Delta-Beta-Thalassämie (δβ-Thalassämie)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die Delta-Beta-Thalassämie ist eine seltene Thalassämieform, die durch eine gleichzeitig verminderte oder fehlende Synthese der Globinketten Delta (δ) und Beta (β) gekennzeichnet ist, die beide für den Aufbau des adulten Hämoglobins wesentlich sind. Obwohl sie seltener als die Alpha- und Beta-Formen vorkommt, ist sie wegen der Vielfalt ihrer molekularen Konstellationen, der klinischen Variabilität und ihrer Bedeutung für die Differenzialdiagnose mikrozytärer Anämien, die reproduktionsmedizinische Beratung und das Neugeborenenscreening von erheblichem klinischem und genetischem Interesse.

Pathophysiologisch führt der kombinierte Ausfall beider Ketten zu einer gestörten Hämoglobinproduktion mit anhaltender Expression von fetalem Hämoglobin (HbF) auch im Erwachsenenalter sowie einer verminderten Bildung von HbA und HbA2. Daraus entsteht eine besondere Konstellation, deren Spektrum von asymptomatischen Formen bis zu einer Thalassaemia intermedia mit chronischer Anämie unterschiedlichen Schweregrades und begleitenden systemischen Manifestationen reicht.

Ätiologie und Genetik

Die Delta-Beta-Thalassämie beruht vor allem auf großen Deletionen des Beta-Globinclusters auf Chromosom 11, die sowohl das Gen HBD für Delta als auch das Gen HBB für Beta betreffen. Größe und Lage dieser Deletionen sind variabel: Die häufigsten Formen entfernen beide Gene vollständig, doch sind Fälle nicht selten, in denen sich die Deletion auch auf benachbarte regulatorische Regionen oder Teile der Gamma-Gene erstreckt und damit die genetische und phänotypische Komplexität erhöht. Seltener wurden Punktmutationen oder Spleißveränderungen beschrieben, die die Funktion beider Ketten ohne ausgedehnte Deletion aufheben.

Die genetischen Veränderungen lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Große Deletionen, die die Gene HBD und HBB sowie mitunter regulatorische Sequenzen oder Teile der Gamma-Gene entfernen.
• Punktmutationen oder Spleißveränderungen, die die Produktion beider Nicht-Alpha-Ketten hemmen.
• Kombinierte Formen, bei denen die Delta-Beta-Deletion mit weiteren Defekten wie Alpha-Thalassämie, HPFH oder anderen Globinvarianten verbunden ist.

Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Heterozygote Träger sind meist beschwerdefrei. Ein klinisch bedeutsameres Bild findet sich bei homozygoten oder compound-heterozygoten Betroffenen, bei denen eine Thalassaemia intermedia oder seltener ein schweres, der Beta-Thalassaemia major ähnliches Krankheitsbild auftreten kann.

Durch den Verlust der Delta- und Beta-Ketten können weder normales adultes Hämoglobin HbA, das aus zwei Alpha- und zwei Beta-Ketten besteht, noch HbA2 aus Alpha- und Delta-Ketten regelrecht gebildet werden. Dadurch bleibt die Produktion von HbF aus Alpha- und Gamma-Ketten bestehen. Das Ausmaß der HbF-Kompensation ist sehr unterschiedlich und hängt von der Art der Mutation sowie von Wechselwirkungen mit weiteren genetischen Modifikatoren wie der HPFH, der hereditären Persistenz fetalen Hämoglobins, ab.

Die Abgrenzung von der HPFH ist wesentlich: Bei der HPFH bestehen weder eine bedeutsame Anämie noch eine ineffektive Erythropoese, während die Delta-Beta-Thalassämie mit chronischer Anämie, Mikrozytose und in manchen Fällen einer Expansion des erythroiden Knochenmarks einhergehen kann.

Pathogenese und Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Delta-Beta-Thalassämie beruht auf dem gleichzeitigen Verlust der Produktion von HbA und HbA2 sowie dem Kompensationsversuch durch eine fortbestehende Synthese von HbF. Beim gesunden Menschen erfolgt in den ersten Lebensmonaten der Übergang vom fetalen zum adulten Hämoglobin durch die Aktivierung der Beta- und Delta-Gene, die die Gamma-Produktion schrittweise ablösen. Fehlen beide Ketten, bleibt diese Reifung blockiert und es entsteht eine funktionelle Abhängigkeit vom HbF. Dieses besitzt im Vergleich zu HbA eine höhere Sauerstoffaffinität und gibt Sauerstoff daher weniger optimal an das Gewebe ab.

Die Anhäufung ungepaarter Alpha-Ketten infolge des Mangels an Nicht-Alpha-Ketten verursacht oxidativen Schaden und eine ineffektive Erythropoese mit vorzeitigem Untergang erythroider Vorläuferzellen und dem Risiko einer chronischen Anämie. HbF schwächt den Schweregrad jedoch gegenüber einer Beta-Thalassaemia major ab. Bei schwereren Formen kommt es zur chronischen Stimulation der Erythropoese mit erythroider Knochenmarkhyperplasie, Splenomegalie und extramedullärer Blutbildung.

Das Risiko einer Gewebehypoxie steigt bei erhöhtem Sauerstoffbedarf, etwa während akuter Infektionen, raschen Wachstums, einer Schwangerschaft oder bei kardiopulmonalen Begleiterkrankungen. Die klinische Ausprägung wird wesentlich durch den verbleibenden HbF-Anteil, die genetische Konstellation und mögliche Wechselwirkungen mit anderen Hämoglobinopathien beeinflusst.

Klinisches Bild

Die klinische Präsentation der Delta-Beta-Thalassämie ist äußerst heterogen. Einfache Träger sind meist beschwerdefrei oder zeigen lediglich eine leichte hypochrome mikrozytäre Anämie, die häufig übersehen oder mit anderen Ursachen einer Mikrozytose verwechselt wird.

Bei homozygoten Betroffenen oder einer compound-Heterozygotie mit anderen Thalassämieformen kann das Bild einer Thalassaemia intermedia entstehen: mäßige chronische Anämie, anhaltende Blässe, Asthenie, verminderte Belastbarkeit, Splenomegalie und in schwereren Fällen Zeichen der erythroiden Expansion wie Knochenhypertrophie und thalassämische Fazies. In Phasen hämatopoetischer Belastung können Ikterus, Retikulozytose und rezidivierende Infektionen auftreten.

Nicht selten werden bei scheinbar gesunden Personen im Rahmen von Familienuntersuchungen, pränatalen Abklärungen oder Routinekontrollen während der Schwangerschaft erhöhte HbF-Werte festgestellt. Bei homozygoten Neugeborenen kann eine hyporegenerative Anämie zusammen mit ungewöhnlich hohen, über die ersten Lebensmonate hinaus persistierenden HbF-Werten den Verdacht begründen.

Während des Wachstums, in der Schwangerschaft oder bei akuten Infektionen können sich die Beschwerden aufgrund der unzureichenden Sauerstoffabgabe des HbF an das Gewebe verstärken. In seltenen Fällen ist eine gelegentliche Transfusion erforderlich.

Diagnostik und Untersuchungen

Die Diagnose einer Delta-Beta-Thalassämie wird schrittweise gestellt. Sie beginnt mit der klinischen Beobachtung und Routineuntersuchungen und führt erst bei entsprechendem Verdacht zu spezifischen Untersuchungen der zweiten und dritten Stufe. Häufig ergibt sich der erste Hinweis aus einer nicht erklärten hypochromen mikrozytären Anämie mit normaler oder erhöhter Erythrozytenzahl und erniedrigtem Retikulozytenindex. Bei Heterozygoten können die Befunde sehr diskret sein; bei homozygoten oder compound-heterozygoten Formen können chronische Anämie, ausgeprägte Mikrozytose, Splenomegalie und gelegentlich begleitende systemische Manifestationen den Verdacht auslösen.

Das vollständige Blutbild zeigt typischerweise eine mikrozytäre Anämie mit vermindertem mittlerem Erythrozytenvolumen, also MCV, variabel erniedrigtem Hämoglobin, vermindertem MCH und häufig normaler oder leicht erhöhter Erythrozytenzahl.
Der periphere Blutausstrich zeigt je nach Schweregrad:

• ausgeprägte Mikrozytose und Hypochromie
• Poikilozytose und Targetzellen
• mitunter eine leichte Retikulozytose

Bei dieser Konstellation müssen zunächst häufigere Ursachen einer mikrozytären Anämie ausgeschlossen werden, darunter Eisenmangel, andere Thalassämien, insbesondere Alpha- und Beta-Thalassämie, strukturelle Hämoglobinopathien und chronisch-entzündliche Erkrankungen. Die Bestimmung von Ferritin, Serumeisen und Eisenbindungskapazität hilft, eine Thalassämie von einem Eisenmangel abzugrenzen.

Erst wenn die Mikrozytose nicht durch häufige Ursachen erklärt werden kann und insbesondere bei dauerhaft erhöhtem HbF in der Elektrophorese oder HPLC werden weiterführende Untersuchungen veranlasst. Die Elektrophorese zeigt üblicherweise eine deutliche Verminderung oder ein Fehlen von HbA und HbA2 bei einem variablen, häufig sehr hohen Anteil von HbF, der bei homozygoten Betroffenen bis zu 100 % erreichen kann.

Anschließend erfolgt die genetische Bestätigungsdiagnostik. Sie ist die einzige Möglichkeit, die Delta-Beta-Thalassämie sicher von der HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin) und anderen komplexen Hämoglobinopathien zu unterscheiden. Zu den wichtigsten Verfahren gehören:

• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) und PCR zum Nachweis von Deletionen in den Genen HBD und HBB
• NGS (Next Generation Sequencing) zur Identifizierung von Punktmutationen oder komplexen Veränderungen
• Eine erweiterte Familienanalyse zur korrekten Zuordnung des Vererbungsmusters

Die mitunter schwierige Differenzialdiagnose muss Formen der HPFH, bei denen weder Anämie noch ineffektive Erythropoese bestehen, die Beta-Thalassaemia major, seltene Varianten wie die Gamma-Delta-Beta-Thalassämie und gemischte Thalassämiekonstellationen berücksichtigen. Für eine genaue Einordnung und die genetische Beratung der Angehörigen ist häufig ein multidisziplinäres Vorgehen unter Einbeziehung eines Referenzzentrums für Hämoglobinopathien erforderlich.

Behandlung und Prognose

Die klinische Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad. Heterozygote Träger benötigen keine spezifische Therapie, müssen jedoch erkannt werden, um unangemessene Behandlungen zu vermeiden und eine korrekte genetische Beratung zu ermöglichen. Bei intermediären Formen sind regelmäßige hämatologische Kontrollen, eine Folsäuresubstitution und Transfusionen nur in ausgewählten Situationen einer schweren symptomatischen Anämie angezeigt.

Bei transfusionsabhängigen Verläufen ist die Kontrolle der Eisenüberladung wesentlich; gegebenenfalls wird eine Eisenchelation eingeleitet. Eine Splenektomie ist selten erforderlich und bleibt Komplikationen eines schweren, medikamentös nicht beherrschbaren Hypersplenismus vorbehalten.

Die Prognose ist im Allgemeinen günstig, insbesondere bei einem hohen verbleibenden HbF-Anteil. Die meisten Betroffenen haben eine zufriedenstellende Lebensqualität und ein geringeres Komplikationsrisiko als bei den klassischen Formen der Thalassaemia major.

Komplikationen

Die wichtigsten Komplikationen treten typischerweise nur bei schwereren Formen auf und umfassen:

• Sekundäre Siderose infolge wiederholter Transfusionen.
• Gallensteine durch den erhöhten Erythrozytenumsatz.
• Splenomegalie und Hypersplenismus mit dem Risiko von Zytopenien.
• Extramedulläre Blutbildung mit paraspinalen Raumforderungen und Knochenexpansion.
• Maternale und fetale Komplikationen bei später Diagnosestellung in der Schwangerschaft.

Eine frühzeitige Erkennung und multidisziplinäre Behandlung verringern das Risiko schwerer Ereignisse und verbessern die Lebensqualität.

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