I deficit di adesione leucocitaria (LAD, Leukocyte Adhesion Deficiency) sono immunodeficienze primitive dei fagociti caratterizzate da un difetto dei meccanismi di rolling, adesione ferma e diapedesi dei leucociti, passaggi indispensabili per il reclutamento dai vasi ai tessuti infetti o danneggiati. Il risultato è un marcato deficit di extravasazione di neutrofili e monociti con elevata neutrofilia circolante, suscettibilità a infezioni batteriche e micotiche ricorrenti, scarsa formazione di pus e ritardo di guarigione delle ferite, spesso con grave parodontite e omfalite nelle forme più severe.
Dal punto di vista genetico e molecolare si distinguono tre principali varianti: LAD I, dovuta a difetti delle integrine β2 (CD18) espresse sui leucociti; LAD II, conseguente a difetto di fucosilazione delle glicoproteine di membrana con mancata espressione del determinante sialyl-Lewisx (sLex); e LAD III, causata da alterata attivazione inside-out delle integrine per difetto di kindlin-3. L’esordio è tipicamente pediatrico, ma varianti ipomorfiche possono manifestarsi più tardivamente; l’epidemiologia complessiva è quella di condizioni rare, con cluster familiari nelle popolazioni a maggiore consanguineità.
L’accurato riconoscimento del difetto dell’adesione, la tipizzazione funzionale e la definizione genetica sono centrali per impostare strategie di prevenzione delle infezioni, controllare l’infiammazione tissutale e valutare opzioni terapeutiche potenzialmente risolutive.
Nel reclutamento leucocitario fisiologico, le cellule ematiche interagiscono sequenzialmente con l’endotelio attivato attraverso una cascata di adesione: tethering/rolling mediati da selectine, transizione all’adesione ferma tramite integrine attivate da segnali chemiochinici (inside-out signaling) e infine diapedesi guidata da molecole giunzionali endoteliali. I LAD derivano da interruzioni specifiche di questi passaggi, con esiti convergenti di mancato extravaso e risposta infiammatoria inefficace.
In LAD I, mutazioni loss-of-function del gene ITGB2 (CD18) impediscono l’espressione o la corretta conformazione delle integrine β2 (LFA-1, Mac-1), necessarie per l’adesione ferma all’endotelio attraverso i ligandi ICAM. La gravità clinica correla con il residuo di CD18 sulla superficie: livelli severamente ridotti si associano a esordio precoce con omfalite, infezioni invasive e assenza di pus; livelli parzialmente conservati possono determinare fenotipi attenuati ma con marcata predisposizione a parodontite destruttiva.
In LAD II, mutazioni di SLC35C1, trasportatore del GDP-fucosio per l’apparato di Golgi, generano un difetto sistemico di fucosilazione. Ne consegue la mancata espressione del determinante sLex su PSGL-1 e altri ligandi leucocitari, con perdita del rolling mediato da E-/P-selectina. Al difetto immunitario si associano caratteristiche extrainfettive tipiche dei disordini della glicosilazione (ritardo di crescita e sviluppo, anomalie del gruppo ematico Lewis, talora fenotipo Bombay).
In LAD III, mutazioni del gene FERMT3, che codifica kindlin-3, compromettono il reclutamento di talin e kindlin al citodominio delle integrine e quindi la loro transizione allo stato ad alta affinità. Ne deriva un difetto pan-integrinico nei leucociti (β1, β2, β3) e un parallelo difetto di αIIbβ3 piastrinica che causa diatesi emorragica grave.
Cascata di adesione leucocitaria e punti di blocco nei LAD:
In tutti i casi, il risultato è mancato extravaso dei leucociti con neutrofilia periferica e risposta infiammatoria inefficace nei tessuti.
Genotipo e fisiopatologia delle varianti principali:
Queste traiettorie convergono in suscettibilità infettiva, infiammazione inefficace e riparazione tissutale ritardata.
Le conseguenze cliniche immediate riflettono la fisiopatologia della mancata extravasazione: neutrofilia marcata in circolo con assenza di neutrofili nei tessuti, infezioni batteriche e micotiche ricorrenti spesso senza formazione di pus, ritardo di cicatrizzazione e, nelle forme gravi precoci, omfalite e complicanze invasive. La parodontite severa è altamente suggestiva, in particolare nel LAD I; nel LAD III la diatesi emorragica si somma al difetto immunitario per la concomitante disfunzione integrinica piastrinica.
I deficit di adesione leucocitaria (LAD I–II–III) sono immunodeficienze congenite rare in cui la compromissione sequenziale di rolling, adesione e diapedesi impedisce il corretto reclutamento dei leucociti nei tessuti infetti o danneggiati. La conseguenza è una risposta infiammatoria tissutale inefficace con infezioni batteriche (e, meno spesso, fungine) gravi e ricorrenti, scarsa formazione di pus, ritardi di cicatrizzazione e tendenza a flogosi cronica sterile con cicatrici “povere”. La presentazione clinica dipende dall’età, dal residuo funzionale del pathway interessato e dal sottotipo molecolare, con ampio spettro di gravità.
Nella LAD I, dovuta a difetti di CD18 (integrina β2) e delle eterodimeriche CD11/CD18, l’esordio tipico è precoce. L’anamnesi raccoglie ritardo del distacco del cordone ombelicale oltre i tempi fisiologici e omfalite; seguono infezioni cutanee e dei tessuti molli scarsamente suppurative, ascessi che faticano a maturare, celluliti estese, polmoniti ricorrenti e sepsi a rapida evoluzione. Le infezioni mucocutanee orali sono precoci e aggressive, con parodontite distruttiva, gengiviti necrotizzanti, alitosi e mobilità dentaria; nei bimbi piccoli si osservano deiscenze e difficoltà di cicatrizzazione dopo procedure minori. La febbre tende a essere elevata e sproporzionata rispetto ai segni locali, con linfoadenopatie meno reattive del previsto. Il decorso varia in funzione dell’espressione residua di CD18: forme con espressione quasi assente presentano quadri fulminanti, mentre espressioni parziali (ipomorfiche) possono esordire più tardi con fenotipo dominato dalla malattia parodontale e da infezioni ricorrenti meno invasive.
La LAD II è causata da difetti di fucosilazione (mutazioni di SLC35C1) che determinano assenza di sialyl-Lewisx sui leucociti e difetto di rolling mediato da selectine. Il quadro infettivo è generalmente meno invasivo della LAD I ma persistente: otiti, sinusiti, infezioni cutanee e respiratorie ricorrenti, con scarsa suppurazione e lenta guarigione. Coesistono peculiarità sistemiche: crescita stentata, ritardo neuro-psicomotorio, lievi dismorfismi del volto e fenotipo Bombay agli eritrociti (assenza dell’antigene H), utile indizio laboratoristico. Le parodontopatie a esordio precoce sono comuni e contribuiscono alla perdita dentaria.
La LAD III è dovuta a difetti di attivazione delle integrine (mutazioni di FERMT3, kindlin-3) che interessano β1/β2/β3 in tutte le cellule emopoietiche. Il fenotipo combina infezioni ricorrenti simili alla LAD I con una marcata diatesi emorragica per disfunzione piastrinica “tipo trombastenia”: epistassi, ecchimosi diffuse, sanguinamenti post-procedurali sproporzionati e menorragie in età post-puberale. Le infezioni più tipiche sono cellulite e polmoniti, ma non mancano osteomieliti e sepsi; la sopravvivenza è condizionata sia dal carico infettivo sia dalle complicanze emorragiche.
Trasversalmente ai sottotipi, l’esame obiettivo mostra cute con lesioni necrotico-ulcerative poco essudanti, aree flogistiche “asciutte”, cicatrici sottili, tumefazioni linfonodali meno vivaci del previsto, gengive ipertrofiche e segni di parodontite. Nel torace sono frequenti reperti di consolidamento recidivante; all’addome esiti di infezioni profonde possono residuare come aderenze o masse flogistiche scarsamente colliquate. La leucocitosi neutrofila persistente è la regola nelle fasi di quiescenza e diventa marcata durante le riacutizzazioni, riflettendo la mancata migrazione tissutale. Nei lattanti si osservano anche infezioni ombelicali protratte, cellulite perineale poco suppurativa e ritardi di chiusura delle ferite.
Il quadro clinico, in definitiva, è dominato dalla triade: infezioni ricorrenti a suppurazione “povera”, difetti di cicatrizzazione e segni distintivi di sottotipo (neurocognitivo/ematologico nella LAD II; emorragico nella LAD III). La correlazione rigorosa tra storia infettivologica, caratteristiche della risposta locale e parametri ematochimici permette di orientare precocemente il sospetto e di evitare ritardi diagnostici.
Il sospetto di deficit di adesione leucocitaria si pone in presenza di infezioni ricorrenti poco suppurative, ritardo di cicatrizzazione, parodontite precoce/aggressiva e leucocitosi neutrofila persistente. Elementi chiave di sottotipo sono il ritardo del distacco del cordone e l’omfalite nella LAD I, il profilo sistemico con fenotipo Bombay e ritardo dello sviluppo nella LAD II, la coesistenza di infezioni e diatesi emorragica nella LAD III. La raccolta anamnestica esplora consanguineità, decessi infantili, tempi di guarigione delle ferite e decorso del moncone ombelicale.
Gli accertamenti di primo livello documentano il danno d’organo e guidano il campionamento microbiologico: emocromo con formula (neutrofilia talora >20×109/L anche fuori dalle fasi acute), indici di fase acuta, profilo epatico/renale e valutazione nutrizionale; colture da sangue, pus e tessuti (spesso scarsi), con attenzione ai patogeni piogeni comuni. L’imaging è mirato: ecografia/TC dei tessuti molli per flemmoni poco colliquati, TC ad alta risoluzione del torace per polmoniti recidivanti, RM nelle osteomieliti. Nei quadri orali è utile la documentazione fotografica seriata e la valutazione odontostomatologica strutturata.
La definizione immunofenotipica e funzionale distingue i sottotipi. Nella LAD I la citofluorimetria su neutrofili/monociti mostra riduzione o assenza di CD18 e delle subunità CD11a/CD11b/CD11c; saggi di adesione sotto flusso, chemiotassi e diapedesi confermano l’ipomobilità. Nella LAD II si dimostra la marcata riduzione di sialyl-Lewisx (CD15s) sui granulociti (flow cytometry o lectin-binding) con difetto di rolling; la gruppificazione eritrocitaria può evidenziare Bombay phenotype (assenza dell’antigene H), utile supporto laboratoristico. Nella LAD III l’espressione delle integrine è in genere normale, ma i test di attivazione “inside-out” (anticorpi conformazione-specifici o saggi di legame del ligando) risultano patologici; la funzionalità piastrinica mostra aggregazione compromessa a molteplici agonisti con numero piastrinico conservato.
L’analisi genetica conferma l’eziologia e orienta la consulenza familiare: ITGB2 per LAD I, SLC35C1 per LAD II, FERMT3 per LAD III. Nelle LAD I ipomorfiche l’espressione residua di CD18 correla con la severità clinica; nella LAD II test metabolici della via del fucosio possono integrare l’interpretazione; nella LAD III l’inquadramento genetico va affiancato alla caratterizzazione piastrinica per la gestione del rischio emorragico.
Secondo le linee guida della European Society for Immunodeficiencies (ESID), per porre diagnosi di deficit di adesione leucocitaria è necessario:
Classificazione genetico-funzionale dei LAD
La strategia terapeutica nel deficit di adesione leucocitaria (LAD) varia in base al sottotipo genetico (LAD I, LAD II, LAD III) e alla gravità clinica, con l’obiettivo di prevenire le infezioni ricorrenti, ridurre l’infiammazione cronica e correggere, quando possibile, il difetto molecolare alla base della patologia.
Nei pazienti con LAD I da mutazioni in ITGB2 (assenza o marcata riduzione di CD18), il quadro è dominato da infezioni cutanee e viscerali severe, sepsi e parodontite aggressiva. La profilassi antibiotica a lungo termine (spesso con trimetoprim-sulfametossazolo) è fondamentale, associata a monitoraggio stretto e intervento tempestivo in caso di febbre o segni localizzati. Nei casi con ombelicite e sepsi neonatale il supporto intensivo precoce è cruciale per la sopravvivenza.
Il LAD II, legato a difetto di fucosilazione (mutazioni SLC35C1), presenta fenotipo meno grave: infezioni meno invasive, crescita stentata e dismorfismi. Qui la gestione prevede profilassi antibiotica, monitoraggio delle complicanze metaboliche e, in casi selezionati, supplementazione con fucose orale, che può parzialmente correggere il difetto di glicosilazione.
Il LAD III, da mutazioni in FERMT3, associa suscettibilità infettiva a grave difetto emostatico con tendenza emorragica (per difetto di attivazione integrinica in piastrine e leucociti). La terapia prevede profilassi antimicrobica, supporto emostatico (trasfusioni di piastrine nei sanguinamenti acuti), e misure preventive per minimizzare i traumi.
In tutti i sottotipi, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) rappresenta l’unica terapia curativa consolidata: è indicato soprattutto nei LAD I severi (assenza quasi completa di CD18) e nei LAD III con sanguinamenti gravi. Con l’impiego di regimi di reduced-intensity conditioning e il miglioramento delle tecniche di trapianto, la sopravvivenza a lungo termine è significativamente aumentata. Nei pazienti con residua espressione di CD18 (>2–3%) la prognosi è migliore e talvolta è possibile un follow-up protratto con profilassi.
La terapia genica per LAD I è in fase di sviluppo: vettori lentivirali che correggono ITGB2 hanno dimostrato, in studi clinici iniziali, ripristino della funzione adesiva e miglioramento clinico, aprendo prospettive per i pazienti privi di donatore compatibile.
Le complicanze infiammatorie croniche (parodontite aggressiva, ritardo nella guarigione delle ferite, enteropatie) richiedono terapie di supporto multidisciplinari (chirurgia odontoiatrica, nutrizione, controllo delle flogosi intestinali). La vaccinazione con vaccini inattivati è raccomandata; i vaccini vivi attenuati vanno valutati caso per caso, in assenza di controindicazioni specifiche.
La prognosi dipende dal sottotipo e dalla severità: senza trapianto, i LAD I severi hanno mortalità elevata nei primi anni di vita; nei LAD II e LAD III la sopravvivenza può essere maggiore, ma con morbidità significativa per infezioni e sanguinamenti. Con l’HSCT eseguito in centri esperti, la sopravvivenza a lungo termine è oggi possibile, e la terapia genica promette di ampliare ulteriormente le prospettive future.
Le complicanze legate alla malattia nei LAD I includono infezioni batteriche e fungine ricorrenti, spesso senza formazione di pus per l’incapacità dei neutrofili di migrare nei tessuti. Si osservano omfalite grave nel neonato, sepsi, ascessi cutanei e viscerali, e parodontite distruttiva precoce con perdita dentaria. Le ferite presentano ritardata cicatrizzazione e rischio di sovrainfezione cronica.
Nei LAD II si associano complicanze metaboliche (ritardo della crescita, ritardo neurocognitivo), infezioni ricorrenti meno invasive ma comunque debilitanti, e problemi odontoiatrici cronici.
Nei LAD III le complicanze emorragiche sono centrali: sanguinamenti mucocutanei, epistassi, emartro, emorragie gastrointestinali, che si sommano al rischio infettivo.
Le complicanze dei trattamenti riguardano principalmente l’HSCT, con tossicità da condizionamento, rigetto, graft-versus-host disease (GVHD) e infezioni opportunistiche durante la ricostituzione immunitaria. Le profilassi antibiotiche e antifungine a lungo termine possono dare tossicità epatica, renale o ematologica, che richiede monitoraggio periodico e aggiustamenti di dosaggio.
Le complicanze evolutive comprendono la progressione di infezioni croniche, la distruzione dentaria e le sequele cicatriziali cutanee. Nei LAD I non trattati, la mortalità precoce è elevata; nei LAD II e LAD III la qualità di vita può essere gravemente compromessa da infezioni ricorrenti e, nel LAD III, da sanguinamenti potenzialmente fatali.
Un approccio proattivo, educazione del paziente e della famiglia, aderenza rigorosa alla profilassi, accesso rapido a cure specialistiche e valutazione precoce per trapianto o terapia genica, è essenziale per ridurre morbilità e mortalità e consolidare i risultati a lungo termine.