Anämie bei chronischer Entzündung

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die Anämie bei chronischer Entzündung ist der Prototyp der Anämie bei chronischen Erkrankungen (siehe allgemeine Einordnung). Sie ist eng mit persistierenden systemischen Entzündungsprozessen autoimmuner, infektiöser, rheumatologischer oder organischer Ursache verbunden, die Eisenhomöostase und Erythropoese tiefgreifend beeinflussen. Diese Anämieform ist nicht nur eine häufige Komplikation, sondern bei chronischen Erkrankungen häufig auch ein ungünstiger prognostischer Marker, da sie Lebensqualität und Gesamtverlauf wesentlich beeinträchtigt.

Epidemiologie und klinische Kontexte

Eine Anämie bei chronischer Entzündung findet sich bei 30 bis 70 Prozent der Patienten mit aktiven chronisch entzündlichen Erkrankungen. Die Prävalenz variiert je nach Grunderkrankung, Dauer des Entzündungsprozesses und weiteren Risikofaktoren. Zu den wichtigsten klinischen Kontexten gehören:

• Rheumatologische und autoimmune Erkrankungen: rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Spondyloarthritiden, systemische Vaskulitiden und Polymyalgia rheumatica.
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
• Persistierende chronische Infektionen: Tuberkulose, subakute bakterielle Endokarditis, HIV-Infektion, chronische Osteomyelitis und chronische Virushepatitiden.
• Chronische Lungenerkrankungen: Bronchiektasen, Lungenfibrose und chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit überwiegender Entzündungskomponente.
• Chronische Lebererkrankungen: Leberzirrhose und sklerosierende Cholangitis.
• Autoinflammatorische Syndrome und primäre Immundefekte: beispielsweise periodische Fiebersyndrome und bestimmte Formen sekundärer Immundefizienz.

Hohes Lebensalter, Multimorbidität, gleichzeitiger Mikronährstoffmangel und eine lange Dauer der Entzündung erhöhen das Risiko für Entstehung und Chronifizierung der Anämie.

Pathogenetische Mechanismen und molekulare Pathophysiologie

Die Anämie bei chronischer Entzündung ist ein multifaktorielles Syndrom. Ihre Pathogenese beruht auf miteinander verbundenen Mechanismen, die stark durch das entzündliche Zytokinmilieu beeinflusst werden. Zu den zentralen Vorgängen gehören:

• Dysregulation der Eisenhomöostase über die Achse IL-6, Hepcidin und Ferroportin:
  Eine chronische Immunaktivierung induziert über IL-6 und weitere Zytokine wie IL-1 und TNF-α die hepatische Synthese von Hepcidin. Hepcidin bindet an Ferroportin, den einzigen bekannten Eisenexporter in Enterozyten, Makrophagen und Leberzellen, und bewirkt dessen Internalisierung und lysosomalen Abbau. Dadurch werden die intestinale Eisenaufnahme und die Freisetzung recycelten Eisens aus Makrophagen blockiert. Es entsteht ein funktioneller Eisenmangel: Eisen ist in den Speichern sequestriert, steht der Erythropoese jedoch nicht zur Verfügung.
• Beeinträchtigte erythropoetische Reaktion:
  Entzündungszytokine unterdrücken die renale Synthese von Erythropoetin und vermindern dessen Wirkung auf erythroide Vorläuferzellen im Knochenmark, sowohl direkt durch eine Herabregulation von EPO-Rezeptoren als auch indirekt durch oxidativen Stress und Veränderungen des Knochenmarkstromas.
• Direkte Hemmung der Erythropoese:
  TNF-α, IFN-γ und weitere proinflammatorische Moleküle fördern die Apoptose und hemmen die Proliferation erythroider Vorläuferzellen wie BFU-E und CFU-E, wodurch weniger reife Erythrozyten gebildet werden.
• Verkürzte Erythrozytenüberlebensdauer:
  Chronische Entzündung verändert die Erythrozytenmembran durch Oxidation und gestörte Signalwege und begünstigt so die vorzeitige Entfernung der Zellen durch das retikuloendotheliale System, häufig im Rahmen einer funktionellen Splenomegalie. Dadurch verkürzt sich die mittlere Lebensdauer der roten Blutkörperchen.
• Sekundäre Stoffwechselstörungen:
  Häufig bestehen eine verminderte Nährstoffaufnahme, Hypoalbuminämie und Mängel an Vitamin B6, Vitamin B12 oder Folat, die die Anämie verstärken und das Therapieansprechen erschweren.

Zusammen führen diese Mechanismen zu einer überwiegend normozytären und normochromen Anämie, die bei fortgeschrittenem Verlauf oder zusätzlichem echtem Eisenmangel mikrozytär werden kann, sich langsam entwickelt und häufig lange unentdeckt bleibt.

Klinische Variabilität und phänotypische Präsentation

Das klinische Bild ist sehr heterogen und wird von Grunderkrankung, Dauer der Entzündung und Komorbiditäten bestimmt. Das Spektrum reicht von subklinischen Formen, die nur durch Laboruntersuchungen erkannt werden, bis zu schwerer Anämie, die die Symptome der zugrunde liegenden chronischen Erkrankung verstärkt.

Systemische Symptome: Asthenie, rasche Ermüdbarkeit, Belastungsdyspnoe, verminderte körperliche Belastbarkeit, Blässe von Haut und Schleimhäuten, die meist weniger ausgeprägt ist als bei einer reinen Eisenmangelanämie, Kopfschmerzen und Palpitationen.

Spezifische Komplikationen: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Wachstumsverzögerung bei Kindern sowie Verschlechterung kognitiver Defizite und des Ernährungszustands. Bei sehr aktiver Entzündung können Zeichen der Immunaktivierung wie subfebrile Temperatur, Schwitzen, Arthralgien und Polyarthritis auftreten.

Überlagerte Symptomatik: Die Anämiesymptome sind häufig kaum von den Symptomen der chronisch entzündlichen Erkrankung zu trennen, wodurch der eigenständige klinische Einfluss der Anämie schwer zu quantifizieren ist.

Diagnose: erweiterte Algorithmen und Differenzialdiagnostik

Die Diagnose der Anämie bei chronischer Entzündung beruht auf einer logischen und integrierten Abfolge:

• Erkennen des klinischen Kontextes: Vorliegen einer chronisch entzündlichen Erkrankung sowie entsprechende anamnestische und klinische Hinweise.
• Typisches Laborprofil:
  • Blutbild: normozytäre, normochrome, meist leichte bis mäßige Anämie mit MCV 80 bis 95 fl und MCH 27 bis 33 pg, Hämoglobin selten unter 8 g/dl, gelegentlich mikrozytär.
  • Ferritin: normal oder erhöht, meist über 100 ng/ml, häufig proportional zum Entzündungsgrad.
  • Serumeisen und Transferrinsättigung: erniedrigt.
  • Gesamttransferrin: normal oder erniedrigt.
  • Entzündungsparameter: erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit und erhöhtes C-reaktives Protein, gelegentlich erhöhte Alpha-1- oder Alpha-2-Globuline und erhöhtes Fibrinogen.
  • Löslicher Transferrinrezeptor, sTfR: normal oder gering erhöht und besonders bei unklaren oder mit Eisenmangel kombinierten Befunden hilfreich.
  • Hepcidin: erhöht und, sofern verfügbar, für eine erweiterte Differenzialdiagnostik hilfreich.
• Ausschluss anderer Anämieursachen: okkulte Blutungen, Hämolyse, Vitaminmängel, chronische Niereninsuffizienz und Knochenmarkneoplasien.
• Erweiterte Differenzialdiagnose: Bei gleichzeitigem echtem Eisenmangel und chronischer Entzündung ermöglicht die kombinierte Beurteilung von Ferritin, sTfR und Entzündungsparametern die Unterscheidung reiner und gemischter Formen.

Hinweis: Ein suboptimales oder fehlendes Ansprechen auf eine orale Eisentherapie ist ein deutliches Indiz für eine isolierte Anämie bei chronischer Entzündung.

Therapiestrategien: aktuelle Grundsätze und zukünftige Perspektiven

Die Behandlung der Anämie bei chronischer Entzündung muss individuell und multidisziplinär erfolgen, wobei eine optimale Kontrolle der zugrunde liegenden entzündlichen Erkrankung im Mittelpunkt steht.

• Ätiologische Behandlung der Grunderkrankung: Kontrolle der Entzündungsaktivität mit Immunsuppressiva wie Glukokortikoiden, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika und Biologika, antibiotische oder antivirale Therapie chronischer Infektionen sowie Behandlung organspezifischer Komplikationen.
• Eisentherapie: Eine orale Eisensubstitution ist aufgrund der persistierenden hepcidinvermittelten Sequestrierung häufig unwirksam oder sogar schädlich. Bei nachgewiesenem gemischtem Eisenmangel ist intravenöses Eisen angezeigt, vorzugsweise Präparate mit kontrollierter Freisetzung und geringem Risiko unerwünschter Reaktionen.
• Stimulation der Erythropoese: Rekombinantes humanes Erythropoetin kann bei schwerer symptomatischer Anämie eingesetzt werden, die sich nicht anders korrigieren lässt. Die Anwendung bleibt ausgewählten Situationen vorbehalten und erfordert eine engmaschige Überwachung wegen thromboembolischer Risiken und einer möglichen Progression der Grunderkrankung.
• Korrektur begleitender Nährstoffmängel: Substitution von B-Vitaminen und Folsäure sowie Optimierung des gesamten Ernährungszustands.
• Klinische Forschung und Zukunftsperspektiven: Untersucht werden neue Hepcidininhibitoren, Substanzen zur Modulation des Eisenstoffwechsels, darunter Anti-IL-6- und Anti-Hepcidin-Therapien, sowie molekular zielgerichtete Strategien gegen Zytokinwege und Entzündungsreaktionen, um Eisenverfügbarkeit und Erythropoese zu verbessern.

Bluttransfusionen bleiben Notfällen und stark symptomatischen klinischen Situationen vorbehalten, da ihr Nutzen vorübergehend ist und das Risiko einer Eisenüberladung besteht.

Prognose und Komplikationen

Die Prognose hängt vom Verlauf der Grunderkrankung und von der wirksamen Kontrolle der Entzündung ab. Persistierende Entzündung und Chronifizierung der Anämie sind verbunden mit:

• Verschlechterung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität
• Erhöhtem Risiko einer Herzinsuffizienz, insbesondere bei vulnerablen oder älteren Patienten
• Erhöhter Anfälligkeit für Infektionen und damit verbundene Komplikationen
• Verzögerung von Wachstum und neurokognitiver Entwicklung im Kindesalter
• Erhöhter Gesamtmorbidität und ungünstigem Einfluss auf die Prognose der Grunderkrankung

Ein multidisziplinäres Vorgehen, eine frühe Diagnose und die integrierte Behandlung der Entzündung sind entscheidend, um schwere Komplikationen zu verhindern.

Literatur
1. Weiss G et al. Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood. 2019;133(1):40-50.
2. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015;372(19):1832-1843.
3. Girelli D et al. Anemia and iron deficiency in chronic disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):197-204.
4. Nemeth E et al. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117(17):4425-4433.
5. Hanson C et al. The pathophysiology of anemia in chronic disease. Semin Hematol. 2021;58(3):150-158.
6. Jelani Q et al. Anemia of Chronic Disease: A Review and Update on Pathophysiology and Treatment. Curr Hematol Malig Rep. 2021;16(4):307-316.
7. Pearce SHS et al. Anemia in endocrinopathies: an update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101436.
8. Fraenkel PG. Anemia of Inflammation: A Review. Med Clin North Am. 2017;101(2):285-296.
9. Vaughn J et al. The diagnosis and management of anemia of chronic disease in the era of functional iron deficiency and novel therapies. J Intern Med. 2023;293(3):287-306.
10. McClure T et al. Hepcidin regulation and its therapeutic implications in anemia of inflammation. Br J Haematol. 2022;198(4):712-724.
11. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434-1443.