Sideroblastische Anämie

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die sideroblastische Anämie umfasst eine heterogene Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die durch Ringsideroblasten im Knochenmark gekennzeichnet sind, also Erythroblasten mit pathologischer Eisenakkumulation in den Mitochondrien. Dieser Befund beruht auf einer Störung der Hämsynthese, die eine ineffektive Erythropoese und eine fortschreitende Beeinträchtigung der Eisenverwertung verursacht, obwohl die Eisenspeicher häufig vermehrt sind. Sideroblastische Anämien können angeboren oder erworben sein, in jedem Lebensalter auftreten und ein sehr variables klinisches Bild zeigen, das von milden asymptomatischen Formen bis zu schweren, transfusionsabhängigen Verläufen mit Eisenüberladung reicht. Die Diagnose erfordert die sorgfältige Verknüpfung klinischer, laborchemischer und morphologischer Befunde; die Therapie wird wesentlich von der zugrunde liegenden Ätiologie und der frühzeitigen Erkennung von Komplikationen bestimmt.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Eine sideroblastische Anämie kann angeborene oder erworbene Ursachen haben. Die jeweiligen pathogenetischen Mechanismen führen letztlich dazu, dass erythroide Vorläuferzellen Eisen nicht korrekt in Häm einbauen können. Die Hämsynthese ist ein komplexer Prozess, der überwiegend in den Mitochondrien der Erythroblasten abläuft. Eine Störung einzelner enzymatischer Schritte, mitochondrialer Transporter oder der Verfügbarkeit von Kofaktoren kann einen funktionellen Block und eine perinukleäre Eisenakkumulation verursachen.

Die seltenen, klinisch jedoch bedeutsamen angeborenen Formen beruhen häufig auf Mutationen von Schlüsselgenen der Hämsynthese, beispielsweise ALAS2 bei der X-chromosomalen Form, oder von Genen des mitochondrialen Eisenstoffwechsels wie SLC25A38, GLRX5 und ABCB7. Bei diesen erblichen Varianten kann die Erkrankung früh beginnen und bei bestimmten Syndromen mit extrahämatologischen Manifestationen wie Schwerhörigkeit, Ataxie, Wachstumsverzögerung oder Skelettanomalien einhergehen.

Häufiger sind erworbene Formen, die vor allem bei Erwachsenen und älteren Menschen auftreten. Die wichtigste Ursache sind myelodysplastische Syndrome (MDS) mit Ringsideroblasten, die häufig mit Mutationen des Gens SF3B1 verbunden sind und die erythroide Reifung erheblich stören. Weitere erworbene Ursachen sind chronischer Alkoholkonsum, die langfristige Einnahme bestimmter Arzneimittel wie Isoniazid, Linezolid, Chloramphenicol oder Chemotherapeutika, Bleivergiftung und Vitamin-B6-Mangel. In diesen Fällen kann die Störung reversibel sein, wenn der Auslöser frühzeitig erkannt und beseitigt wird.

Das Risiko einer sideroblastischen Anämie steigt bei prädisponierenden Faktoren wie höherem Lebensalter, chronischem Alkoholkonsum, beruflicher Exposition gegenüber Umweltgiften, Therapie mit myelotoxischen oder die Hämsynthese antagonisierenden Arzneimitteln, Mangelernährung insbesondere mit Pyridoxinmangel sowie persönlicher oder familiärer Vorgeschichte hämatologischer Erkrankungen. Darüber hinaus können chronische Systemerkrankungen wie Neoplasien, Niereninsuffizienz oder Autoimmunerkrankungen die Entstehung erworbener Formen begünstigen.

Der zentrale pathophysiologische Mechanismus ist die mitochondriale Eisenakkumulation in den Erythroblasten. Normalerweise wird das an Transferrin gebundene Eisen in die Zelle aufgenommen und in die Mitochondrien transportiert, wo es zur Hämbildung in Protoporphyrin IX eingebaut wird. Ein funktioneller Block auf jeder Stufe, von einer verminderten Enzymaktivität wie beim ALA-Synthase-Mangel bis zu Defekten mitochondrialer Transporter oder Eisen-Schwefel-Cluster, verhindert die Verwendung des Eisens für die Hämsynthese. Dadurch lagert es sich charakteristisch um den Zellkern ab. Dieser mit der Perls-Färbung nachweisbare Prozess ist pathognomonisch für die Erkrankung.

Die ineffektive Erythropoese verursacht eine chronische Anämie, häufig mikrozytär oder normozytär, und aktiviert zunehmend kompensatorische Mechanismen, welche die intestinale Eisenaufnahme steigern und die Eisenüberladung weiter verstärken. Systemisch kann sich überschüssiges Eisen in verschiedenen Organen wie Leber, Herz, Pankreas und endokrinen Drüsen ablagern und im Verlauf eine ausgeprägte sekundäre Hämosiderose hervorrufen, die zu den wichtigsten Komplikationen und prognostischen Faktoren der Erkrankung zählt.

Klinisches Bild

Das klinische Bild der sideroblastischen Anämie ist sehr variabel und hängt sowohl von der angeborenen oder erworbenen Form als auch vom Schweregrad und von der Entwicklungsgeschwindigkeit der Anämie ab. Der Beginn kann schleichend sein, mit Symptomen einer chronischen Anämie wie Asthenie, Schwäche, Belastungsdyspnoe, Tachykardie und Palpitationen. Bei schweren Formen, insbesondere bei transfusionsabhängigen Patienten, können Herzinsuffizienz oder Angina pectoris auftreten. Die körperliche Untersuchung zeigt häufig eine Haut- und Schleimhautblässe, gelegentlich einen leichten Ikterus und bei chronischen Verläufen Zeichen der Eisenüberladung wie Hepatomegalie und Hautpigmentierung.

Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen können Zeichen einer Neutropenie mit rezidivierenden Infektionen, einer Thrombozytopenie mit mukokutanen Blutungen sowie systemische Manifestationen wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Knochenschmerzen hinzukommen. Kinder mit angeborenen Formen können je nach zugrunde liegender Mutation neben der Anämie eine Wachstumsverzögerung, Schwerhörigkeit, Ataxie, neurologische Veränderungen oder Skelettanomalien aufweisen.

Mit fortschreitender Erkrankung und zunehmender Eisenüberladung treten Organkomplikationen auf: chronische Lebererkrankung mit Hepatomegalie, Fibrose oder Zirrhose, siderotische Kardiomyopathie mit Arrhythmien oder Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und verschiedene Endokrinopathien wie Hypogonadismus und Hypothyreose. Diese Komplikationen sind anfangs häufig schleichend und unspezifisch, nehmen jedoch zunehmend an Schwere zu und bestimmen die Langzeitprognose.

Diagnose und Untersuchungen

Der Verdacht auf eine sideroblastische Anämie entsteht bei einer mikrozytären oder normozytären Anämie, die nicht auf eine Eisentherapie anspricht und paradoxerweise mit erhöhten Eisenparametern wie Serumeisen, Ferritin und Transferrinsättigung einhergeht. Eine ausführliche Anamnese zu Arzneimittel- und Toxinexpositionen, Alkoholkonsum, chronischen Erkrankungen und familiärer Belastung mit hämatologischen Störungen ist für die diagnostische Einordnung unerlässlich.

Im peripheren Blutausstrich finden sich häufig hypochrome Erythrozyten und eine Anisopoikilozytose, gelegentlich auch Targetzellen und basophile Tüpfelung. Die endgültige Diagnose beruht jedoch auf der Knochenmarkuntersuchung, die einen erhöhten Anteil an Ringsideroblasten zeigt, also Erythroblasten mit mitochondrialer Eisenakkumulation, die durch die Perls-Färbung nachgewiesen wird. Ein Anteil von mehr als 15 % Ringsideroblasten unter den erythroiden Vorläuferzellen gilt insbesondere bei MDS als diagnostisches Kriterium.

Laborchemisch finden sich neben der Anämie ein erhöhtes Ferritin, ein erhöhtes Serumeisen und eine verminderte TIBC. Bei pädiatrischen Patienten und bei Verdacht auf eine erbliche Form kann die genetische Untersuchung relevanter Gene wie ALAS2 und SLC25A38 die Diagnose bestätigen und die familiäre Beratung unterstützen.

Bei myelodysplastischen Formen muss die Diagnostik um den Nachweis spezifischer Mutationen, insbesondere SF3B1, erweitert werden. Bei Bleiexposition werden der Blutbleispiegel und das Vorliegen einer basophilen Tüpfelung untersucht. Die Beurteilung der systemischen Eisenbelastung mittels Serumferritin und Gewebe-MRT von Leber und Herz ist entscheidend, um eine Organsiderose frühzeitig zu erkennen.

Die Differenzialdiagnose umfasst die Eisenmangelanämie, bei der die Eisenspeicher vermindert und keine Sideroblasten vorhanden sind, Thalassämien und andere dyserythropoetische Anämien. Bei komplexen oder pädiatrischen Fällen wird die Mitbetreuung durch Hämatologen, Genetiker und Hepatologen empfohlen.

Behandlung und Prognose

Die Behandlung der sideroblastischen Anämie beruht, soweit möglich, auf der Beseitigung der Ursache, der Therapie der Anämie und der Vorbeugung von Komplikationen durch Eisenüberladung. Bei erworbenen Formen sind das Absetzen auslösender Arzneimittel oder toxischer Substanzen, Alkoholkarenz und die Substitution von Vitamin B6 (Pyridoxin) bei ansprechenden Patienten die wirksamsten Maßnahmen, insbesondere bei X-chromosomalen Varianten und bestimmten alimentären Mangelzuständen.

Bei schwerer symptomatischer Anämie kann eine Transfusionsbehandlung erforderlich sein, muss jedoch sorgfältig gegen das Risiko einer Eisenakkumulation abgewogen werden. Bei myelodysplastischen Syndromen umfasst die Therapie erythropoesestimulierende Substanzen wie EPO oder Darbepoetin, neue Wirkstoffe wie Luspatercept bei Formen mit SF3B1-Mutation und bei geeigneten Patienten die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen.

Die Eisenüberladung wird vor allem bei transfusionsabhängigen Patienten oder dauerhaft erhöhtem Ferritin mit einer Eisenchelattherapie durch Deferasirox oder Deferoxamin behandelt. Regelmäßige Kontrollen von Ferritin sowie Leber- und Herzfunktion und der Einsatz der Magnetresonanztomographie zur Quantifizierung der Eisenablagerungen im Gewebe sind unerlässlich.

Die Prognose hängt wesentlich von der zugrunde liegenden Ursache, dem Manifestationsalter und der Schnelligkeit ab, mit der die richtige Therapie eingeleitet wird. Pyridoxinsensitive erbliche Formen haben einen günstigen Verlauf, während MDS mit einem Risiko der Progression zur akuten Leukämie und mit Komplikationen der systemischen Siderose verbunden sind.

Komplikationen

Die Komplikationen der sideroblastischen Anämie ergeben sich sowohl aus der chronischen Anämie als auch aus der fortschreitenden Eisenakkumulation, die verschiedene Organe und Organsysteme schädigen kann. Zu den hämatologischen Manifestationen gehören eine schwere Anämie und bei MDS eine Panzytopenie sowie das Risiko einer leukämischen Entwicklung. Eine nicht rechtzeitig behandelte Eisenüberladung verursacht eine hepatische Hämosiderose mit Fibrose und Zirrhose, eine siderotische Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz und Arrhythmien, Diabetes mellitus und weitere Endokrinopathien wie Hypogonadismus und Hypothyreose.

Bei angeborenen pädiatrischen Formen treten häufig eine Wachstumsverzögerung, neurologische Manifestationen wie Schwerhörigkeit und Ataxie, Skelettfehlbildungen und multisystemische Anomalien auf. Infektiöse Komplikationen sind in fortgeschrittenen MDS-Stadien aufgrund der begleitenden Neutropenie und Immunsuppression häufig.

Eine multidisziplinäre Betreuung und langfristige Überwachung sind entscheidend, um die Morbidität zu begrenzen, das Überleben zu verbessern und die Lebensqualität von Patienten mit sideroblastischer Anämie zu erhalten.

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