Malattia granulomatosa cronica

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La malattia granulomatosa cronica (CGD, Chronic Granulomatous Disease) è una immunodeficienza primitiva dei fagociti dovuta a difetti genetici della NADPH ossidasi di membrana (NOX2), il complesso enzimatico responsabile del burst ossidativo nei neutrofili e nei monociti/macrofagi. La compromissione della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) determina una marcata vulnerabilità a infezioni batteriche e micotiche ricorrenti, soprattutto da microrganismi catalasi-positivi, e un fenotipo infiammatorio caratterizzato da granulomi persistenti a carico di cute, linfonodi, polmoni, fegato e tratto gastro-urinario.

Dal punto di vista genetico, la forma legata all’X (mutazioni di CYBB, gp91^phox) rappresenta la quota prevalente dei casi; le forme autosomiche recessive coinvolgono più frequentemente NCF1 (p47^phox), NCF2 (p67^phox), CYBA (p22^phox), NCF4 (p40^phox) e geni accessori come CYBC1/EROS, indispensabili per la stabilità del flavocitocromo. L’esordio clinico è tipicamente pediatrico, ma non sono rare presentazioni in età adolescenziale o adulta nelle varianti ipomorfiche.

Epidemiologicamente, la CGD è una condizione rara (stima dell’incidenza nell’ordine di pochi casi per 100.000 nati vivi) ma ad alta rilevanza clinica per il rischio di complicanze infettive severe (ascessi profondi, polmoniti necrotizzanti, sepsi) e per l’impatto di manifestazioni infiammatorie croniche (ostruzioni granulomatose, colite, epatopatia). Il miglioramento della sopravvivenza negli ultimi decenni è legato alle strategie di profilassi antimicrobica e al ricorso selettivo a trapianto di cellule staminali emopoietiche, ma la storia naturale resta segnata da morbilità significativa.

Il riconoscimento precoce della difettosità ossidativa fagocitaria e la definizione molecolare del gene coinvolto sono cruciali per impostare un percorso di prevenzione, terapia e, quando indicato, correzione definitiva del difetto.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La CGD origina da mutazioni in geni che codificano le subunità del complesso NADPH ossidasi NOX2, localizzato sulla membrana del fagosoma e della membrana plasmatica dei fagociti. In condizioni fisiologiche, la subunità transmembrana gp91^phox (prodotto di CYBB) si associa a p22^phox (prodotto di CYBA) a formare il flavocitocromo b₅₅₈, che accoglie i cofattori FAD e gruppi eme necessari al trasferimento elettronico. In risposta all’attivazione recettoriale e alla fagocitosi, le subunità citosoliche p47^phox (NCF1, “organizer”), p67^phox (NCF2, “activator”) e p40^phox (NCF4) si fosforilano e traslocano alla membrana, dove interagiscono con il complesso transmembrana in presenza della piccola GTPasi Rac (soprattutto Rac2 nei neutrofili). Proteine ausiliarie, fra cui EROS (prodotto di CYBC1), stabilizzano gp91^phox/p22^phox facilitandone l’espressione e l’assemblaggio. Il sistema così organizzato trasferisce elettroni dal NADPH al molecular oxygen, generando anione superossido (O₂^•−) all’interno del vacuolo fagocitario.

Nel difetto genetico della CGD, l’assenza o la disfunzione di una o più subunità impedisce la generazione di ROS. La carenza di O₂^•− e dei derivati a valle (H₂O₂, HOCl tramite mieloperossidasi) compromette la uccisione intracellulare dei patogeni. Questo deficit è particolarmente critico contro microrganismi catalasi-positivi (che degradano il perossido di idrogeno endogeno), tra cui Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia complex, Nocardia spp. e Aspergillus spp. (con peculiare suscettibilità ad Aspergillus nidulans), ma può interessare più ampiamente batteri e funghi difficili da eradicare in assenza del burst ossidativo.

Componenti della NADPH ossidasi NOX2 e principali geni coinvolti nella CGD:

• gp91^phox (CYBB, X-linked): subunità catalitica transmembrana del flavocitocromo b₅₅₈;
• p22^phox (CYBA): subunità transmembrana stabilizzante di gp91^phox;
• p47^phox (NCF1): organizer citosolico che, una volta fosforilato, nuclea l’assemblaggio di complesso;
• p67^phox (NCF2): activator che interagisce con gp91^phox e favorisce il trasferimento elettronico;
• p40^phox (NCF4): modulatore del complesso legato ai fosfoinositidi del vacuolo;
• EROS (CYBC1): chaperone/stabilizzatore essenziale per l’espressione di gp91^phox/p22^phox.

La perdita funzionale di una qualunque di queste componenti riduce o abolisce il burst ossidativo fagocitario.

Oltre al difetto microbicida, la deprivazione di ROS altera profondamente la fisiologia del fagosoma. In condizioni normali, il flusso elettronico della NOX2 alcalinizza il vacuolo e attiva proteasi neutrofile (elastasi, catepsina G, proteinaase 3) ottimali a pH neutro-alcalino; nella CGD, il pH intrafagosomiale rimane più acido, limitando l’attivazione delle proteasi e la degradazione antigenica. La mancanza di ROS impedisce inoltre una corretta formazione delle trappole extracellulari dei neutrofili (NET), che richiedono segnali ossidativi per la cromatin decondensation, riducendo così una linea di difesa extracellulare cruciale contro ife fungine.

L’infiammazione granulomatosa è una conseguenza fisiopatologica cardinale. La persistenza di patogeni parzialmente controllati e di materiale particolato non completamente degradato mantiene uno stimolo cronico che recluta macrofagi e linfociti T, con secrezione di citochine (tra cui IL-1β, TNF e IL-17) e formazione di granulomi epiteloidi. La mancata risoluzione dell’infiammazione si traduce in lesioni ostruttive (p.es. a livello urinario o gastrointestinale), in colite granulomatosa e in fibrosi reattiva d’organo. Sul piano immunoregolatorio, i ROS agiscono anche come secondi messaggeri: la loro assenza favorisce uno sbilanciamento verso circuiti Th1/Th17 e una ridotta capacità di efferocytosis e di spegnimento dell’infiammazione, contribuendo alla tendenza a fenomeni auto-infiammatori.

Traduzione fisiopatologica del difetto ossidativo in quadri clinico-biologici ricorrenti:

• infezioni ricorrenti e/o invasive da batteri e funghi catalasi-positivi, spesso con ascessi profondi e coinvolgimento epato-splenico o polmonare;
• granulomi persistenti e lesioni ostruttive (cute, linfonodi, tratto gastro-urinario, vie biliari);
• dismicrobiosi e colite a impronta granulomatosa, con riacutizzazioni infiammatorie;
• ritardo di risoluzione delle infezioni per inefficiente killing intracellulare e ridotta NETosi;
• iper-infiammazione per mancanza di segnali redox regolatori, con rischio di complicanze auto-infiammatorie.

Questi percorsi spiegano l’associazione fra difetto microbicida, cronicizzazione infiammatoria e danno d’organo.

Infine, il gradiente di severità della malattia dipende dall’impatto della variante genetica sulla produzione residua di ROS: mutazioni null di CYBB conducono in genere a fenotipi più aggressivi rispetto alle varianti ipomorfiche di NCF1 o di altri geni, riflettendosi sull’età d’esordio, sul carico infettivo e sulla frequenza di complicanze granulomatose. La definizione del genotipo-funzione è quindi parte integrante della lettura patogenetica e orienta scelte di sorveglianza e strategie terapeutiche nelle fasi successive dell’iter clinico.

Manifestazioni cliniche

La malattia granulomatosa cronica è un’immunodeficienza primitiva dei fagociti in cui il difetto del complesso NADPH ossidasi impedisce la corretta generazione di specie reattive dell’ossigeno all’interno dei fagolisosomi. L’inefficienza nell’uccisione intracellulare dei patogeni determina un duplice asse di malattia: da un lato infezioni batteriche e fungine ricorrenti o invasive con patogeni tipicamente catalasi-positivi; dall’altro una marcata predisposizione a infiammazione granulomatosa, con lesioni proliferative e stenotiche a carico di vari organi cavi. L’età d’esordio, la frequenza delle riacutizzazioni e la severità dipendono dal genotipo (forme legate all’X più severe in media) e dal residuo funzionale ossidativo misurabile nei neutrofili.

All’anamnesi si raccolgono episodi ripetuti di polmoniti, ascessi profondi e linfoadeniti suppurative sin dai primi anni di vita, spesso sostenuti da Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia complex, Nocardia, Salmonella e miceti come Aspergillus (con particolare associazione a A. nidulans). Tipici sono gli ascessi epatici multipli o a “pareti spesse”, difficili da eradicare con sola terapia medica, le polmoniti necrotizzanti e le osteomieliti (anche metafisarie o costali nei lattanti). In aree endemiche o dopo vaccinazione si documentano infezioni/disseminazioni da Mycobacterium bovis BCG o da micobatteri non tubercolari. Nei bambini sono comuni arresti o fluttuazioni della crescita pondero-staturo e ricoveri ripetuti per febbri prolungate non spiegate.

Tra i quadri respiratori ricorrenti merita attenzione la “mulch pneumonitis” in adolescenti/giovani adulti dopo intensa esposizione a materiale vegetale in decomposizione (giardinaggio, compost): esordisce con febbre elevata, dispnea e ipossiemia severa, con TC ad alta risoluzione che mostra addensamenti e noduli multipli a rapida confluenza; la coltura, il galattomannano e la PCR micologica orientano verso aspergillosi fulminante. Altre presentazioni includono noduli cavitati, emottisi e pleuro/parenchimopatie recidivanti con lenta risoluzione e tendenza a residui fibrotici.

La componente granulomatosa è responsabile di ostruzioni e sindromi subocclusive. In sede gastrointestinale si osservano granulomi cronici con colite simil-IBD (diarrea, dolore, perdita ematica) e segmenti stenotici (pilorici, duodenali, ileali), talora complicati da ascessi intramurali e fistole; a livello perianale sono frequenti ragadi e tragitti fistolosi recidivanti. Nel distretto uro-genitale i granulomi possono determinare cistite granulomatosa, ostruzione del collo vescicale o stenosi ureterali con idronefrosi. Manifestazioni mucocutanee comprendono follicoliti suppurative, ascessi cutanei recidivanti, cheilite e stomatiti aftose; congiuntiviti e cheratiti sono possibili nelle forme con intensa esposizione ambientale.

All’esame obiettivo si riscontrano esiti cicatriziali post-ascessuali, linfoadenopatie dolenti o fluttuanti, epatomegalia/tumefazioni dolorose in ipocondrio destro in corso di ascessi epatici, addome dolente con segni di sub-occlusione nelle forme stenotiche intestinali e flogosi cronica perianale. L’auscultazione toracica rileva spesso crepitii/ronchi su aree di consolidamento o cavitazione; in fasi acute gravi compaiono tachipnea e desaturazione. La splenomegalia è generalmente reattiva. Nei lattanti e nei piccoli la malattia può esordire con ascessi cutanei multipli, infezioni ombelicali protratte e otiti/​sinusiti ricorrenti.

Il profilo clinico varia con il genotipo: nelle varianti CYBB (legato all’X) l’esordio è più precoce e il rischio di aspergillosi invasiva e ascessi profondi è maggiore; nelle forme autosomiche recessive (CYBA, NCF1, NCF2, NCF4) lo spettro è ampio, da fenotipi severi a presentazioni attenuate con diagnosi in adolescenza/età adulta. Il residuo di ossidasi neutrofilica condiziona frequenza e gravità degli eventi e la velocità di accumulo di sequele infiammatorie. Le portatrici femmine della forma X-linked possono presentare quadri attenuati (ulcere orali, infezioni cutanee/rinosinusali) correlati al mosaico d’inattivazione del cromosoma X.

Nel complesso, la sintomatologia della CGD è la risultante dell’interazione tra carico infettivo ambientale, fallimento dell’uccisione intracellulare e risposta macrofagica-granulomatosa: la raccolta minuziosa dell’anamnesi infettivologica, l’attenzione a sintomi “spia” (ascessi epatici, osteomielite da Serratia, aspergillosi, colite stenotica) e l’esame obiettivo sistematico indirizzano precocemente il sospetto e riducono i ritardi diagnostici.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto di CGD nasce di fronte a infezioni invasive ricorrenti con patogeni catalasi-positivi, ascessi profondi refrattari (soprattutto epatici), riacutizzazioni respiratorie severe (inclusa mulch pneumonitis) e quadri granulomatosi ostruenti gastrointestinali o urogenitali, in genere con esordio pediatrico ma non raramente diagnosticati in adolescenza o nell’adulto. L’anamnesi deve indagare esposizioni ambientali (giardinaggio/compost), vaccinazione BCG e storia familiare di morti infantili o infezioni ricorrenti nei maschi.

Gli accertamenti di primo livello servono a documentare il danno d’organo e a guidare il campionamento microbiologico: emocromo con formula (spesso normale o con neutrofilia reattiva), indici di fase acuta, funzionalità epatica/renale e profilo nutrizionale; colture da sangue, pus e tessuti con richiesta esplicita di ricerca per Nocardia e miceti filamentosi; imaging mirato (eco addome per lesioni epatiche, TC torace ad alta risoluzione per noduli/addensamenti/cavitazioni, RM nelle osteomieliti). Nelle aspergillosi si integrano galattomannano sierico o da BAL e, quando indicato, PCR micologica; in caso di colite, endoscopia con biopsie per documentare granulomi e per escludere altre cause.

La dimostrazione del difetto fagocitario si ottiene con la misura del burst ossidativo dei neutrofili mediante DHR (dihidrorodamina 123) in citometria a flusso dopo stimolazione (es. PMA). Nei soggetti affetti si osserva assenza o marcata riduzione dello shift fluorescente; nelle portatrici X-linked è tipico un pattern mosaico. L’NBT, di impiego storico, è oggi meno sensibile e meno standardizzabile. Un adeguato pannello di controlli (inibitore dell’ossidasi, controlli interni) evita falsi positivi/negativi e consente di quantificare il residuo ossidativo, che ha valore prognostico.

La conferma eziologica richiede l’analisi genetica dei geni del complesso NADPH ossidasi: CYBB (gp91^phox, legato all’X), CYBA (p22^phox), NCF1 (p47^phox), NCF2 (p67^phox) e NCF4 (p40^phox). Va considerata la complessità di NCF1 (pseudogeni omologhi e tipica delezione ΔGT), che può richiedere metodiche dedicate (p.es. MLPA/assay copy-number-aware) per una chiamata accurata. Il sequenziamento consente la definizione della modalità ereditaria, lo screening familiare e la consulenza riproduttiva; in fenotipi atipici si ricorre a pannelli estesi o exome.

Secondo le linee guida della European Society for Immunodeficiencies (ESID) e raccomandazioni internazionali affini, per porre diagnosi di malattia granulomatosa cronica è necessario:

• Dimostrare un difetto del burst ossidativo dei neutrofili al test DHR (o NBT quando DHR non è disponibile), con riduzione/assenza del segnale in condizioni di adeguata stimolazione;
• Identificare una variante patogenetica in uno dei geni del complesso NADPH ossidasi mediante metodiche di sequenziamento validate;
• Escludere condizioni con fenotipo simile ma burst ossidativo conservato (es. difetti di adesione leucocitaria) e cause secondarie di infezioni ricorrenti.

Oltre alla diagnosi molecolare, risulta utile inquadrare i pazienti secondo una classificazione genetico-funzionale che metta in relazione il difetto di base con l’attività ossidativa residua e con le implicazioni cliniche. Questo approccio consente di stimare meglio la prognosi e di impostare un follow-up personalizzato.

Classificazione genetica-funzionale orientativa nella CGD

• Forma legata all’X (CYBB): esordio più precoce, maggiore rischio di aspergillosi e ascessi profondi;
• Forme autosomiche recessive (CYBA, NCF1, NCF2, NCF4): spettro clinico variabile in funzione del residuo ossidativo al DHR;
• Stratificazione prognostica per livello di ROS residui (correlazione con frequenza/severità degli eventi e con risposta alle strategie preventive/terapeutiche).

Gli accertamenti complementari includono tipizzazione linfocitaria ed assetto immunoglobulinico (per comorbidità immunitarie), endoscopia con biopsie nelle coliti stenotiche, studio istologico/citochimico di materiale ascessuale (per distinguere necrosi “granulare” e cercare ife), e imaging seriato per monitorare la risposta al trattamento delle lesioni profonde. Tutti i dati devono essere integrati con il pattern microbiologico e il profilo genetico, così da definire percorso terapeutico e schema di sorveglianza.

Trattamento e prognosi

La strategia terapeutica nella malattia granulomatosa cronica (CGD) mira a prevenire e trattare le infezioni batteriche e micotiche, a controllare le manifestazioni infiammatorie/granulomatose e, quando indicato, a correggere in modo definitivo il difetto della NADPH ossidasi mediante trapianto o approcci di terapia genica.

La prevenzione del rischio infettivo si fonda su una profilassi combinata antibatterica e antifungina continuativa (es. trimetoprim-sulfametossazolo e un azolico, storicamente itraconazolo e, nei setting ad alto rischio, posaconazolo), associata a misure igienico-comportamentali (evitare lavori di giardinaggio/compost, esposizioni a polveri organiche o cantieri, cautela con acque stagnanti) e alla rapida valutazione clinica di febbre o segni localizzati.

L’interferone-γ (IFN-γ) in somministrazione sottocutanea a dosi standardizzate è impiegato in molti centri come immunomodulante aggiuntivo per ridurre le infezioni gravi; l’effetto è più evidente quando inserito in un programma strutturato di profilassi antimicrobica e monitoraggio clinico.

In caso di infezione acuta si adottano antibiotici ad ampio spettro o mirati al patogeno atteso (in particolare Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Nocardia, Salmonella) e terapia antifungina attiva contro Aspergillus, con interventi chirurgici di drenaggio/debridement quando necessari per ascessi “a bassa tendenza alla suppurazione”.

Il controllo dell’infiammazione (granulomi ostruenti gastrointestinali/urogenitali, CGD-colite, pneumopatie infiammatorie) richiede un bilanciamento fine tra immunosoppressione e rischio infettivo: i corticosteroidi a breve termine sono efficaci nelle fasi acute (es. granulomi vescicali o pilorici), spesso in associazione a copertura antimicrobica.

Per forme croniche/refrattarie si valutano risparmiatori di steroide in centri esperti (mesalazina e immunomodulanti selezionati nelle coliti; l’impiego di anti-TNF richiede estrema cautela per il rischio di aspergillosi invasiva e va considerato solo in casi selezionati sotto stretta sorveglianza infettivologica).

La vaccinazione segue le raccomandazioni per i difetti fagocitari: vietati i vaccini batterici vivi (BCG, tifo orale), mentre i vaccini virali vivi sono generalmente ammissibili in CGD in assenza di altra immunosoppressione, con indicazioni standard per gli inattivati (influenza annuale, pneumococco secondo età e rischio).

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è una opzione curativa che ripristina la funzione ossidativa dei fagociti e riduce drasticamente il rischio di infezioni e complicanze infiammatorie. È particolarmente indicato nelle forme con fenotipo severo (esordio precoce con infezioni gravi e/o Aspergillus, colite refrattaria, granulomi ostruenti, complicanze ricorrenti malgrado la migliore profilassi), in CGD X-linked a elevato rischio, o in presenza di patogeni/miceti invasivi difficili da eradicare.

L’impiego di regimi di reduced-intensity conditioning e la disponibilità di donatori HLA compatibili (fratello o non imparentato) hanno migliorato gli esiti, con sopravvivenze a lungo termine elevate e controlli funzionali duraturi; nei casi senza donatore pienamente compatibile sono possibili strategie alternative (trapianti aploidentici in centri esperti).

La terapia genica autologa con vettori lentivirali per la forma X-linked (difetto CYBB) ha dimostrato correzione funzionale di una quota significativa di neutrofili e riduzione degli eventi infettivi in studi clinici di fase precoce, rappresentando un’opzione in rapida evoluzione per pazienti senza alternativa trapiantologica ideale o con comorbilità che ne controindicano il trapianto. Resta necessaria un’accurata selezione nei centri dedicati e un follow-up a lungo termine per sicurezza/efficacia.

In gravidanza la gestione è individualizzata: si mantengono le misure di prevenzione, si preferiscono antibiotici e antifungini con profili di sicurezza consolidati e si programma un monitoraggio stretto con team multidisciplinare; i vaccini inattivati raccomandati in gravidanza sono generalmente indicati.

La prognosi della CGD è significativamente migliorata negli ultimi decenni grazie a profilassi, IFN-γ, gestione aggressiva delle infezioni e all’HSCT nei candidati idonei; le curve di sopravvivenza a lungo termine si sono progressivamente innalzate, con riduzione della mortalità da infezioni fungine invasive e migliore controllo delle complicanze infiammatorie.

Rimangono fattori prognostici sfavorevoli l’esordio molto precoce con infezioni severe, la presenza di Aspergillus invasiva, la colite refrattaria e l’assenza di risposta alla profilassi; l’accesso a percorsi specialistici e la disponibilità di opzioni curative (HSCT/terapia genica) sono determinanti per consolidare l’outcome favorevole.

Complicanze

Le complicanze legate alla malattia riflettono l’incapacità dei fagociti di generare burst ossidativo: infezioni batteriche ricorrenti da Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia complex, Nocardia, Salmonella e altre specie catalasi-positive.

La aspergillosi invasiva (in particolare a carico di polmoni e coste) è subdola e a rischio di disseminazione; tipici anche ascessi profondi (fegato, linfonodi, cute e tessuti molli) con scarsa tendenza alla suppurazione e necessità frequente di drenaggio; granulomi ostruenti dell’apparato gastrointestinale e urogenitale (pilorici, vescicali, ureterali) con quadri di subocclusione o ritenzione urinaria; CGD-colite cronica a fenotipo IBD-like con rischio di fistole/stenosi; manifestazioni infiammatorie polmonari e cutanee, talora autoimmuni.

La gestione richiede un approccio integrato: diagnosi microbiologica/istologica precoce, terapia antimicrobica prolungata e supporto chirurgico quando indicato; per le forme granulomatose/colitiche si ricorre a corticosteroidi a schema breve con scalaggio prudente, valutando risparmiatori nei casi persistenti, sempre sotto copertura antimicrobica e in centri esperti.

Le complicanze correlate ai trattamenti sono per lo più prevenibili/gestibili con monitoraggio e aggiustamenti posologici, ma alcune hanno rilevanza clinica e vanno anticipate:

• Trimetoprim-sulfametossazolo: rash, citopenie, iperkaliemia e nefrotossicità; attenzione alle interazioni (es. con ACE-inibitori/ARB) e al deficit di G6PD; monitorare emocromo ed elettroliti.
• Azolici (itraconazolo/posaconazolo/voriconazolo): epatotossicità, prolungamento QT, tossicità neurologica/visiva (voriconazolo), variabilità di assorbimento (necessaria therapeutic drug monitoring nei regimi a rischio); numerosissime interazioni CYP3A/P-gp.
• Interferone-γ: sindrome simil-influenzale, citopenie, rialzo transaminasi; raramente autoimmunità o peggioramento di flogosi; valutare beneficio/rischio e proseguire solo con chiaro vantaggio clinico.
• Corticosteroidi (uso per granulomi/colite): iperglicemia, ipertensione, osteopenia, rischio infettivo aggiuntivo; impiegare il minimo efficace con piano di scalaggio e profilassi (vitamina D/calcio, screening TB se indicato).
• HSCT: tossicità da condizionamento (mucositi, epatopatie), graft failure, GVHD, infezioni opportunistiche nel periodo di ricostituzione immunitaria; mitigazione tramite regimi reduced-intensity, profilassi antimicrobica estesa e monitoraggio della chimerismo/funzione ossidativa.
• Terapia genica (X-linked): busulfan-related toxicities, rischio potenziale di inserzionalità clonale (ad oggi ridotto con vettori lentivirali di nuova generazione), citopenie transitorie; necessaria lunga sorveglianza ematologica e virologica.

Complicanze evolutive comprendono recidive infettive in sedi “storiche” (cicatrici polmonari costali), progressione di colite con malnutrizione, sequele fibrotiche post-aspergillosi e deterioramento funzionale d’organo.

Un’impostazione proattiva (educazione del paziente, aderenza alla profilassi, accesso rapido alle cure in caso di febbre, sorveglianza ecografica/TC quando indicato) riduce in modo sostanziale morbilità e mortalità.

Nel complesso, la combinazione di profilassi multimodale, gestione aggressiva delle infezioni e ricorso tempestivo all’HSCT nei candidati idonei ha trasformato la prognosi, con sopravvivenze a lungo termine oggi decisamente favorevoli, ulteriormente migliorabili dagli avanzamenti della terapia genica.

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