Sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2 (HPS-2)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS) è un gruppo eterogeneo di disordini autosomici recessivi caratterizzati da albinismo oculocutaneo, difetti della funzione piastrinica e, in alcuni sottotipi, da coinvolgimenti sistemici multiorgano. Tra questi, la HPS-2 rappresenta una forma particolare, causata da mutazioni bialleliche nel gene AP3B1, che codifica per la subunità β3A del complesso adattatore AP-3. A differenza di altri sottotipi di HPS, la HPS-2 si associa a una immunodeficienza combinata con neutropenia, ponendola all’intersezione fra le malattie da difetti lisosomiali e le immunodeficienze primitive.

Dal punto di vista clinico, i pazienti presentano i segni tipici di albinismo oculocutaneo con capelli chiari e alterazioni della vista, diatesi emorragica per difetto delle dense bodies piastriniche, e infezioni ricorrenti dovute a neutropenia cronica e difetto funzionale delle cellule NK e dei linfociti T CD8+. La malattia è rara: la prevalenza stimata è inferiore a 1:1.000.000, con casi descritti in più popolazioni senza un chiaro effetto fondatore. La diagnosi spesso avviene in età pediatrica, quando i bambini presentano infezioni severe e manifestazioni emorragiche oltre al fenotipo pigmentario.

Il riconoscimento della HPS-2 è fondamentale perché la prognosi è diversa rispetto ad altri sottotipi di HPS: la componente immunitaria rende i pazienti più vulnerabili a complicanze infettive e richiede strategie di trattamento specifiche, incluso il monitoraggio ematologico e, in alcuni casi, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La HPS-2 è causata da mutazioni autosomiche recessive nel gene AP3B1, localizzato sul cromosoma 5q14.1. Questo gene codifica per la subunità β3A del complesso adattatore AP-3, una proteina multimerica deputata al traffico vescicolare tra l’apparato di Golgi e gli organelli correlati ai lisosomi (lysosome-related organelles, LRO), come i melanosomi nei melanociti, i granuli densi piastrinici e i granuli citotossici delle cellule NK e dei linfociti T citotossici.

In condizioni fisiologiche, il complesso AP-3 riconosce specifici segnali di smistamento presenti nelle proteine di membrana e ne dirige il trasporto verso i compartimenti endosomali e lisosomiali. La perdita della subunità β3A impedisce il corretto assemblaggio del complesso e determina un difetto generalizzato del traffico intracellulare, con conseguente accumulo o distribuzione anomala delle proteine bersaglio.

Nei melanociti, la disfunzione di AP-3 causa un’anomala biogenesi dei melanosomi e un trasporto inefficiente della melanina verso i cheratinociti circostanti, determinando l’albinismo oculocutaneo. Il pigmento rimane confinato in melanosomi immaturi e non raggiunge in modo uniforme la superficie cutanea e i capelli, generando il tipico aspetto argentato.

Nelle piastrine, il difetto del complesso AP-3 compromette la formazione e la maturazione dei granuli densi, responsabili dello stoccaggio e del rilascio di ADP, serotonina e calcio. L’assenza di granuli densi si traduce in un difetto di aggregazione piastrinica, clinicamente evidente come diatesi emorragica con epistassi, ecchimosi e sanguinamenti eccessivi dopo traumi o interventi chirurgici.

Nelle cellule immunitarie, in particolare neutrofili, NK e linfociti T CD8+, la perdita di AP-3 determina una duplice alterazione. Da un lato si osserva neutropenia cronica, probabilmente dovuta a ridotta sopravvivenza e maturazione dei precursori mieloidi. Dall’altro lato, i linfociti T e NK risultano incapaci di rilasciare i granuli citotossici contenenti perforina e granzimi, con conseguente difetto della citotossicità cellulo-mediata. Questo spiega la predisposizione a infezioni ricorrenti e la sovrapposizione fisiopatologica con altre sindromi da difetto di degranulazione (come la Griscelli tipo 2 e la Chediak-Higashi).

In sintesi, la sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2 rappresenta un disordine del traffico intracellulare con manifestazioni multisistemiche. La triade clinico-patogenetica (albinismo, difetto emostatico e immunodeficienza) è la diretta conseguenza della perdita di funzione del complesso AP-3, che svolge un ruolo centrale nella formazione e nel trasporto degli organelli lisosomiali e correlati.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico della sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2 combina segni comuni a tutte le HPS con caratteristiche peculiari dovute all’immunodeficienza associata. L’anamnesi rivela sin dai primi mesi di vita capelli biondo-argentei o castani molto chiari, fotofobia, riduzione dell’acuità visiva e nistagmo congenito. La storia di epistassi ricorrenti, ecchimosi facili o sanguinamenti prolungati dopo piccole ferite rappresenta un indizio precoce di difetto piastrinico. Molti pazienti hanno alle spalle ricoveri per polmoniti, otiti medie recidivanti, sinusiti croniche o infezioni cutanee profonde, spesso trattate con antibiotici ad ampio spettro. In alcuni casi, si aggiungono episodi di neutropenia febbrile o infezioni opportunistiche.

All’esame obiettivo si osserva ipopigmentazione cutanea variabile, più evidente in aree fotoesposte, e capelli sottili e chiari. L’esame oftalmologico conferma nistagmo orizzontale, ridotta acuità visiva e a volte strabismo. Sono frequenti ecchimosi e petecchie cutanee, segno del difetto piastrinico. In alcuni pazienti è documentabile splenomegalia secondaria a iperattivazione immunitaria o episodi infettivi ripetuti. Nei bambini, il rallentamento della crescita staturo-ponderale può riflettere il peso delle infezioni ricorrenti e della neutropenia cronica.

Le manifestazioni emorragiche includono epistassi persistenti, menorragie in età adolescenziale, ematomi sproporzionati ai traumi e sanguinamenti post-chirurgici prolungati. Sono dovute all’assenza dei granuli densi piastrinici, che impedisce il rilascio di mediatori essenziali all’aggregazione.

Le manifestazioni infettive derivano dalla combinazione di neutropenia cronica e difetto funzionale delle cellule NK e T CD8+. Infezioni respiratorie ricorrenti, ascessi cutanei, sepsi batteriche e, in alcuni casi, infezioni virali severe da EBV e CMV caratterizzano il decorso. Le complicanze a lungo termine comprendono bronchiectasie e danno polmonare cronico.

A differenza di altri sottotipi di HPS (come la HPS-1 o la HPS-4), la HPS-2 non si associa comunemente a fibrosi polmonare progressiva o colite granulomatosa, ma il rischio principale resta la vulnerabilità infettiva. La presentazione clinica è quindi una triade tipica: albinismo oculocutaneo, diatesi emorragica e immunodeficienza combinata.

Accertamenti e diagnosi

Il percorso diagnostico della HPS-2 inizia dal sospetto clinico di albinismo parziale associato a tendenza emorragica e infezioni ricorrenti. L’analisi del fusto pilifero al microscopio evidenzia grossi agglomerati di melanina irregolarmente distribuiti, come in altre HPS, ma non consente da sola di distinguere il sottotipo. L’emocromo documenta tipicamente neutropenia cronica, mentre la conta piastrinica è normale o lievemente ridotta. Lo striscio periferico può mostrare neutrofili con granuli azzurrofili anomali.

Gli studi piastrinici (aggregometria, test di rilascio) mostrano assenza di risposta secondaria a ADP e difetto di rilascio di serotonina e calcio, coerente con la mancanza di granuli densi. La microscopia elettronica delle piastrine conferma l’assenza dei granuli. I test della coagulazione standard sono invece normali, consentendo di distinguere la diatesi emorragica da coagulopatie plasmatiche.

Gli studi immunologici mostrano neutropenia cronica persistente, difetto della citotossicità NK e T CD8+ e ridotta capacità di degranulazione (documentabile con test CD107a). Questi risultati spiegano la predisposizione alle infezioni ricorrenti e permettono di differenziare la HPS-2 da altre forme di HPS prive di immunodeficienza.

La diagnosi definitiva si ottiene mediante analisi genetica molecolare, che identifica mutazioni bialleliche nel gene AP3B1. Il sequenziamento permette di distinguere con certezza la HPS-2 dagli altri sottotipi e consente il counselling familiare. L’individuazione del difetto genetico è indispensabile per impostare follow-up e trattamento.

Secondo le raccomandazioni ESID per le immunodeficienze sindromiche con albinismo, per porre diagnosi di HPS-2 è necessario:

• Fenotipo clinico di albinismo oculocutaneo con capelli e cute ipopigmentati.
• Diatesi emorragica con difetto piastrinico documentato (assenza di granuli densi alla microscopia elettronica).
• Presenza di neutropenia cronica e deficit della citotossicità NK/T CD8+.
• Conferma genetica di mutazioni bialleliche patogene in AP3B1.

La diagnosi differenziale include altre sindromi da albinismo con immunodeficienza, in particolare la sindrome di Griscelli tipo 2 (difetto di RAB27A) e la sindrome di Chediak-Higashi (mutazioni di LYST), che condividono il fenotipo pigmentario ma differiscono per pattern di granuli cellulari e difetti molecolari. Vanno considerate anche le forme di albinismo oculocutaneo non sindromico, che non presentano emorragie né infezioni ricorrenti.

Gli accertamenti complementari comprendono valutazione oftalmologica completa (acuità visiva, elettroretinogramma), biopsia cutanea con studio dei melanociti, imaging toracico e prove di funzionalità respiratoria nei pazienti con infezioni ricorrenti per rilevare bronchiectasie precoci, e consulenza genetica familiare con possibilità di diagnosi prenatale o preimpianto. Questi esami non sono indispensabili per la diagnosi, ma consentono una caratterizzazione più completa del quadro clinico e supportano il follow-up a lungo termine.

Trattamento e prognosi

Il trattamento della HPS-2 è complesso e richiede un approccio multidisciplinare. Non esiste una terapia risolutiva per i difetti di traffico lisosomiale alla base della malattia, ma strategie di supporto e interventi mirati permettono di controllarne le manifestazioni principali e di migliorare la sopravvivenza.

La gestione ematologica si concentra sulla prevenzione e sul trattamento delle emorragie. È necessario evitare farmaci antiaggreganti e anticoagulanti, mentre la somministrazione di desmopressina o concentrati piastrinici è riservata a procedure chirurgiche o episodi emorragici severi. L’uso di antifibrinolitici come l’acido tranexamico può essere utile nelle epistassi ricorrenti o nei sanguinamenti mucosi.

La gestione delle infezioni è cruciale. Nei pazienti con neutropenia cronica e infezioni ricorrenti, la profilassi antibiotica a lungo termine (es. trimetoprim-sulfametossazolo) riduce il rischio di sepsi e polmoniti. Nei casi di neutropenia sintomatica è indicata la somministrazione di G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie), che aumenta il numero di neutrofili circolanti e riduce la frequenza delle infezioni. Nei pazienti con infezioni opportunistiche è fondamentale associare profilassi antivirale e antifungina, soprattutto in corso di terapie immunosoppressive.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è stato utilizzato in casi selezionati di HPS-2 con immunodeficienza grave e infezioni ricorrenti non controllabili. Il razionale è correggere la neutropenia e il difetto citotossico NK/T CD8+, ma il trapianto non risolve i difetti pigmentari e piastrinici. L’indicazione va posta precocemente, valutando attentamente rischi e benefici.

Il supporto oftalmologico comprende ausili visivi, correzione dell’astigmatismo e trattamenti per nistagmo e strabismo. Il counselling psicologico è importante per il supporto emotivo e l’integrazione scolastica e sociale.

La prognosi dipende in larga misura dalla gravità della neutropenia e dalla suscettibilità alle infezioni. Con un follow-up specialistico adeguato e l’impiego di G-CSF, molti pazienti raggiungono l’età adulta, sebbene rimanga un rischio di complicanze infettive severe e di mortalità precoce in assenza di terapia mirata. La diatesi emorragica è in genere gestibile con precauzioni e terapia di supporto, mentre il deficit pigmentario non comporta rischi vitali. Rispetto ad altri sottotipi di HPS (es. HPS-1 e HPS-4), la HPS-2 non è complicata da fibrosi polmonare progressiva, il che contribuisce a una prognosi più favorevole.

Complicanze

Le complicanze della HPS-2 derivano direttamente dal difetto molecolare che compromette melanosomi, granuli piastrinici e granuli citotossici. Alcune sono comuni e prevedibili, altre emergono come conseguenze secondarie dei trattamenti.

Le complicanze emorragiche includono epistassi severe, sanguinamenti prolungati dopo estrazioni dentarie o interventi chirurgici, menorragie invalidanti e, in rari casi, emorragie gastrointestinali o intracraniche. La mancanza di granuli densi piastrinici rappresenta una condizione irreversibile che espone i pazienti a rischio emorragico lungo tutto l’arco della vita.

Le complicanze infettive sono il principale fattore prognostico. Le polmoniti batteriche ricorrenti possono evolvere in bronchiectasie e insufficienza respiratoria cronica. Le infezioni virali gravi (EBV, CMV) possono complicarsi con insufficienza multiorgano o sindrome emofagocitica secondaria. Nei pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per HLH o a trapianto, le infezioni opportunistiche (fungine, da herpesvirus) sono frequenti e potenzialmente letali.

Le complicanze da trattamento comprendono effetti collaterali del G-CSF, come splenomegalia e dolore osseo, e tossicità correlate al trapianto allogenico (malattia da trapianto contro l’ospite, tossicità da condizionamento, infertilità). Questi rischi vanno bilanciati con l’urgenza di controllare la predisposizione infettiva.

Dal punto di vista psicosociale, i pazienti possono sviluppare isolamento e ridotta qualità di vita a causa del fenotipo pigmentario, delle limitazioni visive e delle frequenti ospedalizzazioni. L’intervento precoce di counselling e il supporto alla famiglia sono parte integrante della gestione clinica.

In sintesi, la mortalità e la morbidità nella HPS-2 sono guidate soprattutto dalle complicanze infettive e, in misura minore, da quelle emorragiche. La gestione proattiva e l’uso precoce di strategie terapeutiche mirate, inclusa la profilassi anti-infettiva e l’eventuale trapianto, sono determinanti per migliorare l’outcome.

Bibliografia
1. Anikster Y, Huizing M, White J, et al. Mutation of a new gene causes a unique form of Hermansky-Pudlak syndrome in a genetic isolate of central Puerto Rico. Nat Genet. 2001;28(4):376-380.
2. Clark RH, Stinchcombe JC, Day A, et al. Adhesion protein defects in Hermansky-Pudlak syndrome type 2 and their impact on NK cell cytotoxicity. Blood. 2003;101(3):1071-1080.
3. Huizing M, Scher CD, Strovel E, et al. Hermansky-Pudlak syndrome: clinical features and molecular genetics. J Med Genet. 2001;38(10):593-603.
4. Shotelersuk V, Dell’Angelica EC, Hartnell L, et al. Mutation of the beta3A subunit of the adaptor protein-3 complex causes Hermansky-Pudlak syndrome type 2. Nat Genet. 2000;24(3):279-282.
5. Fontana S, Parolini S, Vermi W, et al. Innate immunity defects in Hermansky-Pudlak syndrome type 2 due to AP3B1 mutations. Blood. 2006;107(7):2317-2325.
6. Enders A, Zieger B, Schwarz K, et al. Severe immunodeficiency, neutropenia, and neurological defects in Hermansky-Pudlak syndrome type 2. Blood. 2006;108(2):494-500.
7. Huizing M, Malicdan MCV, Wang JA, et al. Hermansky-Pudlak syndrome: pathogenesis, clinical features, and natural history. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):32-45.
8. Parolini S, Soddu S, Marcenaro E, et al. Impaired NK and cytotoxic T cell function in Hermansky-Pudlak syndrome type 2 patients. Blood. 2003;102(3):926-933.
9. Witkop CJ, Almadovar C, Pineiro B, et al. Hermansky-Pudlak syndrome: clinical, histologic and genetic features. Medicine (Baltimore). 1990;69(6):339-355.
10. European Society for Immunodeficiencies (ESID). Diagnostic criteria for syndromic immunodeficiencies with albinism. Clin Immunol Rev. 2020;20(3):210-219.
11. Janka G, Schneider EM. Modern management of hemophagocytic lymphohistiocytosis and its relevance for Hermansky-Pudlak type 2. Br J Haematol. 2004;124(1):4-14.