La spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA), tradizionalmente indicata come spondilite indifferenziata, rappresenta la forma precoce o incompleta dello spettro delle spondiloartriti assiali. È caratterizzata dalla presenza di un quadro clinico e immunogenetico sovrapponibile alla spondilite anchilosante, ma in assenza di alterazioni strutturali radiografiche delle articolazioni sacro-iliache. L’elemento distintivo è quindi la fase “pre-radiografica” della malattia, in cui l’infiammazione attiva è rilevabile solo alla risonanza magnetica, con edema osseo subcondrale e sinovite entesica, ma senza ancora erosioni o fusione articolare.
Dal punto di vista epidemiologico, la nr-axSpA costituisce una quota significativa delle spondiloartriti assiali: si stima che fino al 40-50% dei casi diagnosticati nelle prime fasi rientri in questa categoria, con una prevalenza complessiva simile a quella della spondilite anchilosante se considerato l’intero spettro assiale. L’esordio avviene di solito tra i 20 e i 40 anni, con modesto predominio femminile rispetto alla forma radiografica, e un’elevata frequenza di positività per l’antigene HLA-B27. La storia naturale mostra che una parte dei pazienti, variabile dal 10 al 40% secondo le coorti e la durata di follow-up, evolve nel tempo verso la spondilite anchilosante, mentre in altri la malattia resta confinata allo stadio non radiografico, mantenendo un andamento clinico cronico ma senza progressione strutturale evidente.
Dal punto di vista clinico, la spondiloartrite assiale non radiografica presenta lombalgia infiammatoria cronica, rigidità mattutina e dolore gluteo alternante, con caratteristiche identiche alla spondilite anchilosante, ma spesso con maggiore frequenza di manifestazioni periferiche (artrite o entesite) e con una risposta infiammatoria sistemica meno marcata. L’impatto funzionale e sulla qualità della vita può tuttavia essere sovrapponibile, poiché la sintomatologia dolorosa e la rigidità compromettono in ugual misura le attività quotidiane. Il riconoscimento precoce e l’avvio tempestivo del trattamento sono fondamentali per prevenire la progressione radiografica e limitare la disabilità a lungo termine.
La spondiloartrite assiale non radiografica condivide i meccanismi eziopatogenetici fondamentali della spondilite anchilosante, configurandosi come uno stadio iniziale del medesimo continuum infiammatorio-osteoproliferativo. Alla base vi è la combinazione di predisposizione genetica, trigger ambientali e microtraumi meccanici che attivano una risposta immunitaria aberrante a livello dell’entesi, sede cardine della malattia. L’associazione più stretta rimane con l’antigene HLA-B27, la cui presenza altera la presentazione antigenica e promuove meccanismi di “misfolding” e stress del reticolo endoplasmatico nelle cellule presentanti l’antigene, con attivazione di vie infiammatorie intracellulari e produzione di citochine pro-infiammatorie. Polimorfismi in geni non HLA, come ERAP1, ERAP2 e IL-23R, modulano ulteriormente la risposta immune favorendo l’attivazione dell’asse IL-23/IL-17, che rappresenta il fulcro della cascata infiammatoria entesica.
L’entesi è un micro-organo funzionale in cui convergono stress meccanici e segnali immunitari. In soggetti geneticamente predisposti, la sollecitazione meccanica ripetuta induce rilascio locale di alarmini (IL-33, HMGB1) e produzione di IL-23 da cellule dendritiche e macrofagi residenti. Tale citochina stimola linfociti T γδ, cellule ILC3 e linfociti Th17 a secernere IL-17A/F e IL-22, che amplificano l’infiammazione, promuovono il reclutamento leucocitario e inducono alterazioni del metabolismo osteocondrale. Le conseguenze sono edema midollare osseo, erosione subcondrale e proliferazione di fibrocondrociti attivati che rilasciano metalloproteinasi e mediatori osteoformativi.
La disbiosi intestinale svolge un ruolo di innesco e di mantenimento, alterando la barriera mucosale e favorendo la migrazione sistemica di cellule effettrici con imprinting mucosale verso le entesi. Questo “asse intestino-articolazione” spiega la frequente associazione con le malattie infiammatorie croniche intestinali e il parallelismo clinico tra attività intestinale e articolare. L’infiammazione sistemica determina un set-point immunitario elevato, mantenuto anche da epigenetica e metabolismo cellulare alterato (glicolisi aerobica persistente nelle cellule stromali e T effettorie).
Nel microambiente entesico la produzione sinergica di TNF-α, IL-17 e IL-6 innesca la risposta flogistica e il rimodellamento tissutale: inizialmente prevale la fase erosiva e l’edema osseo, visibile in RM come aree iperintense STIR; successivamente, in assenza di controllo, possono attivarsi programmi osteoformativi mediati da Wnt e BMP, con deposizione di nuovo tessuto osseo e inizio di neo-osteogenesi. Tuttavia, nella nr-axSpA questi fenomeni restano spesso confinati a livello infiammatorio, senza ancora la trasformazione radiografica in sindesmofiti consolidati.
Fattori ambientali come fumo, infezioni mucosali o stress meccanico cronico amplificano la risposta infiammatoria e influenzano il rischio di progressione verso la forma radiografica. Parallelamente, condizioni metaboliche e ormonali (insulino-resistenza, ipovitaminosi D) modulano la persistenza dell’infiammazione e la tendenza alla osteoproliferazione.
In sintesi, la spondiloartrite assiale non radiografica è l’espressione precoce di un continuum immuno-infiammatorio in cui la combinazione di predisposizione genetica, disbiosi intestinale e meccano-infiammazione all’entesi genera una cascata dominata dall’asse IL-23/IL-17 e dal TNF-α. La mancata regolazione di questi circuiti determina persistenza dell’edema osseo e flogosi cronica, con rischio variabile di evoluzione nel tempo verso la spondilite anchilosante conclamata.
La spondiloartrite assiale non radiografica si manifesta con un quadro clinico sovrapponibile a quello della spondilite anchilosante, ma in genere con intensità variabile, andamento più fluttuante e maggiore prevalenza di domini periferici. L’esordio è subdolo, con dolore lombare o gluteo a caratteristiche infiammatorie: insorgenza lenta, persistenza oltre tre mesi, peggioramento notturno e mattutino, associato a rigidità mattutina prolungata e miglioramento con il movimento o l’attività fisica. Il dolore tende a ridursi nel corso della giornata, ma ricompare durante i periodi di inattività, e spesso alterna i due lati dei glutei per l’interessamento alternante delle articolazioni sacro-iliache.
All’anamnesi, il paziente riferisce frequentemente lombalgia infiammatoria cronica, rigidità spinale e dolore toracico anteriore da flogosi costo-sternale. In circa un terzo dei casi compaiono episodi di artrite periferica oligo-asimettrica, più spesso alle ginocchia, alle caviglie o alle anche, con dolore e tumefazione transitorie. Le entesiti rappresentano una manifestazione cardine e possono costituire il primo segno clinico: dolore al tallone per coinvolgimento del tendine di Achille o della fascia plantare, dolenzia ai trocanteri o ai punti rotulei, rigidità calcaneare e difficoltà nei movimenti di spinta o salto. Questi sintomi, se ricorrenti, indicano un’attività infiammatoria sistemica sostenuta e correlano con elevati indici di flogosi.
All’esame obiettivo il rachide può apparire normale nelle fasi precoci, ma sono spesso rilevabili dolorabilità paravertebrale lombosacrale e modesta limitazione della flessione lombare valutata con il test di Schober. L’espansione toracica è di norma conservata, ma la rigidità percepita al torace anteriore può essere segno di interessamento costo-sternale o manubrio-sternale. L’andatura è generalmente preservata, ma la combinazione di dolore assiale e rigidità mattutina può compromettere le attività quotidiane, la postura e la qualità del sonno.
Le manifestazioni extra-articolari sono analoghe a quelle delle altre spondiloartriti assiali. L’uveite anteriore acuta è la più frequente, caratterizzata da dolore oculare monolaterale, fotofobia e visione offuscata, spesso recidivante e correlata alle fasi di riattivazione della malattia assiale. In una minoranza di pazienti possono comparire manifestazioni intestinali subcliniche o una franca malattia infiammatoria cronica intestinale, confermando il continuum immunologico intestino-articolazione. Nei soggetti con predisposizione psoriasica, possono emergere lesioni cutanee o ungueali che orientano verso la diagnosi di spondiloartrite psoriasica assiale.
Sul piano sistemico sono frequenti astenia, fatigue e disturbi del sonno legati al dolore notturno. Gli indici di flogosi (VES, PCR) possono risultare normali o lievemente elevati, e la variabilità di risposta infiammatoria contribuisce alla difficoltà diagnostica nelle fasi iniziali. L’assenza di danno radiografico non implica minore impatto clinico: numerosi studi dimostrano che il dolore, la rigidità e la compromissione funzionale riferiti dal paziente nella nr-axSpA sono paragonabili a quelli dei soggetti con spondilite anchilosante.
Nelle donne, che rappresentano una quota relativamente maggiore dei casi non radiografici, la presentazione può essere atipica, con prevalenza di dolore diffuso, entesite multipla e modesto aumento degli indici infiammatori, circostanze che spesso ritardano la diagnosi. Nei pazienti più giovani l’esordio è frequentemente legato a stress fisici ripetuti o traumi sportivi minori, che fungono da fattori precipitanti su un substrato immunogenetico predisposto.
Nel complesso, il quadro clinico della spondiloartrite assiale non radiografica rispecchia l’infiammazione assiale precoce in assenza di alterazioni strutturali, con un corredo di artrite e entesite periferica variabile. La tempestiva identificazione di lombalgia infiammatoria, rigidità mattutina e dolore alternante ai glutei in un soggetto giovane, soprattutto se HLA-B27 positivo, rappresenta la chiave per intercettare la malattia nella sua fase iniziale e prevenire l’evoluzione verso la spondilite anchilosante conclamata.
La diagnosi di spondiloartrite assiale non radiografica si basa sull’integrazione di dati clinici, laboratoristici e strumentali, finalizzata a documentare la presenza di infiammazione assiale in assenza di alterazioni strutturali radiografiche. Il percorso diagnostico parte dal sospetto clinico in un soggetto giovane (età <45 anni) con lombalgia infiammatoria cronica, rigidità mattutina e dolore gluteo alternante, soprattutto in presenza di familiarità per spondiloartrite o positività HLA-B27. L’accurata anamnesi e l’esame obiettivo, orientati a identificare artriti o entesiti periferiche e segni extra-articolari (uveite, psoriasi, IBD), costituiscono il primo passo imprescindibile per l’inquadramento diagnostico.
Gli esami di I livello comprendono VES e PCR, che possono risultare elevate nelle fasi attive ma non sono specifiche. L’emocromo può mostrare anemia dell’infiammazione o piastrinosi reattiva; il profilo biochimico (epatico, renale, lipidico) serve per l’inquadramento generale e per la sicurezza terapeutica. La ricerca dell’antigene HLA-B27 rappresenta un elemento cardine del percorso: la sua positività, presente in circa il 70–90% dei pazienti, aumenta la probabilità pre-test di malattia, pur non essendo patognomonica. La sua assenza non esclude la diagnosi, specie nelle popolazioni a bassa frequenza allelica o in presenza di tipico pattern clinico-imaging.
La sierologia serve soprattutto per escludere altre patologie reumatologiche: fattore reumatoide e anticorpi anti-CCP risultano negativi, così come gli ANA nella maggior parte dei casi. Non esistono autoanticorpi specifici per la spondiloartrite assiale. Nei casi con monoartrite o sinovite periferica è indicata l’artrocentesi per analisi del liquido sinoviale, utile a escludere forme microcristalline o infettive.
Il cardine diagnostico è costituito dall’imaging. La radiografia standard delle articolazioni sacro-iliache, pur essendo il primo esame di riferimento, risulta spesso normale nella nr-axSpA, poiché le alterazioni strutturali compaiono solo nelle fasi avanzate. Nei casi sospetti con RX negativa, la risonanza magnetica è l’indagine dirimente: consente di rilevare edema midollare osseo subcondrale, sinovite e entesite anche in assenza di danno radiografico. Le sequenze STIR e T2-FS evidenziano lesioni infiammatorie iperintense, mentre le sequenze T1 mostrano alterazioni croniche (erosioni, back-fill, metaplasia adiposa, apposizioni ossee). La presenza di due o più aree di edema attivo in sedi tipiche, su piani diversi, soddisfa i criteri di positività secondo l’ASAS.
Nel rachide, la RM può documentare infiammazione dei corpi vertebrali alle inserzioni legamentose, edema subcondrale e lesioni attive a livello delle articolazioni zigoapofisarie o delle entesi interspinoso-sovraspinali. Queste alterazioni, pur assenti alla radiografia, hanno valore diagnostico e prognostico perché identificano le fasi precoci e predicono la futura formazione di sindesmofiti. L’ecografia muscolo-scheletrica rappresenta un utile completamento per la documentazione di entesiti periferiche e sinoviti subcliniche, valutabili anche mediante power Doppler secondo i criteri OMERACT (0-3).
La diagnosi formale si fonda sui criteri di classificazione ASAS 2009 per spondiloartrite assiale, che comprendono sia la forma radiografica (spondilite anchilosante) sia quella non radiografica.
Criteri ASAS 2009 di classificazione per spondiloartrite assiale
Questi criteri consentono di classificare la malattia anche nelle fasi iniziali e di includere i pazienti che non presentano ancora erosioni o fusione articolare. La diagnosi deve comunque derivare da una valutazione complessiva, che integri la probabilità clinica, la presenza di HLA-B27 e l’evidenza di infiammazione all’imaging.
La diagnosi differenziale comprende lombalgia meccanico-degenerativa, osteite condensante dell’ileo, artriti psoriasiche assiali, infezioni vertebrali o sacro-iliache, entesiti metaboliche o da sovraccarico. La risonanza magnetica rappresenta lo strumento più utile per distinguere la flogosi infiammatoria precoce dalle modificazioni degenerative e per monitorare l’attività nel follow-up.
In sintesi, la diagnosi di spondiloartrite assiale non radiografica si fonda su un approccio integrato che combina clinica suggestiva, positività HLA-B27 e imaging infiammatorio alla RM. La precoce identificazione di questa fase è cruciale per avviare tempestivamente una strategia terapeutica mirata e prevenire la progressione verso la forma radiografica conclamata.
Il trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica ha come obiettivi la soppressione dell’infiammazione, la prevenzione della progressione strutturale verso la forma radiografica, il controllo del dolore e della rigidità, il mantenimento della mobilità e della funzione globale e il miglioramento della qualità di vita. L’approccio terapeutico segue il paradigma treat-to-target, con definizione di un target clinico (remissione o bassa attività di malattia), monitoraggio periodico con indici validati (ASDAS, BASDAI) e aggiustamento precoce della terapia se il target non viene raggiunto entro 6 mesi. Le raccomandazioni di riferimento derivano dalle linee guida ASAS-EULAR 2022 per la gestione delle spondiloartriti assiali, che considerano le forme non radiografiche e radiografiche come fasi di uno stesso continuum patologico.
Il primo livello terapeutico è rappresentato dai FANS (naprossene, indometacina, diclofenac, celecoxib, ecc.), da impiegare a dose piena nelle fasi di attività fino al raggiungimento del controllo sintomatologico. Oltre a ridurre dolore e rigidità, l’uso continuativo dei FANS può rallentare la progressione strutturale precoce grazie all’effetto anti-COX2 mediato sull’osteoproliferazione. Il trattamento deve essere personalizzato in base al rischio gastrointestinale e cardiovascolare, associando gastroprotezione nei soggetti a rischio. La risposta ai FANS, rapida e significativa, è essa stessa un criterio di supporto diagnostico per la spondiloartrite assiale.
Nei pazienti che non ottengono un adeguato controllo dei sintomi dopo 2-4 settimane di FANS a dosaggio ottimale, si considera l’impiego di DMARDs avanzati. I csDMARDs (come metotressato o sulfasalazina) hanno efficacia limitata sulla componente assiale e sono riservati ai casi con artrite periferica concomitante o entesite refrattaria. Nelle forme assiali pure, la terapia di riferimento è costituita dai bDMARDs e dai tsDMARDs, con efficacia clinica e radiografica dimostrata anche nella nr-axSpA.
I biologici anti-TNF (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, certolizumab pegol) rappresentano la prima linea biologica, con efficacia nel controllo dell’infiammazione e nel miglioramento di dolore, rigidità e qualità di vita. Il loro impiego è indicato nei pazienti con malattia attiva (ASDAS ≥2,1 o BASDAI ≥4) nonostante FANS ottimali, dopo esclusione di controindicazioni infettive. L’efficacia si manifesta già entro le prime settimane e può essere mantenuta a lungo termine; la risposta incompleta può richiedere il passaggio a una diversa molecola o classe.
Gli inibitori dell’IL-17A (secukinumab, ixekizumab) rappresentano un’alternativa di pari livello, particolarmente utile nei pazienti con psoriasi concomitante o intolleranza agli anti-TNF. La loro efficacia è dimostrata sia nel controllo dell’attività infiammatoria sia nella riduzione dell’edema midollare alla RM, e offrono benefici anche nei domini cutanei e entesitici. Gli inibitori di JAK (tofacitinib, upadacitinib) costituiscono la categoria dei tsDMARDs e hanno dimostrato efficacia clinica e RM-correlata comparabile ai biologici; il loro impiego è raccomandato dopo fallimento di almeno un bDMARD, tenendo conto del profilo di rischio tromboembolico e cardiovascolare.
La riabilitazione e la gestione non farmacologica sono parte integrante della cura. L’esercizio fisico regolare, la fisioterapia mirata e le tecniche di stretching e mobilizzazione articolare mantengono la flessibilità e prevengono la rigidità. Programmi personalizzati di attività aerobica moderata, potenziamento posturale e fisioterapia respiratoria sono fortemente raccomandati, con evidenze di beneficio funzionale e psicologico. Il fumo va evitato perché accelera la progressione radiografica e riduce la risposta ai biologici. L’educazione del paziente, il monitoraggio dell’aderenza e la gestione multidisciplinare con reumatologo, fisiatra e psicologo migliorano l’outcome globale.
La valutazione della risposta deve essere sistematica: l’ASDAS è oggi lo strumento di riferimento per quantificare l’attività infiammatoria e guidare le decisioni terapeutiche; una riduzione ≥1,1 indica risposta clinicamente significativa, mentre valori <1,3 identificano la remissione clinica. Gli indici BASDAI e BASFI completano il monitoraggio funzionale. In caso di risposta stabile per almeno 6-12 mesi è possibile considerare una riduzione graduale della posologia o l’allungamento degli intervalli di somministrazione, mantenendo un controllo clinico e laboratoristico ravvicinato.
Nei pazienti con manifestazioni extra-articolari è essenziale la scelta terapeutica mirata: gli anti-TNF monoclonali sono preferiti in caso di uveite o malattia infiammatoria intestinale, mentre gli IL-17-inibitori sono controindicati in presenza di IBD attiva ma vantaggiosi in associazione a psoriasi. Nei soggetti con artrite periferica significativa, la combinazione di csDMARD (es. sulfasalazina) e biologico può migliorare il controllo articolare.
La prognosi della spondiloartrite assiale non radiografica è globalmente favorevole se la diagnosi è tempestiva e il trattamento viene avviato precocemente. Una quota significativa dei pazienti ottiene remissione clinica stabile o bassa attività di malattia; solo una minoranza (10–40%) evolve verso la spondilite anchilosante con comparsa di danno radiografico. I fattori di rischio di progressione includono sesso maschile, positività HLA-B27, elevata PCR persistente, edema osseo esteso alla RM, fumo di sigaretta e ritardo diagnostico. Il controllo precoce dell’infiammazione, l’aderenza alla terapia e la sospensione del fumo sono i principali determinanti di prognosi favorevole.
In conclusione, la strategia moderna per la spondiloartrite assiale non radiografica è precoce, proattiva e multidimensionale: impiego tempestivo dei FANS, rapida escalation ai biologici o ai mirati nei non responder, esercizio fisico continuativo e monitoraggio strutturato con indici di attività e imaging. Questo approccio consente di mantenere la malattia in remissione, preservare la funzione articolare e prevenire l’evoluzione verso la forma radiografica, garantendo al paziente una vita attiva e una prognosi funzionale eccellente.
Nel contesto della spondiloartrite assiale non radiografica, le complicanze derivano sia dalla persistenza dell’infiammazione cronica a livello assiale e periferico, sia dagli effetti collaterali dei trattamenti a lungo termine. Pur essendo definita “non radiografica”, questa forma può evolvere nel tempo con progressione strutturale, entesopatia cronica e danno funzionale se l’infiammazione non viene controllata in modo adeguato.
La principale complicanza di malattia è rappresentata dalla progressione verso la spondilite anchilosante, con sviluppo di erosioni sacro-iliache, backfill e formazione di sindesmofiti. Tale evoluzione comporta perdita di mobilità e deformità rachidee progressive fino all’anchilosi, più frequente nei pazienti maschi, fumatori, HLA-B27 positivi e con elevata PCR persistente. La precoce identificazione e il controllo dell’attività infiammatoria riducono significativamente questo rischio.
A livello funzionale, l’infiammazione cronica determina limitazione articolare, dolore persistente e riduzione della capacità lavorativa. Il disuso e la rigidità possono indurre atrofia muscolare paravertebrale, alterazioni posturali e sovraccarichi biomeccanici compensatori, in particolare su anche e ginocchia. Nei soggetti con entesite cronica recidivante (tendine d’Achille, fascia plantare, rotulea) si osservano calcificazioni e micro-rotture tendinee con dolore refrattario e perdita di elasticità funzionale.
Le manifestazioni extra-articolari possono a loro volta complicarsi: l’uveite anteriore recidivante può portare a sinechie posteriori, glaucoma secondario e riduzione permanente della acuità visiva se non trattata tempestivamente. L’associazione con malattia infiammatoria cronica intestinale può determinare riacutizzazioni enteriche, anemia cronica e deficit nutrizionali. Raramente si riscontrano complicanze cardiache (aortite con insufficienza aortica, disturbi di conduzione) o polmonari (fibrosi apicale), generalmente più tardive e tipiche della forma radiografica, ma non del tutto assenti nelle fasi non radiografiche protratte.
Un ulteriore gruppo di complicanze riguarda gli effetti avversi correlati alla terapia farmacologica, soprattutto nei trattamenti cronici.
La gestione delle complicanze richiede un approccio multidisciplinare, integrando il monitoraggio periodico clinico, laboratoristico e strumentale per identificare precocemente eventi avversi e segni di progressione. Le misure preventive comprendono lo screening infettivo pre-biologico (HBV, HCV, HIV, TBC latente), l’uso di gastroprotezione in terapia FANS cronica, la sorveglianza epatica e renale, e l’adozione di uno stile di vita sano (astensione dal fumo, attività fisica regolare, peso corporeo ottimale).
Sul piano psico-sociale, la persistenza di dolore, rigidità e fatigue può determinare ansia, depressione e isolamento, complicanze che richiedono supporto psicologico e interventi riabilitativi integrati.
In sintesi, nella spondiloartrite assiale non radiografica le complicanze principali derivano dalla persistenza della flogosi entesico-vertebrale e dall’uso cronico dei farmaci sistemici. La prevenzione passa attraverso il controllo precoce dell’infiammazione, la personalizzazione terapeutica e il monitoraggio continuo, strategie che permettono di mantenere la funzione articolare, prevenire la progressione e ridurre al minimo gli eventi avversi a lungo termine.