Hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins (HPFH)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin, HPFH) ist eine seltene genetische Konstellation, die durch erhöhte Konzentrationen des fetalen Hämoglobins (HbF) (α₂γ₂) im Erwachsenenalter gekennzeichnet ist, ohne dass weitere wesentliche hämatologische Veränderungen bestehen. Anders als Thalassämien und andere Hämoglobinopathien ist die HPFH nicht mit Anämie, Mikrozytose oder morphologischen Erythrozytenveränderungen verbunden. Sie ist jedoch für die Differenzialdiagnose angeborener Anämien und als biologisches Modell für innovative Therapien schwerer Hämoglobinopathien von großer Bedeutung. Ihre Erkennung ist außerdem wesentlich, weil sie bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Hämoglobinopathien deren klinischen Phänotyp deutlich verändern kann.

Ätiologie, Genetik und Risikofaktoren

Die HPFH wird durch genetische Veränderungen verursacht, welche die physiologische postnatale Stilllegung der Gamma-Globin-Gene HBG2 und HBG1 auf Chromosom 11 verhindern und dadurch eine fortgesetzte HbF-Produktion nach der Geburt ermöglichen. Molekulargenetisch werden zwei Hauptgruppen unterschieden:

• Deletionale Formen: größere Deletionen im Beta-Globin-Gencluster entfernen regulatorische Sequenzen, die für die Stilllegung der Gamma-Gene verantwortlich sind. Diese Formen werden besonders häufig in afrikanischen und mediterranen Populationen gefunden.
• Nichtdeletionale Formen: Punktmutationen oder kleine Veränderungen in den Promotoren der Gamma-Globin-Gene steigern die Transkription der Gamma-Ketten. Sie werden häufig autosomal-dominant vererbt und in Familien weltweit nachgewiesen.

Die Vererbung erfolgt im Allgemeinen autosomal-dominant bei variabler Penetranz. Bei heterozygoten Trägern liegt der HbF-Anteil meist zwischen 10 und 30 %, während er bei der seltenen Homozygotie mehr als 90 % des Gesamthämoglobins erreichen kann.

Umweltbedingte Risikofaktoren sind nicht bekannt. An eine HPFH ist bei einer über die Kindheit hinaus persistierenden HbF-Erhöhung zu denken, insbesondere wenn weder Mikrozytose noch Anämie vorliegen und in der Familie erhöhte HbF-Werte bekannt sind.

Physiologie des fetalen Hämoglobins und Pathogenese der HPFH

Das fetale Hämoglobin (HbF) ist während des intrauterinen Lebens und beim Neugeborenen das vorherrschende Hämoglobin. Seine hohe Sauerstoffaffinität erleichtert die Übertragung von Sauerstoff von der Mutter auf den Fetus. Die Zusammensetzung von HbF (α₂γ₂) unterscheidet sich von den adulten Hämoglobinen HbA und HbA₂. In den Wochen nach der Geburt werden die Gamma-Ketten unter der Kontrolle komplexer epigenetischer und transkriptioneller Mechanismen zunehmend durch Beta- und Delta-Ketten ersetzt.

Bei der HPFH bleiben diese Umschaltmechanismen infolge der Mutationen teilweise oder vollständig unwirksam. Die HbF-Synthese setzt sich dauerhaft fort und kann einen erheblichen Anteil oder sogar nahezu das gesamte Hämoglobin des Erwachsenen ausmachen. Pathophysiologisch hat die Persistenz von HbF keine krankhaften Folgen, da die Fähigkeit zum Sauerstofftransport und zur Sauerstoffabgabe im Gewebe erhalten bleibt.

Klinisch verursacht eine isolierte HPFH keine Manifestationen: Sie führt weder zu Anämie noch zu Veränderungen der Erythrozytenmorphologie oder der hämatologischen Basisparameter. Bei gleichzeitigem Vorliegen schwerer Hämoglobinopathien wie Beta-Thalassaemia major oder Sichelzellkrankheit kann ein hoher HbF-Anteil den klinischen Schweregrad jedoch deutlich vermindern, indem er Anämie, hämolytische Krisen und vaskuläre Komplikationen abschwächt.

Klinisches Bild

Die HPFH ist gewöhnlich klinisch stumm. Träger haben keine Symptome, keine Anämiezeichen und keinen auffälligen körperlichen Untersuchungsbefund. Das Blutbild ist vollständig normal; bei den seltenen homozygoten Formen kann eine leichte kompensatorische Polyzythämie ohne klinische Bedeutung auftreten.

Die HPFH wird fast immer zufällig im Rahmen eines Hämoglobin-Screenings oder bei der Abklärung einer mikrozytären Anämie, einer vermuteten Thalassämie oder im Zuge von Familienuntersuchungen entdeckt. Bei anderen Hämoglobinopathien, etwa Beta-Thalassaemia major oder Sichelzellkrankheit, wirkt sich die HPFH klinisch günstig aus: Der hohe HbF-Anteil vermindert die Hämolyse, mildert die Symptomatik und kann selbst bei ansonsten sehr ungünstiger genetischer Konstellation ein nahezu normales Leben ermöglichen.

Der isolierten HPFH werden weder langfristige klinische Komplikationen noch Komplikationen unter metabolischem Stress zugeschrieben.

Diagnose und Untersuchungen

Die Diagnose der HPFH beruht auf einer Trias von Befunden:

• Persistierend erhöhtes HbF, häufig >10–15 %, im Erwachsenenalter
• Keine Anämie, Mikrozytose oder veränderte Erythrozytenmorphologie
• Familienanamnese erhöhter HbF-Werte oder Konsanguinität

Die Laboruntersuchungen zeigen:

• Normales Blutbild mit Hämoglobin, MCV, MCH und Retikulozyten im Referenzbereich
• Hämoglobinelektrophorese oder HPLC: HbF-Anteil über 10 %, bei Homozygotie mitunter bis 100 %; HbA₂ normal oder leicht vermindert, HbA variabel
• Erythrozytenmorphologie ohne wesentliche Veränderungen

Die wichtigste Differenzialdiagnose umfasst Delta-Beta- und Gamma-Delta-Beta-Thalassämien sowie komplexe deletionale Thalassämien. Bei diesen geht das erhöhte HbF jedoch stets mit Anämie, Mikrozytose und häufig ineffektiver Erythropoese einher.

Durch eine genetische Analyse mittels MLPA, NGS oder gezielter Sequenzierung lassen sich die spezifischen Deletionen oder Punktmutationen nachweisen, die der HPFH zugrunde liegen. Vor allem in Familien mit mehreren Trägern ist die Rekonstruktion des Erbgangs durch eine Segregationsanalyse für die genetische und reproduktionsmedizinische Beratung wesentlich.

Behandlung und Prognose

Für eine isolierte HPFH bestehen keine spezifischen Therapieindikationen. Die Konstellation ist vollständig gutartig, erfordert weder eine Behandlung noch eine besondere Überwachung und beeinträchtigt weder Lebensqualität noch Lebensdauer.

Das klinische Management ist nur bei Personen relevant, die zusätzlich an einer anderen Hämoglobinopathie leiden. Bei ihnen muss die HPFH erkannt werden, um die Prognose richtig einzuschätzen und den therapeutischen Ansatz anzupassen. Das erhöhte HbF wirkt in diesen Fällen als natürlicher Schutzfaktor und mildert die klinische Ausprägung der Sichelzellkrankheit, Beta-Thalassämie und anderer Hämoglobinopathien.

Die Prognose der isolierten HPFH ist ausgezeichnet. Wird die Diagnose während einer Schwangerschaft oder im Rahmen einer genetischen Beratung gestellt, genügt es, die Träger über die vollständig gutartige Natur der Konstellation aufzuklären und zu beruhigen.

Komplikationen

Komplikationen einer isolierten HPFH sind nicht bekannt. Klinisch wirkt die HPFH vor allem als Modifikator des Phänotyps schwerer Hämoglobinopathien: Sie kann bei Sichelzellkrankheit Anämie und vaso-okklusive Krisen abschwächen oder bei Patienten mit Thalassaemia major den Transfusionsbedarf vermindern.

Das Verständnis der genetischen Mechanismen der HPFH hat darüber hinaus die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur pharmakologischen Induktion von HbF ermöglicht, die heute intensiv für die Behandlung von Hämoglobinopathien erforscht werden.

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