Gamma-delta-bêta-thalassémie
(γδβ-thalassémie)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La gamma-delta-bêta-thalassémie est une variante rare et complexe des thalassémies, caractérisée par une atteinte simultanée de la synthèse des chaînes gamma (γ), delta (δ) et bêta (β) de l’hémoglobine. Sur les plans génétique et physiopathologique, cette entité se situe à l’interface entre les thalassémies classiques et les formes d’expression persistante de l’hémoglobine fœtale (HbF), produisant un tableau particulier tant par sa présentation clinique que par ses implications diagnostiques et génétiques. Bien que la gamma-delta-bêta-thalassémie soit moins fréquente que les formes alpha et bêta, son importance tient à sa complexité moléculaire, aux difficultés diagnostiques et à ses manifestations cliniques de sévérité variable, allant de formes légères à des tableaux proches des thalassémies intermédiaires.

Étiologie et génétique

La gamma-delta-bêta-thalassémie est principalement due à de larges délétions du cluster bêta-globinique sur le chromosome 11, touchant à des degrés variables les gènes HBG2 et HBG1 — gamma —, HBD — delta — et HBB — bêta. La sévérité du phénotype et les manifestations cliniques sont fortement influencées par la taille et l’étendue de la délétion, la présence de séquences régulatrices résiduelles et l’implication éventuelle d’autres gènes modificateurs, comme une HPFH ou une alpha-thalassémie concomitante.

Les délétions responsables de cette forme thalassémique présentent une grande variabilité de taille et de localisation, pouvant toucher une portion plus ou moins étendue du locus bêta-globinique. Dans certains cas, elles suppriment également des régions régulatrices « LCR » — locus control region — indispensables à l’activation séquentielle correcte des gènes globiniques au cours du développement. Des mutations ponctuelles inactivatrices des gènes gamma, delta et bêta ont également été décrites, bien que beaucoup plus rarement, mais dans la grande majorité des cas la gamma-delta-bêta-thalassémie est associée à de grandes délétions « contiguës ».

La transmission est autosomique récessive. Les porteurs hétérozygotes sont habituellement asymptomatiques ou présentent un tableau hématologique extrêmement discret, tandis que les manifestations cliniques les plus significatives sont observées chez les individus homozygotes ou double hétérozygotes pour une autre forme de thalassémie, chez lesquels le défaut de synthèse des chaînes gamma, delta et bêta entraîne une altération majeure de l’équilibre de l’hémoglobine.

Sur le plan moléculaire, la perte combinée des chaînes gamma, delta et bêta empêche la transition normale entre la production d’hémoglobine fœtale — HbF, α₂γ₂ — et celle des hémoglobines adultes — HbA, α₂β₂, et HbA₂, α₂δ₂ —, laissant l’organisme dépendant de formes résiduelles d’hémoglobines embryonnaires ou, dans une bien moindre mesure, de la production de chaînes globiniques alternatives. Ce déséquilibre est à l’origine des manifestations cliniques et de la sévérité particulière observée dans les cas les plus graves.

Pathogenèse et physiopathologie

Sur le plan physiopathologique, la gamma-delta-bêta-thalassémie se caractérise par l’absence ou la forte diminution de la production de toutes les chaînes globiniques non alpha post-embryonnaires. Dans les conditions physiologiques, la synthèse des chaînes gamma prédomine pendant le développement intra-utérin — constituant l’HbF —, puis elle est progressivement remplacée après la naissance par la production des chaînes bêta — HbA — et delta — HbA2. Dans la gamma-delta-bêta-thalassémie, la délétion simultanée des gènes gamma, delta et bêta interrompt cette maturation et empêche la production aussi bien d’HbF que d’HbA/HbA2.

Il en résulte un déficit global en hémoglobines fonctionnelles de l’enfance et de l’âge adulte. Pendant la période néonatale, l’organisme tente de compenser le déficit en chaînes globiniques normales en augmentant la synthèse des hémoglobines embryonnaires — Hb Gower 1 et Hb Portland —, qui possèdent toutefois une faible affinité pour l’oxygène et une stabilité réduite et ne suffisent donc pas à assurer une oxygénation tissulaire adéquate.

L’accumulation de chaînes alpha libres, qui ne peuvent s’apparier aux chaînes gamma, delta ou bêta, provoque des lésions oxydatives dans les précurseurs érythroïdes et une érythropoïèse fortement inefficace. Il en résulte une anémie chronique de sévérité variable, avec une tendance à la réticulocytose et, dans les formes les plus sévères, des signes d’expansion érythroïde médullaire, une splénomégalie et une érythropoïèse extramédullaire.

La sévérité de la maladie dépend fortement de l’étendue de la délétion, de la capacité résiduelle à produire au moins partiellement des chaînes gamma — et donc une faible proportion d’HbF —, ainsi que de l’existence éventuelle de mécanismes génétiques compensateurs. Dans les rares cas où une production partielle de chaînes gamma persiste, le tableau peut être intermédiaire ; lorsque la délétion est complète, le phénotype tend en revanche à être sévère dès la période néonatale.

Manifestations cliniques

Le tableau clinique de la gamma-delta-bêta-thalassémie est extrêmement variable et dépend du type et de l’étendue de la délétion génétique. Les sujets hétérozygotes sont généralement en bonne santé, avec une microcytose légère ou parfois sans aucune manifestation. Chez les sujets homozygotes, la maladie peut se manifester dès la naissance par une anémie hypochrome microcytaire, une pâleur, un ictère néonatal et, dans les cas les plus graves, des signes d’insuffisance érythropoïétique.

Au cours des premiers mois de vie, l’absence de transition de l’HbF vers l’HbA entraîne une aggravation progressive de l’anémie, associée à une asthénie, un retard de croissance, une anorexie, une tachycardie et une splénomégalie. Dans les tableaux les plus sévères, des signes d’expansion érythroïde peuvent apparaître, tels qu’une hypertrophie osseuse, un faciès thalassémique et des manifestations d’érythropoïèse extramédullaire — hépatosplénomégalie et masses paravertébrales.

La présence de taux anormalement élevés d’hémoglobines embryonnaires — Hb Gower 1 et Hb Portland — à la naissance, suivie d’une diminution progressive au fil du temps, est caractéristique. En l’absence d’une compensation suffisante par les chaînes gamma résiduelles, le risque de défaillance d’organe et de complications systémiques augmente considérablement, notamment lors d’infections intercurrentes ou d’une augmentation des besoins métaboliques.

Un ictère persistant, une réticulocytose élevée et une hyperbilirubinémie ne sont pas rares et, dans les formes avancées, des complications liées à l’anémie chronique peuvent apparaître, notamment un retard de croissance, une ostéopénie et une prédisposition aux infections. Chez les sujets conservant une production résiduelle d’HbF, le tableau clinique peut être moins sévère et comparable à celui d’une thalassémie intermédiaire.

Diagnostic et examens complémentaires

La suspicion clinique apparaît typiquement devant une anémie microcytaire hypochrome non expliquée par les causes courantes et ne répondant pas à un traitement martial, souvent dès la période néonatale ou au cours des premiers mois de vie. L’hémogramme révèle une anémie de degré variable, avec un VGM et une TCMH diminués, une augmentation du nombre d’érythrocytes et, dans les cas sévères, une réticulocytose marquée. Le frottis sanguin périphérique montre une microcytose, une hypochromie, une poïkilocytose, des hématies en cible et parfois des érythroblastes.

Le fer sérique et la ferritine sont généralement normaux ou augmentés, ce qui permet d’exclure une carence martiale. La confirmation diagnostique nécessite des examens de deuxième intention :

• Électrophorèse de l’hémoglobine et HPLC : absence ou forte diminution de l’HbA, de l’HbA2 et de l’HbF, avec présence d’hémoglobines embryonnaires résiduelles — Hb Gower 1 et Hb Portland.
• Analyse moléculaire : identification des délétions contiguës touchant les gènes gamma, delta et bêta par MLPA, PCR et NGS.
• Étude familiale afin de définir le mode de transmission et d’établir le diagnostic différentiel avec d’autres thalassémies et la HPFH.

Le diagnostic différentiel comprend les autres formes de thalassémie majeure, la HPFH — dans laquelle la synthèse d’HbF prédomine sans anémie sévère —, les variants à triple délétion du cluster bêta-globinique et les hémoglobinopathies structurales complexes. Dans ces situations, le conseil génétique et une approche multidisciplinaire sont indispensables à la prise en charge de la famille et des porteurs.

Traitement et pronostic

La prise en charge de la gamma-delta-bêta-thalassémie dépend de la sévérité des manifestations cliniques et de la capacité compensatrice résiduelle. Dans les formes légères, un suivi périodique et une supplémentation en acide folique peuvent suffire. Dans les formes intermédiaires ou sévères, un programme transfusionnel régulier peut être nécessaire, avec surveillance de la surcharge en fer et, lorsqu’elle est indiquée, administration de chélateurs du fer.

La splénectomie est réservée à certaines situations d’hypersplénisme sévère ou de cytopénies réfractaires. En cas de complications liées à l’érythropoïèse extramédullaire, une radiothérapie ou des traitements spécifiques visant à réduire les masses d’hématopoïèse extramédullaire peuvent être nécessaires.

Le pronostic est très variable : dans les formes conservant une synthèse résiduelle de chaînes gamma, la survie et la qualité de vie sont acceptables, bien qu’affectées par l’anémie chronique. Dans les formes les plus sévères, en particulier celles associées à des délétions complètes, la maladie peut évoluer rapidement dès les premiers mois de vie, avec un risque élevé de mortalité en l’absence de traitement adéquat.

Complications

Les principales complications de la gamma-delta-bêta-thalassémie comprennent :

• une sidérose secondaire due aux transfusions répétées ;
• une splénomégalie et un hypersplénisme avec risque de cytopénies ;
• une érythropoïèse extramédullaire avec développement de masses paravertébrales ou expansion osseuse ;
• une lithiase biliaire et une hyperbilirubinémie chronique ;
• des complications cardiaques, infectieuses et ostéométaboliques liées à la sévérité de l’anémie et à la surcharge en fer.

Une identification précoce, une prise en charge personnalisée et un soutien multidisciplinaire sont essentiels pour prévenir la détérioration clinique et améliorer l’évolution à long terme.

Bibliographie
1. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
2. Harteveld CL, Higgs DR. The delta beta-thalassemias. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):177–197.
3. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
4. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
5. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
6. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
7. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
8. Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–619.
9. Leder ER, Huisman TH. The delta beta thalassaemias. J Med Genet. 1980;17(2):81–89.
10. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
11. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.