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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene hämatologische Erkrankung, die durch chronische intravasale Hämolyse, Episoden einer Hämoglobinurie und eine ausgeprägte Neigung zu thrombotischen Ereignissen gekennzeichnet ist. Die Erkrankung entsteht durch eine somatische Mutation des Gens PIGA in hämatopoetischen Stammzellen. Dadurch wird die Synthese des Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker) gestört, der für die Expression zahlreicher Oberflächenproteine erforderlich ist, darunter die Komplementregulatoren CD55 (DAF) und CD59 (MIRL). Der Mangel dieser Faktoren macht die roten Blutkörperchen für eine komplementvermittelte Lyse anfällig, wodurch chronische Hämolyse und Multiorgankomplikationen entstehen.

Die PNH kann isoliert auftreten oder mit anderen Knochenmarkerkrankungen, insbesondere einer Knochenmarkaplasie oder myelodysplastischen Syndromen, verbunden sein. Der Beginn kann schleichend oder akut sein. Die Prognose hängt vom Ausmaß der Hämolyse, vom Thromboserisiko und vom Vorliegen einer Knochenmarkinsuffizienz ab.

Obwohl die PNH selten ist, stellt sie aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität ihrer Komplikationen, insbesondere der Thrombosen, eine wichtige hämatologische Diagnose dar. Innovative Therapien haben den natürlichen Krankheitsverlauf in den vergangenen Jahren grundlegend verändert.

Ätiologie und Genetik

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist keine Erbkrankheit, sondern eine erworbene Erkrankung, die durch eine somatische Mutation des PIGA-Gens (phosphatidylinositol glycan class A) auf dem X-Chromosom in hämatopoetischen Stammzellen verursacht wird. Diese Mutation führt zu einer Störung der Biosynthese des GPI-Ankers, einer Struktur, die bestimmte Oberflächenproteine an der Zellmembran befestigt.

Der GPI-Defekt führt dazu, dass zahlreiche Proteine auf Blutzellen nicht exprimiert werden, darunter:

Das Fehlen oder die starke Verminderung dieser Proteine setzt Erythrozyten, Granulozyten und Thrombozyten einer komplementvermittelten Lyse aus.

Die PNH entwickelt sich als expandierter hämatopoetischer Klon aus der mutierten Stammzelle und besteht neben der normalen Zellpopulation. Die Erkrankung kann de novo entstehen, tritt jedoch häufiger in Verbindung mit Störungen der Hämatopoese auf, insbesondere mit einer Knochenmarkaplasie, die PNH-Zellen einen Selektionsvorteil verschafft.

Prädisponierende genetische Faktoren und eine familiäre Übertragung wurden nicht beschrieben. Die Erkrankung tritt ausschließlich sporadisch auf.

Pathogenese und Pathophysiologie

Zum Verständnis der Pathophysiologie der PNH sind die Funktion des Komplementsystems und die Schutzwirkung GPI-verankerter Proteine auf Erythrozyten und anderen Blutzellen entscheidend. Unter normalen Bedingungen verhindern CD55 und CD59 die Bildung und Wirkung des terminalen Komplementkomplexes (MAC) und schützen gesunde Zellen vor der Lyse.

Bei der PNH führt der Mangel dieser Proteine zu:

Bei der chronischen Hämolyse wird freies Hämoglobin in den Kreislauf freigesetzt. Es bindet und verbraucht Stickstoffmonoxid, wodurch Endotheldysfunktion, Vasokonstriktion und ein erhöhtes Thromboserisiko entstehen.

Die paroxysmale Ausprägung der typischerweise nächtlichen oder morgendlichen Hämolyseepisoden ist auf die leichte physiologische Azidose während des Schlafs zurückzuführen, die die Komplementaktivierung und die Lyse der Erythrozyten begünstigt.

Neben der Hämolyse ist ein weiterer grundlegender Mechanismus die Thromboseneigung: Thrombozytenaktivierung und NO-Verbrauch fördern die Bildung venöser Thromben, insbesondere an atypischen Lokalisationen wie Lebervenen, Splanchnikusvenen und Hirnvenen. Thrombosen sind die wichtigste Todesursache der Erkrankung.

Die Zytopenie, die die PNH häufig begleitet, beruht sowohl auf der Zerstörung GPI-defizienter Blutzellen als auch auf einer gleichzeitig verminderten Knochenmarkproduktion, insbesondere bei begleitender Knochenmarkaplasie oder myelodysplastischen Syndromen.

Schließlich führen chronische Hämolyse und Hämoglobinverlust über den Urin zu Eisenmangelanämie, renaler Tubulusschädigung, Pigmenturie und langfristig zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion.

Klinisches Bild

Das klinische Bild der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie ist äußerst heterogen und hängt von der Größe des mutierten Klons, vom Ausmaß der Hämolyse, vom Vorliegen von Thrombosen und von einer Knochenmarkinsuffizienz ab.

Chronische Hämolyse und Anämiesymptome

Das charakteristischste Zeichen ist die intermittierende Hämoglobinurie, häufig am Morgen, die den Urin rotbraun färbt (portweinfarbener Urin). Die Anämie kann unterschiedlich ausgeprägt sein und geht häufig mit schwerer Fatigue, Dyspnoe, Tachykardie und leichtem Ikterus einher, der durch den Anstieg des indirekten Bilirubins verursacht wird. Eine Retikulozytose ist regelhaft vorhanden.

Hämolytische Krisen können durch Infektionen, Stress, Operationen oder Arzneimittel ausgelöst werden und sind häufig verbunden mit Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Fieber.

Thrombotische Ereignisse

Die gefürchtetste Komplikation der PNH ist die Venenthrombose, die typischerweise Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom), Splanchnikusvenen, Nierenvenen und Hirnvenen sowie seltener arterielle Gefäße betreffen kann. Diese Ereignisse sind bei unbehandelten Patienten die wichtigste Todesursache und können auch bei nur leichter Anämie auftreten.

Zytopenien und Knochenmarkinsuffizienz

Ein erheblicher Anteil der Patienten weist Leukopenie, Thrombozytopenie und Zeichen einer Knochenmarkinsuffizienz auf, die sich zu einer Aplasie oder schweren Panzytopenie entwickeln können. Das Risiko einer Entwicklung myelodysplastischer Syndrome oder einer akuten Leukämie ist bei Patienten mit kleinem PNH-Klon und gleichzeitiger Knochenmarkaplasie erhöht.

Häufige Manifestationen und klinische Komplikationen:

Unabhängig vom Phänotyp treten einige Manifestationen häufig auf:

Der natürliche Verlauf der PNH ist sehr unterschiedlich. Einige Patienten bleiben über Jahre stabil, andere entwickeln innerhalb kurzer Zeit tödliche Komplikationen. Das Thromboserisiko besteht auch bei mäßig ausgeprägter Anämie.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie beruht auf einem integrierten Vorgehen. Es beginnt mit dem klinischen Verdacht, setzt sich mit dem Nachweis des Mangels GPI-verankerter Proteine fort und wird durch die Charakterisierung des Klons und die Beurteilung von Komplikationen vervollständigt.

Der Verdacht entsteht bei einer intravasalen hämolytischen Anämie mit Hämoglobinurie, stark erhöhter LDH, vermindertem oder fehlendem Haptoglobin, Retikulozytose, normozytärer oder makrozytärer Anämie und atypischen thrombotischen Ereignissen in der Anamnese. Eine Leukopenie oder Thrombozytopenie verstärkt den Verdacht.

Laboruntersuchungen:

Bestätigungsdiagnostik: Die Diagnose beruht auf dem Nachweis des Mangels GPI-verankerter Proteine mittels Durchflusszytometrie im peripheren Blut:

Diese Methode ermöglicht die Diagnose auch ohne Hämoglobinurie, bei Patienten mit Zytopenien oder in einer subklinischen Phase.

Weiterführende Untersuchungen: Sie sind erforderlich, um die Knochenmarkfunktion, assoziierte Syndrome und Komplikationen zu beurteilen:

Differenzialdiagnose: Die PNH muss von anderen Ursachen einer hämolytischen Anämie, darunter autoimmunhämolytische Anämie, Mikroangiopathien und Enzymdefekte, sowie von myelodysplastischen oder aplastischen Syndromen abgegrenzt werden.

Fachärztliche Mitbeurteilung: Diagnostik und Behandlung erfordern eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hämatologie, Nephrologie und Innerer Medizin.

Eine frühzeitige Diagnose und die Beurteilung von Komplikationen sind für die Wahl einer geeigneten Behandlung und die Vermeidung schwerwiegender Folgen entscheidend.

Behandlung und Prognose

Die Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie beruht auf einer individuell angepassten Strategie, die das Ausmaß der Hämolyse, das Thromboserisiko und die Knochenmarkfunktion berücksichtigt. Ziele sind die Verhinderung der Hämolyse und ihrer Komplikationen, die Verminderung des Thromboserisikos und die Verbesserung von Lebensqualität und Lebenserwartung.

Gezielte Komplementtherapie: Den entscheidenden therapeutischen Fortschritt der vergangenen Jahre stellen die Komplementinhibitoren dar:

Bei symptomatischen Patienten sollte die Therapie nach einer Meningokokkenimpfung frühzeitig begonnen werden.

Behandlung thrombotischer Komplikationen: Bei nachgewiesener Thrombose ist eine Antikoagulation angezeigt. Bei Patienten mit hohem Risiko kann eine langfristige Prophylaxe erwogen werden. Eine klinische und laborchemische Überwachung ist für die Vermeidung von Rezidiven erforderlich.

Transfusionstherapie: Sie ist schweren symptomatischen Anämien vorbehalten. Die Erythrozytenkonzentrate müssen kompatibel und leukozytendepletiert sein, um das Risiko von Transfusionsreaktionen zu vermindern.

Supportive Behandlung: Sie umfasst:

Hämatopoetische Stammzelltransplantation: Sie ist die einzige definitive kurative Option und bleibt Patienten mit schwerer Knochenmarkinsuffizienz, myelodysplastischer Entwicklung oder refraktärem Verlauf beziehungsweise Unverträglichkeit gegenüber komplementhemmenden Therapien vorbehalten. Die Transplantation ist mit erheblichen Risiken verbunden und muss von Fall zu Fall beurteilt werden.

Prognose: Komplementinhibitoren haben Überleben und Lebensqualität von Patienten mit PNH grundlegend verbessert und die Mortalität durch Thrombosen und Organversagen vermindert. Bei behandelten Patienten liegt die Fünfjahresüberlebensrate bei 80 bis 90 Prozent. Das Risiko eines Rezidivs und einer myelodysplastischen Entwicklung bleibt jedoch bestehen, insbesondere bei kleinem Klon und Knochenmarkinsuffizienz.

Die Prävention der Komplikationen beruht auf einer frühen Diagnose, der sorgfältigen Behandlung hämolytischer Krisen und einer gezielten Therapie bei Risikopatienten.

Komplikationen

Die Komplikationen der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie sind insbesondere ohne gezielte Behandlung die wichtigste Ursache von Morbidität und Mortalität. Das Komplikationsrisiko hängt vom Ausmaß der Hämolyse, von der thrombotischen Belastung und von einer begleitenden Knochenmarkinsuffizienz ab.

Thrombotische Komplikationen: Sie sind bei unbehandelten Patienten die häufigste Ursache von Tod und Behinderung:

Eine frühe Behandlung mit Komplementinhibitoren hat die Häufigkeit dieser Ereignisse deutlich vermindert.

Renale Komplikationen: Chronische Hämolyse verursacht renale Hämosiderose, chronische Niereninsuffizienz, Proteinurie und arterielle Hypertonie. Bei schweren hämolytischen Krisen kann eine akute Tubulusnekrose auftreten.

Hämatologische Komplikationen: Zytopenien können sich zu Knochenmarkaplasie, myelodysplastischen Syndromen oder einer akuten Leukämie entwickeln, insbesondere bei Patienten mit kleinem PNH-Klon und begleitender Knochenmarkinsuffizienz.

Infektiöse Komplikationen: Immunsuppressive Therapien und eine Splenektomie, sofern im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen durchgeführt, erhöhen das Risiko schwerer Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien und opportunistische Erreger.

Metabolische und ernährungsbedingte Komplikationen: Chronische Anämie, Eisenverlust über den Urin und Mangelernährung sind insbesondere bei wiederkehrenden hämolytischen Krisen und Knochenmarkinsuffizienz häufig.

Psychosoziale Komplikationen: Die Abhängigkeit von Infusionstherapien, das Rezidivrisiko und körperliche Einschränkungen können die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.

Insgesamt erfordert die Behandlung der PNH-Komplikationen ein multidisziplinäres Vorgehen, eine sorgfältige Überwachung und rechtzeitige Maßnahmen, um die Mortalität zu senken und eine gute Lebensqualität zu gewährleisten.

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