Sindrome di Chediak-Higashi

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La sindrome di Chediak-Higashi (CHS) è una rara immunodeficienza primaria autosomica recessiva appartenente al gruppo delle sindromi lisosomiali dei fagociti, caratterizzata da difetto di traffico vescicolare che compromette la fusione dei lisosomi con i fagosomi e la formazione di organelli intracellulari funzionali. La malattia è causata da mutazioni nel gene LYST (lysosomal trafficking regulator), localizzato sul cromosoma 1q42.1–q42.2, responsabile della regolazione dell’omeostasi vescicolare. L’alterazione determina la formazione di lisosomi e granuli citoplasmatici di dimensioni abnormi (granuli giganti), con conseguente compromissione della funzione di neutrofili, monociti, cellule NK, linfociti T citotossici, melanociti e piastrine.

Dal punto di vista fisiopatologico, il difetto di fusione vescicolare impedisce una corretta attività microbicida dei fagociti e altera la funzione citotossica linfocitaria, predisponendo a infezioni batteriche e micotiche ricorrenti, spesso severe e suppurative. La concomitante disfunzione dei melanociti determina un caratteristico albinismo oculocutaneo parziale, mentre l’alterata biogenesi dei granuli densi piastrinici provoca diatesi emorragica. Nei pazienti non trattati, la malattia evolve quasi invariabilmente verso una fase accelerata nota come “fase emofagocitica”, clinicamente simile a una sindrome linfoistiocitaria emofagocitica (HLH), caratterizzata da febbre elevata, epatosplenomegalia, citopenie progressive e attivazione macrofagica diffusa.

La sindrome di Chediak-Higashi ha incidenza estremamente rara, stimata in meno di 1 caso su 1.000.000 di nati vivi, con distribuzione mondiale e maggiore frequenza in popolazioni isolate per effetto fondatore. L’esordio è solitamente precoce, nei primi anni di vita, con manifestazioni cliniche che combinano immunodeficienza, disturbi della pigmentazione e tendenza al sanguinamento. La prognosi, in assenza di trapianto di cellule staminali ematopoietiche, è infausta, con decesso nella prima decade di vita nella maggior parte dei pazienti, spesso in relazione alla fase accelerata.

Il riconoscimento tempestivo della sindrome e la conferma genetico-molecolare sono essenziali per avviare un percorso terapeutico mirato e prevenire la progressione verso le complicanze letali.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La sindrome di Chediak-Higashi è causata da mutazioni bialleliche a trasmissione autosomica recessiva del gene LYST (lysosomal trafficking regulator), localizzato sul cromosoma 1q42.1–q42.2. Il gene codifica per una proteina di grandi dimensioni coinvolta nella regolazione della biogenesi, del traffico e della fusione delle vescicole lisosomiali e degli organelli intracellulari correlati ai lisosomi (LRO, lysosome-related organelles). Le mutazioni determinano perdita di funzione della proteina LYST e una conseguente alterazione del processo di fissione vescicolare, con la formazione di granuli citoplasmatici giganti anomali. Questo difetto primitivo è l’elemento eziologico unificante della malattia, responsabile delle manifestazioni cliniche immunologiche, ematologiche, pigmentarie e neurologiche.

La patogenesi della malattia deriva dall’impossibilità delle cellule fagocitiche (neutrofili, monociti, macrofagi) e citotossiche (linfociti T CD8+ e cellule NK) di eseguire in maniera efficiente i processi di fusione fagosoma-lisosoma e di rilascio dei granuli citotossici. Nei neutrofili e monociti i granuli primari e secondari si fondono in maniera aberrante, dando origine a strutture giganti che non rilasciano correttamente enzimi idrolitici e proteolitici; ciò comporta ridotta capacità microbicida e suscettibilità a infezioni ricorrenti e severe. Nei linfociti T e NK il difetto colpisce la polarizzazione e l’esocitosi dei granuli contenenti perforina e granzimi, compromettendo l’attività citotossica e predisponendo a sindromi da attivazione macrofagica e linfoistiocitaria emofagocitica (HLH).

Dal punto di vista dei melanociti, la fusione anomala dei melanosomi e la loro distribuzione irregolare verso i cheratinociti determinano un quadro di albinismo oculocutaneo parziale con ipopigmentazione diffusa, fotofobia e nistagmo. Nelle piastrine, il difetto di formazione dei granuli densi porta a diatesi emorragica con tendenza a epistassi, ecchimosi e sanguinamenti mucosi. Nel sistema nervoso centrale, soprattutto nei pazienti che superano l’infanzia grazie al trapianto, il progressivo accumulo di disfunzioni lisosomiali causa neuropatia periferica, atassia e deterioramento neurologico progressivo, a sottolineare il ruolo diffuso della proteina LYST nella fisiologia cellulare.

I principali meccanismi patogenetici della sindrome di Chediak-Higashi includono:

• difetto di fusione fagosoma-lisosoma nei fagociti, con ridotta capacità battericida e predisposizione a infezioni gravi;
• alterazione del rilascio dei granuli citotossici nei linfociti T CD8+ e NK, con compromissione dell’immunità antivirale e antitumorale e rischio di sindrome linfoistiocitaria emofagocitica;
• anomala biogenesi e distribuzione dei melanosomi, che determinano ipopigmentazione cutanea e oculare;
• difetto dei granuli densi piastrinici, con conseguente alterazione dell’aggregazione e tendenza emorragica;
• neurodegenerazione progressiva, dovuta a accumulo di disfunzioni endolisosomiali in neuroni e cellule gliali.

Il quadro fisiopatologico è ulteriormente complicato dall’evoluzione in una fase accelerata o “fase emofagocitica”, che si sviluppa in circa l’85% dei pazienti non trattati entro i primi dieci anni di vita. Questa fase è scatenata da infezioni virali (in particolare da EBV) e si caratterizza per iperattivazione del sistema immunitario, massivo rilascio citochinico, emofagocitosi e pancitopenia. La disregolazione immunitaria in questo contesto porta rapidamente a insufficienza multiorgano e rappresenta la principale causa di mortalità nella malattia non trattata.

Dal punto di vista clinico-fisiopatologico, la sindrome di Chediak-Higashi si traduce quindi in una combinazione di immunodeficienza primaria con infezioni ricorrenti, disordini della pigmentazione, disturbi emorragici e neurodegenerazione progressiva. L’evoluzione spontanea verso la fase emofagocitica riflette la gravità della disregolazione immunitaria conseguente al difetto molecolare di LYST, rendendo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche l’unica terapia potenzialmente curativa in grado di correggere il difetto ematopoietico e prevenire le complicanze fatali.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico della sindrome di Chediak-Higashi è eterogeneo e riflette il coinvolgimento contemporaneo di sistema immunitario, cute, apparato ematologico e sistema nervoso. La presentazione tipica avviene in età pediatrica, spesso nei primi anni di vita, con infezioni ricorrenti, ipopigmentazione e tendenza emorragica.

L’anamnesi deve indagare episodi ripetuti di infezioni batteriche e micotiche, che si manifestano prevalentemente a carico delle vie respiratorie (otiti, sinusiti, polmoniti), della cute e dei tessuti molli (ascessi, cellulite) e del tratto gastrointestinale. Queste infezioni sono spesso severe e prolungate, con risposta inadeguata alla terapia antibiotica convenzionale. È importante rilevare la comparsa di sanguinamenti spontanei o sproporzionati rispetto al trauma, epistassi frequenti, ecchimosi diffuse o sanguinamenti gengivali, correlati alla diatesi emorragica da difetto dei granuli piastrinici. Un elemento caratteristico da raccogliere in anamnesi è la presenza di albinismo oculocutaneo parziale, percepito dai genitori come ipopigmentazione della cute, dei capelli e degli occhi, spesso accompagnata da fotofobia e nistagmo.

Durante l’infanzia, la malattia può evolvere verso la cosiddetta fase accelerata o fase emofagocitica, con febbre elevata persistente, citopenie ingravescenti, epatosplenomegalia e linfadenopatie. In questo contesto si osservano sintomi sistemici da iperattivazione immunitaria e ipercitochinemia: astenia profonda, perdita di peso, infezioni opportunistiche e segni di insufficienza multiorgano. La sindrome emofagocitica rappresenta spesso l’evento clinico terminale nei pazienti non trattati.

All’esame obiettivo i bambini affetti presentano fototipo chiaro con capelli biondo-grigiastri, iridi chiare e cute ipopigmentata in maniera omogenea o a chiazze. La splenomegalia è un reperto frequente già in età precoce, così come l’epatomegalia. Possono essere presenti petecchie ed ecchimosi cutanee come manifestazione della diatesi emorragica, oltre a linfonodi aumentati di volume durante le fasi di attivazione immunitaria. In corso di fase accelerata l’obiettivo evidenzia febbre elevata, segni di pancitopenia, ittero e possibile insufficienza respiratoria.

Un ulteriore aspetto clinico riguarda il coinvolgimento neurologico, che può manifestarsi inizialmente con ipotonia, areflessia e difficoltà motorie sottili, per poi evolvere negli adolescenti e nei giovani adulti in neuropatia periferica sensitivo-motoria, atassia progressiva, deterioramento cognitivo e convulsioni. Nei pazienti sottoposti a trapianto ematopoietico, il difetto neurologico non viene corretto e tende a peggiorare nel tempo, rappresentando una delle principali cause di disabilità a lungo termine.

In sintesi, le manifestazioni cliniche della sindrome di Chediak-Higashi comprendono infezioni ricorrenti e severe, albinismo oculocutaneo parziale, diatesi emorragica e neurodegenerazione progressiva. La comparsa della fase accelerata, con quadro di sindrome emofagocitica, segna un’evoluzione drammatica e spesso letale della malattia in assenza di trattamento radicale. L’accurata raccolta anamnestica e un esame obiettivo completo sono essenziali per riconoscere la patologia nelle sue fasi iniziali e indirizzare tempestivamente il paziente verso la diagnosi genetico-molecolare e il trapianto.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto di sindrome di Chediak-Higashi deve sorgere di fronte alla combinazione di infezioni ricorrenti e severe, albinismo oculocutaneo parziale, diatesi emorragica e anomalie neurologiche progressive. La raccolta anamnestica e l’esame obiettivo forniscono già indizi dirimenti, ma la conferma diagnostica richiede indagini di laboratorio, morfologiche e molecolari.

Gli accertamenti di primo livello comprendono l’emocromo con formula leucocitaria e lo striscio periferico. L’emocromo evidenzia frequentemente neutropenia o leucopenia, anemia normocromica e piastrinopenia. Lo striscio mostra il reperto patognomonico di granuli giganti negli elementi della serie granulocitica e nei linfociti, risultato dell’alterata biogenesi lisosomiale. Questo reperto è considerato altamente suggestivo e orienta immediatamente verso la diagnosi.

Il passo successivo consiste nell’analisi morfologica midollare, con aspirato e biopsia osteomidollare. Il midollo appare generalmente ipocellulare o normocellulare, con granulopoiesi disorganizzata e presenza di granuli giganti nei precursori mieloidi. La biopsia può documentare alterazioni displastiche e ridotta riserva ematopoietica, mentre in fase emofagocitica emergono segni di iperattivazione macrofagica con fagocitosi di elementi ematici.

La microscopia elettronica rappresenta uno strumento aggiuntivo che evidenzia la presenza di lisosomi giganti, fusione aberrante dei granuli e difetto della compartimentazione intracellulare. Sebbene non necessaria in tutti i casi, può fornire conferme morfo-funzionali utili.

Dal punto di vista funzionale, i test di degranulazione dei linfociti NK e T CD8+ evidenziano un marcato deficit di citotossicità cellulare, mentre i test piastrinici mostrano riduzione o assenza dei granuli densi e alterata aggregazione piastrinica. Questi dati corroborano il quadro clinico di immunodeficienza e diatesi emorragica.

La conferma definitiva si ottiene con l’analisi genetica molecolare, che identifica mutazioni bialleliche nel gene LYST. Il sequenziamento dell’intero gene o tecniche NGS panel-based consentono di caratterizzare il difetto genetico e distinguere tra mutazioni troncanti, missenso o delezioni complesse. L’analisi genetica è essenziale non solo per la diagnosi certa, ma anche per la consulenza genetica e la diagnosi prenatale.

Quando il quadro clinico è atipico, occorre considerare diagnosi differenziali con altre sindromi lisosomiali dei fagociti, come la sindrome di Griscelli tipo 2 (mutazioni di RAB27A) e la sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2 (mutazioni di AP3B1), entrambe caratterizzate da albinismo e immunodeficienza, ma distinguibili mediante test genetici e analisi morfologiche dei granuli. La sindrome di Chediak-Higashi si differenzia inoltre da forme di immunodeficienza combinate o da neutropenie congenite senza albinismo.

Secondo la classificazione WHO-HAEM5 e le raccomandazioni delle linee guida dell’European Society for Immunodeficiencies (ESID), la diagnosi di sindrome di Chediak-Higashi si basa su:

• Identificazione di granuli giganti nei leucociti granulocitici allo striscio periferico e nel midollo osseo,
• Deficit funzionale della citotossicità mediata da linfociti T CD8+ e NK,
• Conferma genetica di mutazioni bialleliche nel gene LYST,
• Esclusione di altre sindromi lisosomiali con albinismo e immunodeficienza (Griscelli tipo 2, Hermansky-Pudlak tipo 2) mediante analisi molecolare specifica.

Gli accertamenti complementari includono ecografia addominale o TC per valutare epatosplenomegalia, valutazioni oftalmologiche per documentare ipopigmentazione e complicanze oculari, test neurofisiologici e RMN cerebrale per monitorare la progressione neurologica. Nei pazienti con sospetta fase emofagocitica, è indicata la valutazione di ferritina, trigliceridi, fibrinogeno e biopsia midollare con ricerca di emofagocitosi, al fine di confermare l’attivazione macrofagica e impostare tempestivamente la terapia di supporto e l’avvio al trapianto.

Trattamento e prognosi

La sindrome di Chediak-Higashi non dispone di terapie farmacologiche curative; la strategia terapeutica si concentra su due obiettivi fondamentali: il controllo delle infezioni e della fase emofagocitica e la correzione definitiva del difetto ematopoietico mediante trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Quest’ultimo rappresenta l’unica opzione potenzialmente risolutiva, in grado di correggere il difetto della funzione fagocitaria e citotossica. La tempestività del trapianto è cruciale: i risultati migliori si ottengono se eseguito nei primi anni di vita, prima della comparsa o della progressione della fase emofagocitica e delle complicanze neurologiche, che non vengono corrette dall’HSCT e tendono a evolvere nonostante il successo ematologico.

In attesa del trapianto o nei casi in cui non sia immediatamente disponibile, la gestione prevede profilassi e trattamento aggressivo delle infezioni, con antibiotici e antimicotici ad ampio spettro, associati a terapia antivirale quando indicata. L’uso di fattori di crescita ematopoietici (come G-CSF) può essere utile per aumentare temporaneamente la neutrofilia, sebbene non corregga il difetto funzionale. Le immunoglobuline endovena trovano impiego nei pazienti con ipogammaglobulinemia e infezioni ricorrenti. La diatesi emorragica viene gestita con trasfusioni di piastrine e, nei casi di sanguinamenti mucosi o chirurgici, con antifibrinolitici.

La fase emofagocitica, che rappresenta l’evoluzione più drammatica della malattia, richiede un approccio intensivo. I protocolli terapeutici si ispirano a quelli dell’HLH secondaria, con l’impiego di corticosteroidi ad alte dosi, etoposide e, in alcuni casi, ciclosporina. Tuttavia, tali regimi hanno efficacia limitata e costituiscono principalmente terapie ponte per portare il paziente al trapianto. Le terapie biologiche innovative (anti-IFNγ, JAK inibitori) sono state utilizzate in contesti sperimentali per contenere l’iperattivazione immunitaria.

Il trapianto allogenico va pianificato tenendo conto dello stato infettivo e infiammatorio del paziente, con regimi di condizionamento a intensità ridotta nei bambini piccoli o fragili. La sopravvivenza post-HSCT si è progressivamente migliorata grazie a una migliore profilassi antimicrobica, alle tecniche di tipizzazione HLA e alla gestione del trapianto; tuttavia, la prognosi neurologica rimane infausta poiché il difetto lisosomiale a livello neuronale non viene corretto dal trapianto.

Per i pazienti che raggiungono l’adolescenza o l’età adulta senza trapianto, la gestione si concentra su terapie di supporto per infezioni, sanguinamenti e complicanze neurologiche. Nei sopravvissuti sottoposti ad HSCT, il follow-up a lungo termine deve includere monitoraggio delle complicanze infettive, delle sequele neurologiche progressive e della funzione ematologica.

La prognosi naturale della sindrome è sfavorevole: senza trapianto, la maggior parte dei pazienti muore entro la prima decade di vita, spesso durante la fase emofagocitica. Con HSCT eseguito precocemente, la sopravvivenza a lungo termine può raggiungere il 60–70%, con correzione del difetto immunitario ed ematologico. Tuttavia, il coinvolgimento neurologico tende a progredire nonostante il successo del trapianto, condizionando la qualità di vita nei pazienti sopravvissuti. Nei casi non trapiantati, la prognosi rimane estremamente sfavorevole, con esito fatale nella grande maggioranza entro l’adolescenza.

Complicanze

Le complicanze della sindrome di Chediak-Higashi riflettono la natura multisistemica del difetto genetico e si distribuiscono su più piani clinici, determinando la prognosi a breve e a lungo termine. Le infezioni ricorrenti, batteriche e micotiche, rappresentano la causa più frequente di morbidità e mortalità: colpiscono con particolare predilezione vie respiratorie, cute e tratto gastrointestinale, ma possono rapidamente evolvere in sepsi sistemiche. L’elevata gravità di questi episodi deriva dalla compromissione delle funzioni microbicide dei neutrofili e dalla ridotta citotossicità delle cellule NK e dei linfociti T CD8+, che rendono i patogeni spesso refrattari alle terapie convenzionali e favoriscono la recidiva di quadri già trattati.

La complicanza evolutiva più grave è la cosiddetta fase accelerata, o fase emofagocitica, generalmente scatenata da infezioni virali come l’EBV. Essa si manifesta con febbre persistente, epatosplenomegalia, pancitopenia ingravescente e attivazione macrofagica con emofagocitosi diffusa. La cascata citochinica che si innesca porta a disfunzione multiorgano, coagulopatie e rapido deterioramento clinico. In assenza di trattamento intensivo e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, questa fase è invariabilmente fatale e rappresenta la principale causa di decesso nei pazienti non sottoposti a terapia radicale.

Un secondo capitolo rilevante è rappresentato dalla diatesi emorragica, espressione della carenza o assenza di granuli densi piastrinici. I pazienti presentano epistassi frequenti, sanguinamenti gengivali, comparsa spontanea di ecchimosi e, nei casi più gravi, emorragie gastrointestinali o intracraniche. Tali manifestazioni emorragiche, che si sommano alla fragilità immunitaria, aumentano la complessità della gestione clinica e aggravano la prognosi globale.

Sul piano oculare e neurologico si osservano complicanze peculiari legate alla disfunzione degli organelli lisosomiali nei melanociti e nelle cellule nervose. L’albinismo parziale determina fotofobia, nistagmo e riduzione dell’acuità visiva, con maggiore suscettibilità a danni retinici da esposizione solare. Progressivamente, i pazienti sviluppano neuropatia periferica, atassia, tremori e deficit cognitivi, fino a un deterioramento neurologico ingravescente che compromette in modo significativo la qualità di vita. Queste manifestazioni non vengono corrette dal trapianto e rappresentano la complicanza tardiva più invalidante.

Alle complicanze proprie della malattia si aggiungono quelle legate al trattamento. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, pur essendo l’unica opzione curativa in grado di correggere la disfunzione immuno-ematologica e prevenire la fase emofagocitica, espone a rischi rilevanti. Il condizionamento può determinare mucosite, epatotossicità e citopenie prolungate; la fase post-trapianto è segnata da vulnerabilità a infezioni opportunistiche e dal rischio di rigetto. Particolare rilievo assume la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), che può presentarsi in forma acuta o cronica interessando cute, fegato e tratto gastrointestinale, imponendo un delicato equilibrio tra immunosoppressione e profilassi anti-infettiva.

Nel complesso, la prognosi della sindrome di Chediak-Higashi è condizionata soprattutto dalla gravità delle infezioni e dal rischio di fase emofagocitica, che rappresentano le minacce più immediate alla sopravvivenza. Il trapianto migliora significativamente l’outcome ematologico e immunitario, ma non modifica il destino neurologico, lasciando irrisolto il problema della progressiva degenerazione del sistema nervoso. Per questo motivo, la gestione deve essere multidisciplinare e prolungata nel tempo, con interventi mirati al controllo delle infezioni, alla prevenzione dei sanguinamenti e al supporto neurologico, nella prospettiva di ridurre l’impatto complessivo delle complicanze e preservare la qualità di vita.

Bibliografia
1. Introne W. et al. Clinical, molecular, and cell biological aspects of Chediak-Higashi syndrome. Molecular Genetics and Metabolism. 68(2), 1999, 283–303.
2. Toro C. et al. Chediak-Higashi Syndrome – GeneReviews. NCBI Bookshelf. 2023, pp. 1–30.
3. Talbert M.L. et al. Chediak-Higashi syndrome. Current Opinion in Hematology. 30(2), 2023, 144–151.
4. Sharma P. et al. Chediak-Higashi syndrome: a review of the past, present, and future. Drug Discovery Today: Disease Models. 31, 2020, 31–36.
5. Morimoto M. et al. Spectrum of LYST mutations in Chediak-Higashi syndrome: a report of novel variants and a comprehensive review of the literature. Journal of Medical Genetics. 60(12), 2023, 1205–1216.
6. Gil-Krzewska A. et al. Chediak-Higashi syndrome: LYST domains regulate exocytosis of lytic granules but not cytokine secretion by natural killer cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 137(4), 2016, 1165–1177.
7. Jessen B. et al. Subtle differences in CTL cytotoxicity determine susceptibility to hemophagocytic lymphohistiocytosis in mice and humans with Chediak-Higashi syndrome. Blood. 118(17), 2011, 4620–4629.
8. Buchanan G.R. et al. Platelet function in the Chediak-Higashi syndrome. Blood. 47(6), 1976, 941–948.
9. Rendu F. et al. Evidence that abnormal platelet functions in human Chediak-Higashi syndrome are the result of a lack of dense bodies. American Journal of Pathology. 111(3), 1983, 307–314.
10. Lozano M.L. et al. Towards the targeted management of Chediak-Higashi syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 9, 2014, 132–142.
11. Eapen M. et al. Hematopoietic cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome. Bone Marrow Transplantation. 39(7), 2007, 411–415.
12. Haddad E. et al. Treatment of Chediak-Higashi syndrome by allogeneic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood. 85(11), 1995, 3328–3333.
13. Rihani R. et al. Unrelated cord blood transplantation can restore hematologic and immunologic functions in patients with Chediak-Higashi syndrome. Pediatric Transplantation. 16(4), 2012, E99–E105.
14. Henter J.I. et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric Blood & Cancer. 48(2), 2007, 124–131.
15. Bergsten E. et al. Stem cell transplantation for children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood Advances. 4(15), 2020, 3754–3766.
16. Smith V.V. et al. Light microscopic examination of scalp hair samples as an aid in the diagnosis of paediatric disorders: retrospective review of more than 300 cases. Journal of Clinical Pathology. 58(12), 2005, 1294–1298.
17. Alaggio R. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours. Leukemia. 36(7), 2022, 1720–1748.
18. Introne W.J. et al. Neurologic involvement in patients with atypical Chediak-Higashi disease. Neurology. 88(1), 2017, e57–e65.
19. Ohishi Y. et al. Griscelli syndrome type 2 sine albinism. Frontiers in Immunology. 11, 2020, 612977.
20. Introne W.J. et al. Hermansky-Pudlak syndrome – GeneReviews. NCBI Bookshelf. 2023, pp. 1–40.