Difetti di presentazione dell’antigene (MHC)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

I difetti di presentazione dell’antigene costituiscono un gruppo di rare immunodeficienze primitive in cui mutazioni genetiche compromettono l’espressione o la funzione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Poiché le molecole MHC rappresentano il principale meccanismo di presentazione degli antigeni alle cellule T, la loro assenza o disfunzione determina una grave compromissione della risposta immunitaria adattativa, con quadri clinici che mimano forme di immunodeficienza combinata grave (SCID) o fenotipi peculiari caratterizzati da infezioni ricorrenti e autoimmunità.

I difetti di MHC classe II, noti anche come “bare lymphocyte syndrome type II”, comportano un blocco quasi completo della maturazione e attivazione delle cellule T CD4+, mentre i difetti di MHC classe I, o “bare lymphocyte syndrome type I”, si associano a riduzione delle cellule T CD8+ e a infezioni ricorrenti delle vie respiratorie. La diagnosi si basa su studi immunofenotipici e genetici, mentre la terapia comprende profilassi antimicrobica, immunoglobuline endovena e, in alcuni casi, trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Deficit MHC classe II
Il deficit di MHC classe II è una rara immunodeficienza autosomica recessiva causata da mutazioni in geni regolatori della trascrizione dei geni MHC II (RFXANK, RFX5, RFXAP, CIITA). Queste mutazioni determinano assenza o marcata riduzione dell’espressione delle molecole HLA-DR, -DP e -DQ sulle cellule presentanti l’antigene, con conseguente blocco della maturazione delle cellule T CD4+ e ridotta produzione di anticorpi da parte delle cellule B. Clinicamente i pazienti sviluppano un quadro simile alla SCID, con infezioni batteriche, virali e fungine gravi e ricorrenti, diarrea cronica, malnutrizione e ritardo di crescita. Senza trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche la prognosi è infausta. La diagnosi si basa sull’assenza di espressione HLA classe II all’immunofenotipo e sulla conferma genetica. Il trapianto rimane l’unica terapia curativa, mentre le terapie di supporto comprendono profilassi antimicrobica e somministrazione di immunoglobuline.

Deficit MHC classe I (TAP1, TAP2, TAPBP)
Il deficit di MHC classe I è un’immunodeficienza autosomica recessiva causata da mutazioni in geni coinvolti nel trasporto e caricamento dei peptidi antigenici sulle molecole HLA di classe I, in particolare TAP1, TAP2 e TAPBP. Queste mutazioni determinano ridotta espressione delle molecole HLA-A, -B e -C sulla superficie cellulare e conseguente difetto di maturazione delle cellule T CD8+. Clinicamente i pazienti non presentano SCID classica ma sviluppano infezioni ricorrenti delle vie respiratorie (polmoniti batteriche e virali), complicate da bronchiectasie croniche e insufficienza respiratoria progressiva. Alcuni soggetti presentano inoltre lesioni cutanee necrotiche ricorrenti. La diagnosi si basa su immunofenotipo con ridotta espressione HLA classe I e conferma molecolare. La gestione prevede profilassi antimicrobica, immunoglobuline e terapie di supporto respiratorio; nei casi più severi può essere considerato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sebbene l’esperienza clinica sia limitata.

Bibliografia
1. Reith W et al. The molecular basis of MHC class II deficiency. Immunol Rev. 2005;203:145-157.
2. de Villartay JP et al. Major histocompatibility complex class II deficiency: a primary immunodeficiency with multiple molecular bases. J Pediatr. 2003;143(3):277-282.
3. Klein C et al. Major histocompatibility complex class II deficiency: clinical manifestations, immunologic features, and outcome. J Pediatr. 1993;123(6):921-928.
4. Zimmer J et al. Clinical and immunological aspects of major histocompatibility complex class I deficiency. QJM. 1998;91(1):1-8.
5. de la Salle H et al. Human peptide transporter deficiency: immunological and clinical features. Immunol Rev. 1999;167:191-197.
6. Zimmer J et al. Clinical spectrum of MHC class I deficiency due to TAP mutations. Immunogenetics. 2000;51(11):829-837.
7. Rapaport F et al. TAP-deficient patients: immunological features, disease course and outcome. Clin Immunol. 2010;136(3):339-348.
8. Notarangelo LD et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1161-1178.
9. van den Elsen PJ. Transcriptional regulation of antigen presentation by MHC class I and MHC class II molecules. Immunogenetics. 2011;63(12):845-857.
10. Picard C et al. Primary immunodeficiencies associated with defective antigen presentation. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(6):495-503.