Anémies du groupe IV:
augmentation de la destruction érythrocytaire
(Anémies hémolytiques)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

Les anémies par augmentation de la destruction érythrocytaire, également appelées anémies hémolytiques ou anémies du groupe IV, constituent un vaste groupe de maladies caractérisées par une diminution de la survie des globules rouges en raison d’un processus d’hémolyse prématurée par rapport à la durée de vie normale des érythrocytes. Dans ces situations, la perte d’érythrocytes dépasse la capacité de régénération de la moelle osseuse, entraînant une anémie hyperproliférative avec réticulocytose et, dans les cas les plus graves, des signes de souffrance tissulaire liée à l’hypoxie.

Les anémies hémolytiques peuvent être divisées en formes acquises, principalement auto-immunes, microangiopathiques ou secondaires à des facteurs externes, et en formes héréditaires, comprenant les anomalies structurelles de la membrane érythrocytaire, la sphérocytose héréditaire, l’elliptocytose héréditaire, le déficit en G6PD, le déficit en pyruvate kinase et les autres membranopathies érythrocytaires. Parmi les formes acquises, l’anémie hémolytique auto-immune, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et les anémies hémolytiques microangiopathiques revêtent une importance particulière.

Le tableau clinique et le pronostic sont extrêmement hétérogènes et dépendent de la cause sous-jacente, de la rapidité du processus hémolytique et de la capacité compensatoire de la moelle osseuse. Les manifestations peuvent aller de formes subcliniques bien compensées à des tableaux aigus potentiellement mortels.

Étiologie, pathogenèse et physiopathologie

Les anémies hémolytiques regroupent des affections très différentes les unes des autres, qui ont en commun un raccourcissement prématuré de la survie érythrocytaire dû à des causes extrinsèques ou intrinsèques au globule rouge.

L’étiologie permet de distinguer :

• Les formes acquises, dans lesquelles l’hémolyse est due à des facteurs externes aux globules rouges. Parmi celles-ci, l’anémie hémolytique auto-immune est provoquée par la production d’autoanticorps dirigés contre des antigènes érythrocytaires, entraînant une destruction médiée par les macrophages ou le complément. Les anémies hémolytiques microangiopathiques sont quant à elles provoquées par des lésions mécaniques des globules rouges lors de leur passage dans une microcirculation pathologique, comme dans le purpura thrombotique thrombocytopénique et le syndrome hémolytique et urémique. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne résulte d’une anomalie acquise de la membrane érythrocytaire liée à une mutation du gène PIGA dans les cellules souches hématopoïétiques.
• Les formes héréditaires, liées à des anomalies intrinsèques des globules rouges. Ce groupe comprend la sphérocytose héréditaire et l’elliptocytose héréditaire, qui correspondent à des anomalies de la membrane érythrocytaire, ainsi que les déficits enzymatiques, comme le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, G6PD, et le déficit en pyruvate kinase, ainsi que d’autres membranopathies érythrocytaires rares.

Le dénominateur commun de ces maladies est la diminution de la résistance des globules rouges aux agressions physiques, immunitaires ou chimiques, qui entraîne leur lyse prématurée dans la circulation sanguine, appelée hémolyse intravasculaire, ou, plus fréquemment, dans la rate et le foie, appelée hémolyse extravasculaire.

Les mécanismes pathogéniques varient selon la cause :

• Dans les formes auto-immunes, la formation d’autoanticorps provoque l’opsonisation des érythrocytes et leur élimination par le système réticuloendothélial, ou l’activation d’une lyse médiée par le complément.
• Dans les formes microangiopathiques, la destruction des globules rouges résulte de leur fragmentation mécanique dans des microvaisseaux altérés par des thrombi ou par des prothèses vasculaires.
• Dans les formes héréditaires, l’anomalie structurelle ou enzymatique entraîne une fragilité membranaire, une diminution de la déformabilité ou des altérations métaboliques qui favorisent la lyse érythrocytaire même dans des conditions physiologiques.

Indépendamment de la cause, la perte accélérée d’érythrocytes stimule l’érythropoïèse, entraînant une réticulocytose et, dans les formes chroniques, une possible expansion de la moelle hématopoïétique et l’apparition d’une hématopoïèse extramédullaire.

Sur le plan physiopathologique, les conséquences de l’hémolyse sont multiples : libération d’hémoglobine libre dans le plasma, augmentation de la bilirubine indirecte, hyperplasie érythroïde médullaire et, dans les formes chroniques, surcharge en fer et risque de lithiase biliaire pigmentaire. Dans les formes aiguës peuvent survenir un ictère brutal, une anémie sévère et, en cas d’hémolyse intravasculaire massive, une hémoglobinurie exposant à un risque d’atteinte tubulaire rénale.

Facteurs de risque et prévention

Les facteurs de risque varient selon le caractère acquis ou héréditaire de la maladie.

Dans les formes acquises, les facteurs suivants revêtent une importance particulière :

• La présence de maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies lymphoprolifératives chroniques, qui augmentent le risque de développer une anémie hémolytique auto-immune
• L’exposition à des médicaments hémolysants, comme les pénicillines, la quinidine, les céphalosporines, la méthyldopa et la dapsone, ou à des substances chimiques toxiques
• La pose de prothèses vasculaires ou de valves cardiaques mécaniques, qui augmente le risque d’hémolyse mécanique
• Les infections virales ou bactériennes, comme les hépatites, la mononucléose et la pneumonie atypique, qui peuvent déclencher la production d’autoanticorps dirigés contre les érythrocytes

Dans les formes héréditaires, le principal facteur de risque est l’existence d’antécédents familiaux d’anomalies membranaires, de déficits enzymatiques ou de maladies héréditaires du sang, notamment dans les populations où leur incidence est élevée, comme la sphérocytose héréditaire en Europe du Nord ou le déficit en G6PD dans les régions méditerranéennes et africaines.

La prévention des anémies hémolytiques n’est possible que pour certaines formes acquises, tandis que dans les formes héréditaires elle se limite au conseil génétique et aux mesures visant à prévenir les crises. Parmi les stratégies utiles figurent :

• Éviter l’exposition aux médicaments et substances hémolysants chez les personnes prédisposées, notamment en cas de déficit en G6PD
• Surveiller attentivement les patients porteurs de prothèses vasculaires ou atteints de maladies auto-immunes afin d’identifier précocement les signes d’hémolyse
• Proposer un conseil génétique aux familles ayant des antécédents d’anémies hémolytiques héréditaires
• Informer les patients sur les facteurs déclenchants des crises hémolytiques, notamment les infections, les fèves, certains aliments et le stress oxydatif

Il convient de souligner qu’il n’est actuellement pas possible de prévenir les formes liées à des mutations héréditaires, tandis que dans les formes acquises, l’arrêt rapide du médicament responsable ou le traitement précoce des infections réduit le risque de crises sévères.

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques des anémies hémolytiques dépendent de la rapidité, de la gravité et du type d’hémolyse. Le début peut être aigu, subaigu ou chronique, et les symptômes reflètent à la fois l’anémie et la libération des produits de dégradation érythrocytaire.

À l’interrogatoire, les signes et symptômes les plus fréquents sont une asthénie progressive, une pâleur cutanéomuqueuse, un ictère, plus marqué lors des hémolyses aiguës, des urines foncées, notamment dans les formes intravasculaires, une tachycardie et une diminution de la tolérance à l’effort. Une splénomégalie, surtout dans les formes héréditaires, un allongement du visage ou des déformations osseuses secondaires à l’expansion de la moelle érythroïde peuvent également apparaître dans les formes chroniques.

Le tableau clinique varie selon la forme :

• Dans l’anémie hémolytique auto-immune, le début peut être rapide, avec une anémie sévère, un ictère et une splénomégalie. Dans certaines formes chroniques, l’évolution est plus insidieuse.
• Dans les anémies hémolytiques microangiopathiques, l’anémie s’accompagne de signes d’atteinte d’organe, notamment neurologique et rénale, liés à la formation de microthrombi.
• Dans les formes héréditaires, les symptômes peuvent rester latents ou se manifester par des crises hémolytiques déclenchées par des infections ou un stress oxydatif. Un ictère chronique et une splénomégalie sont fréquents.
• Dans les formes liées à un déficit enzymatique, la crise hémolytique est souvent brutale et déclenchée par des médicaments, des infections ou l’ingestion de fèves.

L’examen clinique peut mettre en évidence une pâleur, un ictère cutané et scléral, une splénomégalie, en particulier dans les formes héréditaires chroniques, ainsi que, lors d’une hémolyse intravasculaire aiguë, des signes d’hémoglobinurie avec des urines foncées.

Chez l’enfant, les formes héréditaires peuvent se manifester par un ictère néonatal prolongé, un retard de croissance, des crises hémolytiques récidivantes ou des complications liées à l’hyperbilirubinémie.

Examens et diagnostic

Le diagnostic d’une anémie hémolytique repose sur une démarche séquentielle intégrant les données cliniques, biologiques et instrumentales. Le diagnostic est évoqué devant une anémie avec réticulocytose, un ictère et une augmentation des produits de dégradation érythrocytaire, notamment en l’absence de cause évidente de perte sanguine.

La première étape est une numération formule sanguine avec numération des réticulocytes, qui met en évidence une anémie de sévérité variable associée à une réticulocytose, correspondant à une augmentation des jeunes globules rouges, et parfois à une légère hyperleucocytose ou une thrombocytose réactionnelle.

Le frottis sanguin périphérique montre des anomalies morphologiques caractéristiques : des sphérocytes dans la sphérocytose héréditaire ou l’anémie auto-immune, des fragments érythrocytaires, appelés schizocytes, dans les formes microangiopathiques, et des corps de Heinz dans le déficit en G6PD.

Les examens biochimiques mettent en évidence une augmentation de la bilirubine indirecte, une élévation de la LDH, une diminution, voire une disparition, de l’haptoglobine et, dans les formes intravasculaires, une hémoglobinurie.

La démarche diagnostique se poursuit en fonction de l’orientation clinique :

• Le test de Coombs direct est essentiel pour distinguer les formes auto-immunes, dans lesquelles il est positif, des formes non immunes, dans lesquelles il est négatif.
• Dans les formes héréditaires, l’étude de la fragilité osmotique, les examens enzymatiques érythrocytaires et les analyses génétiques permettent de confirmer l’anomalie spécifique, comme la sphérocytose héréditaire ou le déficit en G6PD.
• Dans les anémies hémolytiques microangiopathiques, il est nécessaire de réaliser des examens de la coagulation, une évaluation de la fonction rénale et une recherche de signes de thrombose microvasculaire.
• Pour l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, la cytométrie en flux recherchant un déficit des marqueurs CD55 et CD59 à la surface des cellules sanguines périphériques constitue l’examen diagnostique déterminant.

Le diagnostic différentiel comprend les autres formes d’anémie, notamment celles dues à un défaut de production ou à une perte sanguine, ainsi que les différentes causes immunes et non immunes d’hémolyse. Une démarche rationnelle et une succession appropriée des examens sont essentielles pour caractériser la forme spécifique et choisir le traitement.

Traitement et pronostic

La prise en charge thérapeutique des anémies hémolytiques repose sur une approche adaptée à l’étiologie, tenant compte de la gravité de l’hémolyse, de la cause sous-jacente et de l’état général du patient.

Dans les formes auto-immunes, le traitement de référence repose sur des corticostéroïdes à forte dose, éventuellement associés à des immunosuppresseurs, au rituximab ou à des immunoglobulines selon la réponse clinique et la gravité. Dans les formes médicamenteuses, l’arrêt du médicament responsable et la prise en charge de la maladie sous-jacente sont essentiels.

Les formes microangiopathiques nécessitent le traitement de la cause, par exemple des échanges plasmatiques dans le purpura thrombotique thrombocytopénique, l’élimination des facteurs déclenchants et une épuration extrarénale en cas d’insuffisance rénale.

Dans les formes héréditaires, le traitement est généralement symptomatique et comprend la transfusion de globules rouges en cas d’anémie sévère, une splénectomie sélective, notamment dans la sphérocytose héréditaire et certaines membranopathies, le traitement des infections intercurrentes et la prévention de la surcharge en fer par un traitement chélateur si nécessaire.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne peut bénéficier d’inhibiteurs spécifiques du complément, comme l’éculizumab, tandis que dans les déficits enzymatiques, la prévention des crises repose sur l’évitement des facteurs déclenchants.

La surveillance à long terme comprend la recherche de complications liées à la surcharge en fer, d’infections après splénectomie, de calculs biliaires et, dans les formes auto-immunes, la surveillance des maladies associées.

Le pronostic est très variable. Les formes immunes et microangiopathiques peuvent être graves et potentiellement mortelles si elles ne sont pas traitées précocement, tandis que les formes héréditaires, lorsqu’elles sont correctement prises en charge, permettent généralement une bonne qualité de vie, malgré le risque de complications chroniques et la nécessité d’une surveillance continue.

Complications

Les complications des anémies hémolytiques résultent de la persistance de l’hémolyse, de la sévérité de l’anémie, des traitements administrés et des maladies associées.

Les principales complications comprennent :

• Une insuffisance cardiaque secondaire à l’anémie chronique et à l’hypoxie tissulaire
• Une lithiase biliaire pigmentaire due à l’augmentation de l’excrétion de bilirubine non conjuguée
• Une surcharge en fer liée aux transfusions répétées et à l’hémolyse chronique, avec un risque d’hémosidérose hépatique, cardiaque et endocrinienne
• Des infections graves, notamment chez les patients splénectomisés, avec un risque de bactériémie due à des bactéries encapsulées
• Des crises aplasiques, par exemple dues au Parvovirus B19, susceptibles d’entraîner une anémie aiguë sévère chez les patients dont l’érythropoïèse est chroniquement sollicitée
• Une atteinte rénale aiguë lors d’une hémolyse intravasculaire massive, due au dépôt d’hémoglobine dans les tubules rénaux
• Des effets indésirables des médicaments immunosuppresseurs ou chélateurs

La qualité de vie peut être altérée par le caractère chronique de la maladie, la nécessité de traitements périodiques et les répercussions psychologiques et sociales, notamment chez les enfants et les personnes en âge de travailler.

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