguino-transfusion peuvent être nécessaires pour prévenir l'ictère nucléaire.

La forme chronique non sphérocytaire, rare mais potentiellement invalidante, peut nécessiter un suivi spécialisé multidisciplinaire. Dans certains cas d'anémie chronique sévère et symptomatique, une splénectomie peut être envisagée, avec les précautions et la prophylaxie vaccinale nécessaires pour prévenir les infections après l'intervention. Le bénéfice doit toujours être mis en balance avec le risque infectieux à long terme. Les corticoïdes et les immunosuppresseurs ne sont pas indiqués, car l'anémie n'est pas d'origine immunologique.

Le conseil génétique joue un rôle essentiel, surtout dans les régions à forte prévalence et dans les familles où un déficit sévère est déjà connu. L'information des couples à risque et la mise en place de programmes de dépistage néonatal peuvent réduire fortement la morbidité liée aux complications néonatales.

Le pronostic est excellent chez la plupart des personnes présentant un déficit en G6PD, à condition que la prévention soit appropriée et que les crises soient reconnues et traitées rapidement. Les crises hémolytiques aiguës sont généralement spontanément résolutives, car la population érythrocytaire est rapidement remplacée par des globules rouges jeunes et plus résistants. Les complications à long terme, notamment les lésions rénales et les séquelles neurologiques d'un ictère nucléaire, peuvent aujourd'hui être évitées par une surveillance attentive et un accès rapide aux soins, mais restent un risque réel dans les régions disposant de ressources sanitaires limitées.

En résumé, la qualité de vie et la survie des patients présentant un déficit en G6PD dépendent de leur niveau d'information, de la diffusion des connaissances parmi les professionnels de santé, de l'efficacité des programmes de prévention et de la rapidité de la prise en charge des épisodes aigus.

Complications

Les complications du déficit en G6PD résultent principalement de crises hémolytiques aiguës non reconnues ou insuffisamment traitées. Elles peuvent également être liées aux formes chroniques ou aux affections associées, notamment chez le nouveau-né et chez les patients présentant des comorbidités.

Les principales complications comprennent :

• Insuffisance rénale aiguë : l'hémolyse intravasculaire massive et l'hémoglobinurie qui en résulte peuvent provoquer une nécrose tubulaire aiguë et une atteinte rénale, surtout en l'absence d'une hydratation appropriée et d'une correction rapide de l'hypovolémie. Le risque est particulièrement élevé chez le jeune enfant et lorsque la crise se prolonge.
• Ictère nucléaire : chez le nouveau-né, l'apparition très rapide d'une hyperbilirubinémie non conjuguée peut provoquer une encéphalopathie bilirubinique et des lésions neurologiques définitives si une photothérapie ou une exsanguino-transfusion n'est pas mise en œuvre rapidement.
• Anémie sévère et défaillance d'organe : dans les formes les plus graves, la diminution brutale de la masse érythrocytaire peut entraîner une insuffisance cardiaque aiguë, une hypoxie tissulaire et une augmentation du risque ischémique, surtout chez les personnes fragiles ou âgées.
• Syndrome d'hyperhémolyse : de rares cas d'hémolyse persistante et réfractaire aux mesures correctrices ont été décrits avec les variants moléculaires les plus instables et peuvent nécessiter une prise en charge spécialisée intensive.
• Complications infectieuses : la splénectomie, parfois indiquée dans les formes chroniques, expose au risque de sepsis fulminant à bactéries encapsulées, notamment Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae, ce qui rend indispensables les prophylaxies vaccinale et antibiotique.
• Complications psychologiques et sociales : dans les régions à forte prévalence ou dans les contextes sociaux vulnérables, la stigmatisation, l'exclusion sociale et les difficultés d'accès aux soins peuvent altérer la qualité de vie des patients et de leur famille.

L'incidence et la gravité des complications sont étroitement liées à la rapidité du diagnostic, au niveau d'information individuel et collectif et à la capacité du système de santé à assurer la prise en charge des épisodes aigus et la prévention. Dans les pays développés, les décès et les séquelles graves sont désormais rares, tandis que dans les contextes disposant de ressources limitées, ils demeurent un problème sanitaire majeur.

Prévenir les complications du déficit en G6PD ne consiste donc pas seulement à traiter la crise hémolytique lorsqu'elle survient, mais surtout à anticiper et empêcher l'exposition aux facteurs déclenchants et à garantir une prise en charge rapide en cas d'ictère néonatal ou d'anémie aiguë.

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