Anämien der Gruppe IV:
Gesteigerte Erythrozytenzerstörung
(Hämolytische Anämien)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die Anämien durch gesteigerte Erythrozytenzerstörung, die auch als hämolytische Anämien oder Anämien der Gruppe IV bezeichnet werden, umfassen eine große Gruppe von Erkrankungen, die durch eine verkürzte Überlebenszeit der roten Blutkörperchen infolge einer vorzeitigen Hämolyse im Vergleich zur normalen Lebensdauer der Erythrozyten gekennzeichnet sind. Unter diesen Bedingungen übersteigt der Verlust an Erythrozyten die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarks, sodass eine hyperproliferative Anämie mit Retikulozytose und in schweren Fällen Zeichen einer hypoxischen Gewebeschädigung entsteht.

Die hämolytischen Anämien lassen sich in erworbene Formen, vor allem autoimmune, mikroangiopathische oder durch äußere Faktoren bedingte Formen, und erbliche Formen unterteilen. Zu Letzteren gehören strukturelle Defekte der Erythrozytenmembran, die hereditäre Sphärozytose, die hereditäre Elliptozytose, der G6PD-Mangel, der Pyruvatkinase-Mangel und weitere Erythrozytenmembranopathien. Unter den erworbenen Formen sind insbesondere die autoimmunhämolytische Anämie, die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie und die mikroangiopathischen hämolytischen Anämien von besonderer Bedeutung.

Das klinische Bild und die Prognose sind äußerst heterogen und hängen von der zugrunde liegenden Ursache, der Geschwindigkeit des hämolytischen Prozesses und der Kompensationsfähigkeit des Knochenmarks ab. Die Manifestationen reichen von subklinischen, gut kompensierten Formen bis zu akuten und potenziell tödlichen Krankheitsbildern.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Die hämolytischen Anämien umfassen sehr unterschiedliche Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal die vorzeitige Verkürzung der Erythrozytenüberlebenszeit durch extrinsische oder intrinsische Ursachen ist.

Nach der Ätiologie werden unterschieden:

• Erworbene Formen, bei denen die Hämolyse durch Faktoren außerhalb der roten Blutkörperchen verursacht wird. Bei der autoimmunhämolytischen Anämie werden Autoantikörper gegen Erythrozytenantigene gebildet, wodurch eine durch Makrophagen oder das Komplementsystem vermittelte Zerstörung ausgelöst wird. Mikroangiopathische hämolytische Anämien entstehen dagegen durch eine mechanische Schädigung der roten Blutkörperchen beim Durchtritt durch pathologisch veränderte Mikrozirkulationsgebiete, wie bei der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura und dem hämolytisch urämischen Syndrom. Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie beruht auf einem erworbenen Defekt der Erythrozytenmembran infolge einer Mutation des PIGA-Gens in hämatopoetischen Stammzellen.
• Erbliche Formen, die durch intrinsische Defekte der roten Blutkörperchen bedingt sind. Zu dieser Gruppe gehören die hereditäre Sphärozytose und die hereditäre Elliptozytose als Veränderungen der Erythrozytenmembran, außerdem Enzymdefekte wie der Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase, G6PD, und der Pyruvatkinase-Mangel sowie weitere seltene Erythrozytenmembranopathien.

Das gemeinsame Merkmal dieser Erkrankungen ist die verminderte Widerstandsfähigkeit der roten Blutkörperchen gegenüber physikalischen, immunologischen oder chemischen Schädigungen. Dies führt zu ihrer vorzeitigen Lyse im Blutkreislauf, der intravasalen Hämolyse, oder häufiger in Milz und Leber, der extravasalen Hämolyse.

Die pathogenetischen Mechanismen unterscheiden sich je nach Ursache:

• Bei autoimmunen Formen führt die Bildung von Autoantikörpern zur Opsonisierung der Erythrozyten und zu ihrer Entfernung durch das retikuloendotheliale System oder zur Aktivierung einer komplementvermittelten Lyse.
• Bei mikroangiopathischen Formen entsteht die Zerstörung der roten Blutkörperchen durch mechanische Fragmentierung in kleinen Gefäßen, die durch Thromben oder Gefäßprothesen verändert sind.
• Bei erblichen Formen verursachen strukturelle oder enzymatische Defekte eine erhöhte Membranfragilität, verminderte Verformbarkeit oder Stoffwechselveränderungen, die auch unter physiologischen Bedingungen eine Erythrozytenlyse begünstigen.

Unabhängig von der Ursache stimuliert der beschleunigte Erythrozytenverlust die Erythropoese. Dadurch entstehen eine Retikulozytose und bei chronischen Formen möglicherweise eine Expansion des hämatopoetischen Knochenmarks sowie eine extramedulläre Hämatopoese.

Aus pathophysiologischer Sicht hat die Hämolyse zahlreiche Folgen: Freisetzung von freiem Hämoglobin in das Plasma, Anstieg des indirekten Bilirubins, erythroide Knochenmarkhyperplasie und bei chronischen Formen Eisenüberladung sowie ein erhöhtes Risiko für Pigmentgallensteine. Bei akuten Formen können plötzlich auftretender Ikterus, schwere Anämie und bei massiver intravasaler Hämolyse eine Hämoglobinurie mit dem Risiko einer tubulären Nierenschädigung auftreten.

Risikofaktoren und Prävention

Die Risikofaktoren unterscheiden sich je nachdem, ob die Erkrankung erworben oder erblich ist.

Bei den erworbenen Formen sind insbesondere folgende Faktoren von Bedeutung:

• Das Vorliegen von Autoimmunerkrankungen, wie systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis und chronischen lymphoproliferativen Erkrankungen, die das Risiko für eine autoimmunhämolytische Anämie erhöhen
• Die Exposition gegenüber hämolytisch wirkenden Medikamenten, darunter Penicilline, Chinidin, Cephalosporine, Methyldopa und Dapson, oder gegenüber toxischen chemischen Substanzen
• Die Implantation von Gefäßprothesen oder mechanischen Herzklappen, die das Risiko einer mechanischen Hämolyse erhöht
• Virale oder bakterielle Infektionen, wie Hepatitis, Mononukleose und atypische Pneumonie, die die Bildung von Erythrozytenautoantikörpern auslösen können

Bei den erblichen Formen besteht der wichtigste Risikofaktor in einer familiären Belastung mit Membrandefekten, Enzymmangelzuständen oder erblichen Bluterkrankungen, insbesondere in Populationen mit hoher Häufigkeit, wie bei der hereditären Sphärozytose in Nordeuropa oder dem G6PD-Mangel im Mittelmeerraum und in Afrika.

Eine Prävention hämolytischer Anämien ist nur bei bestimmten erworbenen Formen möglich. Bei erblichen Formen beschränkt sie sich auf genetische Beratung und Maßnahmen zur Vermeidung hämolytischer Krisen. Zu den sinnvollen Strategien gehören:

• Vermeidung hämolytischer Medikamente und Substanzen bei prädisponierten Personen, beispielsweise bei G6PD-Mangel
• Sorgfältige Überwachung von Patienten mit Gefäßprothesen oder Autoimmunerkrankungen, um Zeichen einer Hämolyse frühzeitig zu erkennen
• Genetische Beratung in Familien mit erblichen hämolytischen Anämien
• Aufklärung über die auslösenden Faktoren hämolytischer Krisen, darunter Infektionen, Favabohnen, bestimmte Nahrungsmittel und oxidativer Stress

Es ist zu betonen, dass erblich bedingte Formen gegenwärtig nicht verhindert werden können. Bei erworbenen Formen können hingegen das rasche Absetzen des verantwortlichen Medikaments und die frühzeitige Behandlung von Infektionen das Risiko schwerer Krisen reduzieren.

Klinische Manifestationen

Die klinischen Manifestationen hämolytischer Anämien hängen von Geschwindigkeit, Schweregrad und Art der Hämolyse ab. Der Beginn kann akut, subakut oder chronisch sein. Die Symptome spiegeln sowohl die Anämie als auch die Freisetzung von Erythrozytenabbauprodukten wider.

In der Anamnese finden sich am häufigsten zunehmende Asthenie, Haut- und Schleimhautblässe, Ikterus, der bei akuter Hämolyse stärker ausgeprägt ist, dunkler Urin, insbesondere bei intravasalen Formen, Tachykardie und verminderte Belastbarkeit. Bei chronischen Formen können außerdem eine Splenomegalie, insbesondere bei erblichen Varianten, eine verlängerte Gesichtsform oder Skelettdeformitäten infolge der Expansion des erythroiden Knochenmarks auftreten.

Das klinische Bild unterscheidet sich je nach Form:

• Bei der autoimmunhämolytischen Anämie kann der Beginn rasch erfolgen und mit schwerer Anämie, Ikterus und Splenomegalie einhergehen. Bei einigen chronischen Formen ist der Verlauf schleichender.
• Bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien geht die Anämie aufgrund der Bildung von Mikrothromben mit Zeichen neurologischer oder renaler Organschädigung einher.
• Bei erblichen Formen können die Symptome latent bleiben oder sich als hämolytische Krisen äußern, die durch Infektionen oder oxidativen Stress ausgelöst werden. Chronischer Ikterus und Splenomegalie sind häufig.
• Bei Formen durch Enzymdefekte tritt die hämolytische Krise häufig plötzlich auf und wird durch Medikamente, Infektionen oder den Verzehr von Favabohnen ausgelöst.

Bei der körperlichen Untersuchung können Blässe, Haut- und Sklerenikterus, Splenomegalie, insbesondere bei chronischen erblichen Varianten, und bei akuter intravasaler Hämolyse Zeichen einer Hämoglobinurie mit dunklem Urin festgestellt werden.

Bei Kindern können sich erbliche Formen durch einen anhaltenden Neugeborenenikterus, Wachstumsverzögerung, wiederkehrende hämolytische Krisen oder Komplikationen der Hyperbilirubinämie äußern.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose einer hämolytischen Anämie beruht auf einem schrittweisen Vorgehen, das klinische, laborchemische und apparative Befunde integriert. Der Verdacht entsteht bei einer Anämie mit Retikulozytose, Ikterus und erhöhten Erythrozytenabbauprodukten, insbesondere wenn keine offensichtliche Blutungsursache vorliegt.

Der erste Schritt ist ein Blutbild mit Retikulozytenzählung. Dieses zeigt eine Anämie unterschiedlichen Schweregrades in Verbindung mit einer Retikulozytose, also einer erhöhten Zahl junger roter Blutkörperchen, und gelegentlich einer leichten Leukozytose oder reaktiven Thrombozytose.

Der periphere Blutausstrich zeigt charakteristische morphologische Veränderungen: Sphärozyten bei hereditärer Sphärozytose oder autoimmunhämolytischer Anämie, Erythrozytenfragmente, sogenannte Schistozyten, bei mikroangiopathischen Formen und Heinz-Körper bei G6PD-Mangel.

Die biochemischen Untersuchungen zeigen ein erhöhtes indirektes Bilirubin, eine erhöhte LDH, ein erniedrigtes oder nicht nachweisbares Haptoglobin und bei intravasalen Formen eine Hämoglobinurie.

Der weitere diagnostische Ablauf richtet sich nach dem klinischen Verdacht:

• Der direkte Coombs-Test ist entscheidend für die Unterscheidung autoimmuner Formen, bei denen er positiv ausfällt, von nicht immunbedingten Formen, bei denen er negativ ist.
• Bei erblichen Formen ermöglichen Untersuchungen der osmotischen Fragilität, erythrozytäre Enzymanalysen und genetische Tests die Bestätigung des spezifischen Defekts, etwa einer hereditären Sphärozytose oder eines G6PD-Mangels.
• Bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien sind Gerinnungsuntersuchungen, die Beurteilung der Nierenfunktion und die Suche nach Zeichen einer mikrovaskulären Thrombose erforderlich.
• Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie stellt die Durchflusszytometrie zum Nachweis eines Mangels der Marker CD55 und CD59 auf peripheren Blutzellen die entscheidende diagnostische Untersuchung dar.

Die Differenzialdiagnose umfasst andere Anämieformen, insbesondere Anämien infolge einer verminderten Produktion oder eines Blutverlusts, sowie die verschiedenen immunbedingten und nicht immunbedingten Ursachen der Hämolyse. Ein rationales Vorgehen und eine geeignete Reihenfolge der Untersuchungen sind entscheidend für die Charakterisierung der jeweiligen Form und die Wahl der Behandlung.

Behandlung und Prognose

Die therapeutische Behandlung hämolytischer Anämien beruht auf einem ursachenspezifischen Vorgehen, das den Schweregrad der Hämolyse, die zugrunde liegende Ursache und den Allgemeinzustand des Patienten berücksichtigt.

Bei autoimmunen Formen bilden hoch dosierte Kortikosteroide die Grundlage der Behandlung. Je nach klinischem Ansprechen und Schweregrad können zusätzlich Immunsuppressiva, Rituximab oder Immunglobuline eingesetzt werden. Bei medikamenteninduzierten Formen sind das Absetzen des verantwortlichen Arzneimittels und die Behandlung der Grunderkrankung entscheidend.

Mikroangiopathische Formen erfordern die Behandlung der Ursache, beispielsweise einen Plasmaaustausch bei thrombotisch thrombozytopenischer Purpura, die Beseitigung auslösender Faktoren und bei Niereninsuffizienz eine unterstützende Hämodialyse.

Bei erblichen Formen ist die Behandlung meist unterstützend und umfasst Erythrozytentransfusionen bei schwerer Anämie, eine selektive Splenektomie, insbesondere bei hereditärer Sphärozytose und bestimmten Membranopathien, die Behandlung interkurrenter Infektionen und die Vorbeugung einer Eisenüberladung, gegebenenfalls durch eine Chelattherapie.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie kann von spezifischen Komplementinhibitoren wie Eculizumab profitieren. Bei Enzymdefekten beruht die Vorbeugung hämolytischer Krisen dagegen auf der Vermeidung auslösender Faktoren.

Die langfristige Überwachung umfasst die Kontrolle auf Komplikationen einer Eisenüberladung, Infektionen nach Splenektomie, die Bildung von Gallensteinen und bei autoimmunen Formen die Überwachung begleitender Erkrankungen.

Die Prognose ist sehr unterschiedlich. Immunbedingte und mikroangiopathische Formen können schwer und potenziell tödlich verlaufen, wenn sie nicht frühzeitig behandelt werden. Erbliche Formen ermöglichen bei angemessener Betreuung meist eine gute Lebensqualität, sind jedoch mit dem Risiko chronischer Komplikationen und der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung verbunden.

Komplikationen

Die Komplikationen hämolytischer Anämien entstehen durch die anhaltende Hämolyse, den Schweregrad der Anämie, die eingesetzten Behandlungen und die begleitenden Erkrankungen.

Zu den wichtigsten Komplikationen gehören:

• Herzinsuffizienz infolge chronischer Anämie und Gewebehypoxie
• Pigmentgallensteine infolge einer erhöhten Ausscheidung von unkonjugiertem Bilirubin
• Eisenüberladung durch wiederholte Transfusionen und chronische Hämolyse, mit dem Risiko einer hepatischen, kardialen und endokrinen Hämosiderose
• Schwere Infektionen, insbesondere bei splenektomierten Patienten, darunter Bakteriämien durch bekapselte Erreger
• Aplastische Krisen, beispielsweise durch Parvovirus B19, die bei Patienten mit dauerhaft gesteigerter Erythropoese eine schwere akute Anämie verursachen können
• Akute Nierenschädigung bei massiver intravasaler Hämolyse durch Ablagerung von Hämoglobin in den Nierentubuli
• Unerwünschte Wirkungen immunsuppressiver oder eisenchelatisierender Medikamente

Die Lebensqualität kann durch den chronischen Verlauf der Erkrankung, die Notwendigkeit regelmäßiger Behandlungen und die psychischen und sozialen Auswirkungen beeinträchtigt werden, insbesondere bei pädiatrischen Patienten und Menschen im erwerbsfähigen Alter.

Literaturverzeichnis
1. Jäger U et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults. Blood. 2020;136(16):1900-1913.
2. Barcellini W et al. Autoimmune hemolytic anemias: Current knowledge and perspectives. Haematologica. 2021;106(12):3131-3146.
3. Glader B et al. Hereditary spherocytosis and other hemolytic anemias due to membrane defects. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):461-468.
4. Ware RE et al. Disorders of red cells membrane, enzymes, and hemoglobin. Williams Hematology. 10th ed. 2021:753-820.
5. Hill A et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2017;129(6):759-769.
6. Risitano AM et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and other complement-mediated anemias. Blood. 2019;133(17):1894-1904.
7. Fermo E et al. Red cell enzymopathies: G6PD deficiency, pyruvate kinase deficiency and beyond. Blood Transfus. 2021;19(3):224-238.
8. Schmidt AE et al. Microangiopathic hemolytic anemia. Blood Rev. 2022;50:100854.
9. Pilania RK et al. Hereditary elliptocytosis: Pathophysiology and clinical spectrum. Pediatr Hematol Oncol. 2020;37(5):329-337.
10. Meinderts SM et al. Red cell clearance in hereditary hemolytic anemia. Front Physiol. 2021;12:636992.
11. Gallagher PG et al. Red cell membrane disorders. Blood Rev. 2021;47:100788.