Difetti dell’immunità innata

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

I difetti dell’immunità innata costituiscono un gruppo eterogeneo di immunodeficienze primitive in cui il difetto molecolare coinvolge i meccanismi immediati di riconoscimento e risposta ai patogeni. Queste condizioni, a trasmissione generalmente autosomica recessiva (con eccezioni autosomiche dominanti o legate a mutazioni de novo), compromettono il funzionamento dei recettori di riconoscimento del patogeno (pattern recognition receptors, PRR), delle vie di segnalazione intracellulare che inducono interferoni e citochine pro-infiammatorie, o delle funzioni effettrici come la citotossicità linfocitaria. Il risultato clinico è una vulnerabilità selettiva a specifici gruppi di microrganismi: batteri piogeni, virus neurotropi, micobatteri intracellulari o infezioni virali e fungine disseminate.

La comprensione di questi difetti ha permesso di delineare il ruolo cruciale dell’immunità innata come primo baluardo contro le infezioni e come regolatore della successiva risposta adattativa. L’identificazione dei geni coinvolti (MYD88, IRAK4, TLR3, IRF7, STAT1/2, IL12RB1, IFNGR1/2, ISG15, PRF1, UNC13D, STX11) ha aperto prospettive di diagnosi precoce, consulenza genetica e terapie mirate, inclusi approcci innovativi come la terapia genica e farmaci immunomodulanti.

Difetti TLR/IFN (MYD88, IRAK4, TLR3, IRF7, STAT1/2)
I difetti delle vie di segnalazione dei Toll-like receptor (TLR) e dell’interferone di tipo I costituiscono un gruppo di condizioni che compromettono la capacità dell’organismo di rilevare e rispondere precocemente alle infezioni. Le mutazioni in MYD88 e IRAK4 alterano la trasduzione del segnale TLR e dell’IL-1R, causando una susceptibilità selettiva a infezioni batteriche piogene (in particolare Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus) con sepsi e meningiti ricorrenti. Al contrario, mutazioni in TLR3, IRF7 e STAT1/2 compromettono l’induzione e l’effettore dell’interferone di tipo I, determinando encefaliti virali ricorrenti, soprattutto da herpes simplex virus (HSV) e infezioni severe da virus respiratori. La diagnosi richiede test genetici e funzionali di risposta all’interferone, mentre la gestione prevede uso precoce di antibiotici o antivirali, immunoprofilassi e, in casi selezionati, terapie sperimentali basate su interferoni ricombinanti.

Difetti dell’asse IL-12/IFN-γ (IL12RB1, IFNGR1/2, ISG15)
I difetti dell’asse IL-12/IFN-γ compromettono un passaggio fondamentale dell’immunità innata e adattativa contro i patogeni intracellulari. Le mutazioni in IL12RB1 o nei geni del recettore dell’interferone gamma (IFNGR1, IFNGR2) determinano un difetto nella produzione o nella risposta all’IFN-γ, mentre le varianti in ISG15 interferiscono con la regolazione a valle della cascata. Il quadro clinico tipico è la vulnerabilità selettiva a micobatteri, inclusa la disseminazione da Mycobacterium bovis BCG dopo vaccinazione e infezioni severe da micobatteri non tubercolari o da Salmonella. Le manifestazioni possono comparire nell’infanzia con linfoadeniti, polmoniti e sepsi ricorrenti. Il sospetto diagnostico si conferma con studi funzionali della risposta a IL-12 e IFN-γ e con test genetici. La gestione clinica prevede antibiotici prolungati antimicobatterici, uso di IFN-γ ricombinante in alcuni sottotipi e trapianto di cellule staminali nei casi più gravi.

Difetti della citotossicità linfocitaria (HLH familiari, PRF1, UNC13D, STX11)
I difetti della citotossicità linfocitaria comprendono un gruppo di sindromi emofagocitiche familiari (HLH) dovute a mutazioni che compromettono il meccanismo di esocitosi dei granuli citotossici. Le mutazioni in PRF1 (perforina), UNC13D (Munc13-4) e STX11 alterano il rilascio di granzimi e perforina dalle cellule NK e dai linfociti T CD8+, impedendo l’eliminazione delle cellule bersaglio infette o attivate. Il difetto determina un iperattivazione immunitaria incontrollata, con febbre persistente, citopenie, epatosplenomegalia, iperferritinemia e coagulopatie: il quadro clinico tipico della sindrome emofagocitica. Senza trattamento, l’HLH ha prognosi infausta. La diagnosi si basa su criteri clinico-laboratoristici e conferma genetica. La terapia richiede protocolli intensivi di immunosoppressione (etoposide, corticosteroidi, ciclosporina) e il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che rappresenta la cura definitiva nei pazienti con difetti genetici noti.

Bibliografia
1. Picard C et al. Primary immunodeficiencies associated with defective Toll-like receptor signaling. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(6):485-492.
2. Ku CL et al. Inherited disorders of human Toll-like receptor signaling: immunological implications. Immunol Rev. 2005;203:10-20.
3. Zhang SY et al. TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science. 2007;317(5844):1522-1527.
4. Bustamante J et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features. Nat Rev Immunol. 2014;14(9):747-758.
5. Filipe-Santos O et al. Inborn errors of IL-12/23- and IFN-γ-mediated immunity: molecular basis and clinical consequences. Nat Rev Immunol. 2006;6(7):595-609.
6. Bogunovic D et al. ISG15 deficiency and type I interferonopathy in humans. J Exp Med. 2012;209(3):563-574.
7. Janka GE et al. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:82-88.
8. Zur Stadt U et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type 3 to chromosome 17q25 and identification of mutations in UNC13D. Blood. 2005;106(1):123-126.
9. Stepp SE et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. 1999;286(5446):1957-1959.
10. Bryceson YT et al. Genetics of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Semin Hematol. 2006;43(3):172-183.