Hereditäre Sphärozytose

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die hereditäre Sphärozytose ist in westlichen Ländern eine der häufigsten Ursachen angeborener hämolytischer Anämien. Sie ist durch kugelförmige Erythrozyten (Sphärozyten) und strukturelle Defekte der Erythrozytenmembranproteine gekennzeichnet. Die Erkrankung führt vor allem in der Milz zu einer gesteigerten chronischen Hämolyse und weist ein breites klinisches Spektrum auf, das von symptomarmen Formen bis zu schweren Varianten mit ausgeprägter Anämie und neonatalem Ikterus reicht.

Die hereditäre Sphärozytose wird überwiegend autosomal-dominant vererbt, obwohl auch seltenere und gewöhnlich schwerere autosomal-rezessive Formen beschrieben sind. Die Inzidenz ist bei Bevölkerungsgruppen europäischer Herkunft höher, bei denen sie die häufigste hereditäre hämolytische Anämie darstellt. Eine rechtzeitige Diagnose ist wichtig für die Behandlung akuter und chronischer Komplikationen, die Prävention aplastischer Krisen und die Planung möglicher therapeutischer Maßnahmen wie der Splenektomie.

Die Auswirkungen auf Lebensqualität und Lebenserwartung hängen vom Schweregrad des molekularen Defekts, von der Wirksamkeit der hämatopoetischen Kompensation und von der multidisziplinären Behandlung der Komplikationen ab. Nach Splenektomie ist besonders auf infektiöse und thrombotische Risiken zu achten.

Ätiologie

Die hereditäre Sphärozytose wird durch Mutationen in Genen verursacht, die wichtige Proteine der Erythrozytenmembran codieren und für die bikonkave Form sowie die mechanische Stabilität der roten Blutkörperchen entscheidend sind. Am häufigsten betroffen sind Gene für Spektrin (SPTA1, SPTB), Ankyrin (ANK1), Band 3 (SLC4A1) und Protein 4.2 (EPB42).

Die Mutationen verursachen einen quantitativen oder qualitativen Mangel dieser Proteine und stören die Verbindung zwischen Zytoskelett und Lipiddoppelschicht der Membran. Dadurch geht zunehmend Zelloberfläche verloren, und es entstehen kleinere, runde und weniger verformbare Erythrozyten (Sphärozyten), die besonders leicht in der Milz abgebaut werden.

Die Vererbung erfolgt in den meisten Fällen autosomal-dominant, etwa 25 Prozent der Formen beruhen jedoch auf Neumutationen oder autosomal-rezessiver Vererbung und sind häufig mit schwereren Defekten verbunden. Das klinische Bild kann selbst innerhalb derselben Familie stark variieren, abhängig von Mutationstyp und Ausmaß der Funktionsstörung der beteiligten Proteine.

Spektrin und Ankyrin sind in 50 bis 60 Prozent der Fälle beteiligt, während Mutationen von Band 3 und Protein 4.2 seltener sind, aber mit charakteristischen Phänotypen verbunden sein können, darunter Störungen des Anionentransports und ein erhöhtes Risiko für Gallensteine.

Risikofaktoren und Prävention

Obwohl die hereditäre Sphärozytose angeboren ist, können bestimmte Bedingungen den Schweregrad der klinischen Manifestationen beeinflussen oder Komplikationen begünstigen. Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehören:

• Positive Familienanamnese: Weitere Fälle von Sphärozytose in der Familie erhöhen die Wahrscheinlichkeit symptomatischer Formen bei Nachkommen.
• Rezessive Mutationen oder doppelte Heterozygotie für verschiedene Gene der Erythrozytenmembran
• Gleichzeitiger Folatmangel, Vitamin-B12-Mangel oder andere Zustände, die die erythropoetische Kapazität des Knochenmarks vermindern
• Virusinfektionen, beispielsweise durch Parvovirus B19, die akute aplastische Krisen auslösen können
• Ausgeprägte Splenomegalie oder vorbestehende Leberfunktionsstörung, die das Risiko hämolytischer und biliärer Komplikationen erhöhen

Die Prävention beruht auf früher Diagnose, Folsäuresubstitution, Infektionsvermeidung und sorgfältiger Prüfung der Splenektomieindikation, insbesondere bei Kindern und Personen mit hohem Risiko schwerer Infektionen.

Pathogenese und Pathophysiologie

Die Pathogenese der hereditären Sphärozytose beruht auf gestörten Wechselwirkungen zwischen dem Zytoskelett und der erythrozytären Plasmamembran. Mutationen struktureller Proteine führen zu einem fortschreitenden Verlust von Mikrovesikeln von der Zelloberfläche, vermindern das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen und verwandeln die typische bikonkave Erythrozytenform in eine kugelförmige, weniger verformbare Konfiguration.

Die Sphärozyten können die Milzsinusoide nicht ohne mechanische Schädigung passieren. Die Milz wirkt als physiologischer Filter für veränderte rote Blutkörperchen und fördert deren vorzeitigen Abbau durch extravasale Hämolyse. Dadurch verkürzt sich die Erythrozytenlebensdauer von etwa 120 Tagen auf wenige Tage oder Wochen, mit kompensatorischer Aktivierung der Erythropoese im Knochenmark und Freisetzung von Retikulozyten in das periphere Blut.

Chronische Hämolyse führt zu einem fortschreitenden Anstieg des indirekten Bilirubins und erhöht das Risiko für Ikterus und Cholelithiasis mit Pigmentsteinen. Der Schweregrad hängt vom Gleichgewicht zwischen Erythrozytenverlust und Kompensationsfähigkeit des Knochenmarks ab. Bei leichten Formen kann die Anämie gering oder nicht vorhanden sein, bei schwereren Formen entsteht eine chronische hämolytische Anämie, die regelmäßige Transfusionen oder eine Splenektomie erforderlich machen kann.

Interkurrente Ereignisse wie Virusinfektionen oder Nährstoffmangel können akute aplastische Krisen mit abruptem Rückgang der Erythrozytenzahl und dem Risiko einer hämodynamischen Dekompensation auslösen, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen.

Klinisches Bild

Das klinische Bild der hereditären Sphärozytose ist äußerst variabel und hängt von der Mutation, der Menge und Restfunktion der Erythrozytenmembranproteine sowie der Wirksamkeit der kompensatorischen Erythropoese ab. Die Erkrankung kann bereits im frühen Kindesalter auftreten, bleibt bei leichten Formen jedoch mitunter bis ins Erwachsenenalter unerkannt.

Die meisten Patienten haben eine leichte bis mittelschwere chronische hämolytische Anämie, begleitet von intermittierendem Ikterus und Splenomegalie. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann die Diagnose aufgrund eines verlängerten neonatalen Ikterus oder einer auf Eisen nicht ansprechenden Anämie gestellt werden. Schwere Formen manifestieren sich mit ausgeprägter Anämie, Wachstumsverzögerung, ausgeprägter Fatigue und wiederholtem Transfusionsbedarf.

Zu den häufigsten klinischen Zeichen gehören:

• Haut- und Schleimhautblässe infolge chronischer Anämie
• Leichter bis mäßiger Ikterus aufgrund erhöhten indirekten Bilirubins
• Splenomegalie, meist leicht bis mäßig, bei schweren Formen gelegentlich massiv
• Cholelithiasis mit Pigmentsteinen, die bereits im Kindesalter auftreten und Koliken, Bauchschmerzen oder infektiöse Komplikationen verursachen kann
• Akute hämolytische Krisen, insbesondere nach Infektionen, Stress oder Trauma

Bei leichten Formen wird die Diagnose mitunter zufällig bei der Abklärung einer persistierenden Mikrozytose oder einer leichten asymptomatischen Anämie gestellt.

Eine charakteristische Komplikation ist die aplastische Krise, die vor allem durch eine Infektion mit Parvovirus B19 ausgelöst wird. Die vorübergehende Unterbrechung der Erythropoese verschlechtert die Anämie rasch und kann eine akute Dekompensation sowie eine dringliche Transfusion verursachen. Weitere Komplikationen sind hyperhämolytische Krisen, ausgeprägter Ikterus und Episoden einer Cholezystitis oder Cholangitis infolge von Gallensteinen.

Bei nicht splenektomierten Patienten können auftreten:

• Fortschreitende Zunahme der Splenomegalie mit dem Risiko eines Hypersplenismus, verbunden mit Thrombozytopenie und Leukopenie
• Allgemeinsymptome wie chronische Fatigue, leichte Ermüdbarkeit und Reizbarkeit bei Kindern

Der natürliche Verlauf der hereditären Sphärozytose wird wesentlich vom Ausmaß der Hämolyse, vom Auftreten biliärer Komplikationen und von der Behandlung aplastischer und hämolytischer Krisen bestimmt.

Eine frühe Diagnose und multidisziplinäre Behandlung ermöglichen in den meisten Fällen normales Wachstum und normale Entwicklung, eine gute Lebensqualität und ein geringes Risiko langfristiger Folgeschäden.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose der hereditären Sphärozytose beruht auf einem integrierten Vorgehen, das mit dem klinischen und laborchemischen Verdacht beginnt und durch die morphologische und funktionelle Charakterisierung der Erythrozyten sowie gegebenenfalls genetische Untersuchungen ergänzt wird. Ziel ist die Abgrenzung von anderen hämolytischen Anämien und die Identifikation von Patienten mit erhöhtem Komplikationsrisiko.

Erstdiagnostik:

• Vollständiges Blutbild: zeigt eine unterschiedlich ausgeprägte normozytäre oder mikrozytäre Anämie mit kompensatorischer Retikulozytose. Die Erythrozytenzahl kann normal oder vermindert sein, während Thrombozyten und Leukozyten gewöhnlich im Normbereich liegen.
• Peripherer Blutausstrich: entscheidend für die Diagnose, mit Nachweis von Sphärozyten (kleine, runde Erythrozyten ohne zentrale Aufhellung), Poikilozytose und polymorphkernigen Leukozyten. In schweren Fällen können Sphärozyten den größten Anteil der zirkulierenden Erythrozyten ausmachen.
• Hämolysemarker: erhöhtes indirektes Bilirubin, erhöhte LDH und vermindertes Haptoglobin. Außerhalb aplastischer Krisen besteht stets eine Retikulozytose.
• Direkter Coombs-Test: negativ, hilfreich zum Ausschluss einer autoimmunhämolytischen Anämie.

Spezifische Untersuchungen der zweiten Stufe:

• Osmotischer Fragilitätstest: ist charakteristischerweise erhöht, da Sphärozyten bei höheren Salzkonzentrationen lysieren als normale rote Blutkörperchen.
• Eosin-5-Maleimid-Bindungstest (EMA-Test): ermöglicht durch Durchflusszytometrie eine rasche und spezifische Diagnose der Sphärozytose.
• Elektrophorese der Membranproteine: kann den spezifischen molekularen Defekt identifizieren und ist bei atypischen Fällen oder für eine pränatale beziehungsweise genetische Diagnostik hilfreich.
• Molekulargenetische Diagnostik: angezeigt bei komplexen familiären Fällen, rezessiven Formen oder zur genetischen Beratung.

Der Nachweis von Sphärozyten, die erhöhte osmotische Fragilität und ein negativer Coombs-Test ermöglichen in nahezu allen Fällen eine sichere Diagnose. Genetische Untersuchungen können die Diagnose bestätigen, die Mutation charakterisieren und eine Beratung der Angehörigen ermöglichen.

Differenzialdiagnose: Sie erfolgt vor allem gegenüber:

• Autoimmunhämolytischer Anämie: typischerweise mit positivem Coombs-Test und Sphärozyten im Blutausstrich, jedoch späterem Beginn und häufig mit immunologischen Erkrankungen verbunden
• Anderen Hämoglobinopathien und Enzymdefekten: beispielsweise Pyruvatkinase-Mangel und Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
• Anderen Membranopathien: hereditäre Elliptozytose, Stomatozytose und Ovalozytose

Familienanamnese, typisches klinisches Bild und die Kombination der Laborbefunde sind für die korrekte diagnostische Einordnung entscheidend.

Eine rechtzeitige Diagnose ermöglicht eine angemessene Verlaufskontrolle, die Prävention von Komplikationen und individuell an Risiko und Schweregrad angepasste therapeutische Strategien.

Behandlung und Prognose

Die Behandlung der hereditären Sphärozytose wird an Schweregrad, Alter, Häufigkeit der Komplikationen und spezifische Risikofaktoren angepasst. Hauptziele sind die Prävention akuter hämolytischer Krisen, normales Wachstum und normale Entwicklung bei Kindern, die Verminderung biliärer Komplikationen und die Optimierung der Lebensqualität. Die Behandlung erfordert eine multidisziplinäre Verlaufskontrolle durch Pädiatrie, Hämatologie und in ausgewählten Fällen Chirurgie.

Supportive Behandlung:

• Folsäuresubstitution: bei allen Patienten empfohlen, um die kompensatorische Erythropoese zu unterstützen und das Risiko aplastischer Krisen zu vermindern.
• Erythrozytentransfusionen: nur bei schweren Formen, nicht kompensierter symptomatischer Anämie oder akuten aplastischen Krisen, insbesondere bei kleinen Kindern.
• Behandlung biliärer Komplikationen: Eine Cholezystektomie ist bei symptomatischer Cholelithiasis, wiederkehrenden Koliken oder infektiösen Komplikationen zu erwägen.
• Behandlung hämolytischer und aplastischer Krisen: engmaschige hämatologische Überwachung, Transfusionsunterstützung und Behandlung zugrunde liegender Infektionen.

Ein zentraler Bestandteil ist die regelmäßige klinische und laborchemische Überwachung mit wiederholter Beurteilung von Blutbild, Retikulozyten, Leberfunktion und Anzeichen einer Cholelithiasis.

Splenektomie: Die Splenektomie ist die definitive Behandlung mittelschwerer bis schwerer Formen, insbesondere bei symptomatischer Anämie, Hypersplenismus oder wiederholtem Transfusionsbedarf. Die Entfernung der Milz verbessert die Anämie deutlich, normalisiert das Erythrozytenüberleben und führt zur Rückbildung der Splenomegalie. Sie erhöht jedoch das Risiko schwerer Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, sowie vaskulärer Thrombosen. Deshalb sollte sie möglichst erst nach dem fünften Lebensjahr und nur bei sorgfältig ausgewählten Patienten durchgeführt werden.

Eine vollständige Impfprophylaxe und im Kindesalter eine längerfristige Antibiotikaprophylaxe nach dem Eingriff sind obligatorisch.

Neue therapeutische Perspektiven: Gen- und Arzneimitteltherapien zur Korrektur molekularer Defekte der Erythrozytenmembran oder zur Modulation der Milzfunktion werden untersucht. Derzeit bleibt die Behandlung jedoch überwiegend symptomatisch und präventiv.

Prognose: Bei leichten und mittelschweren Formen ist die Prognose der hereditären Sphärozytose mit normaler Lebenserwartung und ohne relevante Einschränkungen im Allgemeinen ausgezeichnet. Bei schweren Formen führt eine Splenektomie zu einer nahezu vollständigen Normalisierung von Blutbild und Lebensqualität, sofern sämtliche Maßnahmen gegen infektiöse und thrombotische Risiken umgesetzt werden. Die gefürchtetsten Komplikationen sind aplastische Krisen und schwere Infektionen nach Splenektomie.

Die Prävention der Komplikationen beruht auf früher Diagnose, Aufklärung der Patienten und Angehörigen über Warnzeichen, regelmäßigen Kontrollen und enger Zusammenarbeit der beteiligten Fachdisziplinen.

Komplikationen

Die Komplikationen der hereditären Sphärozytose sind die wichtigsten Ursachen der Morbidität und können bei verzögerter Erkennung und Behandlung die langfristige Prognose beeinträchtigen. Chronische Hämolyse und Milzfunktionsstörung führen in jedem Lebensalter zu charakteristischen Risiken.

Hämatologische Komplikationen:

• Akute aplastische Krisen: werden typischerweise durch eine Infektion mit Parvovirus B19 ausgelöst und verursachen einen abrupten Rückgang der Erythrozytenproduktion sowie eine schwere Anämie, die häufig eine dringliche Transfusion erfordert.
• Hyperhämolytische Krisen: verbunden mit Infektionen oder Stress und einer akuten Verschlechterung der Anämie sowie einem Bilirubinanstieg.

Biliäre Komplikationen:

• Pigmentgallensteine, die bereits im Kindesalter sehr häufig sind und Koliken, Cholezystitis, Cholangitis und Pankreatitis verursachen können.
• Infektiöse Komplikationen der Gallenwege, insbesondere bei Patienten ohne Cholezystektomie.

Infektiöse Komplikationen: Nach Splenektomie bleibt das Risiko fulminanter Sepsis durch bekapselte Bakterien lebenslang erhöht, insbesondere bei Kindern. Erforderlich sind eine gezielte Impfprophylaxe und im Kindesalter in den ersten Jahren nach dem Eingriff eine kontinuierliche Antibiotikaprophylaxe.

Thromboembolische Komplikationen: Das Fehlen der Milz ist mit einem erhöhten Risiko venöser und arterieller Thrombosen verbunden, besonders bei weiteren prädisponierenden Faktoren oder positiver Familienanamnese.

Ernährungs- und Wachstumsstörungen: Bei Kindern mit schweren Formen oder wiederholten hämolytischen Krisen können Wachstumsverzögerung, Mangelernährung und Vitaminmangel auftreten, die eine gezielte Substitution und Überwachung erfordern.

Insgesamt erfordert die Behandlung der Komplikationen bei hereditärer Sphärozytose ein individuell angepasstes und proaktives Vorgehen mit sorgfältiger Überwachung, Aufklärung von Patienten und Eltern sowie rechtzeitigen Maßnahmen bei Zeichen einer Verschlechterung.

Literaturverzeichnis
1. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008;372(9647):1411–1426.
2. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2012;156(1):37–49.
3. Eber SW, Lux SE. Hereditary spherocytosis—defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol. 2004;41(2):118–141.
4. Gallagher PG. Red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:13–18.
5. Delaunay J. The molecular basis of hereditary red cell membrane disorders. Blood Rev. 2007;21(1):1–20.
6. Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Red blood cell membrane defects. Blood Transfus. 2017;15(2):173–177.
7. van Vuren A, van der Zwaag B, van Solinge WW. Genetics and pathophysiology of hereditary spherocytosis. Transfus Med Hemother. 2021;48(5):302–312.
8. King MJ, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Int J Lab Hematol. 2013;35(3):237–243.
9. Pilotto A, Basso G, Fabris F, et al. Hereditary spherocytosis in children and adults: diagnosis, management, and complications. Pediatr Drugs. 2019;21(5):399–412.
10. Wickramasinghe SN. Blood and bone marrow pathology. Elsevier. 2nd ed. 2011:175–184.
11. Rasmussen K. Hereditary spherocytosis: clinical and laboratory features in 300 cases. Acta Med Scand. 1974;196(6):465–472.
12. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008;371(9606):64–74.
13. Girodon F, Garçon L. EMA binding test and flow cytometry in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2016;101(4):e162–e163.
14. Stevens MC, Addae SK, Johnston TA, et al. Haemolytic anaemia in infancy and childhood. Arch Dis Child. 1980;55(11):851–858.
15. Grace RF, Bianchi P, van Beers EJ, et al. The genetics of hereditary red cell membrane disorders. Blood. 2015;125(21):3623–3630.