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Deficit MHC classe II

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Il deficit di MHC classe II (Bare Lymphocyte Syndrome di tipo II) è una rara immunodeficienza primaria a trasmissione autosomica recessiva appartenente al gruppo dei difetti della presentazione dell’antigene. È caratterizzato da espressione ridotta o assente delle molecole HLA di classe II sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene (APC), conseguente a mutazioni in geni regolatori della trascrizione che orchestrano l’induzione coordinata del complesso HLA-DR/DP/DQ. La compromissione della presentazione di peptidi ai linfociti T CD4+ determina un grave difetto dell’immunità adattativa, con linfopenia CD4+, ipogammaglobulinemia funzionale e suscettibilità a infezioni opportunistiche a esordio precoce.

La sindrome è stata riconosciuta come entità distinta all’inizio degli anni ’80, quando in alcuni lattanti con quadro clinico simile a una SCID si osservò l’assenza di espressione delle molecole HLA di classe II sui leucociti periferici. Gli studi di complementazione cellulare e, successivamente, la genetica molecolare hanno consentito di suddividere il quadro clinico inizialmente unitario in quattro gruppi in base al gene coinvolto:

Questa classificazione ha avuto impatto decisivo sulla comprensione dei meccanismi patogenetici e sull’inquadramento diagnostico, pur condividendo i diversi tipi un fenotipo clinico sovrapponibile.

Dal punto di vista epidemiologico, il deficit di MHC classe II è tra le immunodeficienze più rare; l’incidenza precisa non è nota ma si stima estremamente bassa, con pochi centri nel mondo che riportano casistiche limitate. La distribuzione è globale, con cluster descritti in aree a elevata consanguineità, in particolare nel Nord Africa e nel Medio Oriente. L’esordio clinico avviene tipicamente nei primi mesi di vita con infezioni respiratorie e gastrointestinali ricorrenti, diarrea cronica, scarso accrescimento e, nei casi non trattati, elevata mortalità nella prima infanzia. Non sono emerse differenze di frequenza tra i sessi, in linea con la trasmissione autosomica recessiva.

La prognosi è severa in assenza di un trattamento risolutivo: la terapia di supporto riduce la morbilità ma non corregge il difetto immunitario di base; il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rappresenta l’unica strategia in grado di ristabilire un’immunità T-dipendente efficace nella maggior parte dei casi. Il riconoscimento precoce e la definizione del sottotipo genetico sono cruciali per impostare un percorso terapeutico adeguato e fornire una consulenza genetica accurata alle famiglie.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

Il deficit di MHC classe II riconosce un’eziologia genetica eterogenea ma unitaria sul piano funzionale. Il difetto comune riguarda la regolazione trascrizionale dei geni HLA-DR, HLA-DQ e HLA-DP, indispensabili per la presentazione dell’antigene alle cellule T CD4+. In condizioni fisiologiche, la trascrizione dei geni MHC II è orchestrata dal coattivatore CIITA (class II transactivator) e dal complesso di fattori RFX (RFXANK, RFXAP, RFX5) che, legandosi ai promotori specifici, garantiscono l’espressione coordinata delle molecole di classe II sulle cellule presentanti l’antigene (APC). Quando uno di questi componenti è mutato e non funzionale, il risultato è una assenza quasi completa di espressione MHC II sulla superficie cellulare, con compromissione critica della selezione timica dei linfociti CD4+ e della risposta immunitaria T-dipendente.

In assenza di MHC II funzionale, il repertorio dei linfociti CD4+ rimane quantitativamente ridotto e qualitativamente difettoso. Ciò determina un deficit di cooperazione tra linfociti T helper e cellule B, con mancata produzione di anticorpi ad alta affinità e gravi anomalie della risposta immunitaria adattativa. L’immunodeficienza che ne deriva condivide aspetti clinici e immunologici con le forme di SCID, motivo per cui il deficit di MHC II è noto anche come Bare Lymphocyte Syndrome tipo II.

Deficit tipo II A – CIITA

Le mutazioni del gene CIITA, localizzato sul cromosoma 16p13, aboliscono la funzione del principale coattivatore trascrizionale dei geni MHC II. In assenza di CIITA, anche in presenza di un complesso RFX intatto, la trascrizione dei promotori MHC II non viene attivata. Questo determina un difetto primario e generalizzato della regolazione, con totale assenza di molecole HLA-DR, -DQ e -DP sulle APC. Clinicamente, i pazienti presentano infezioni precoci e severe con fenotipo SCID-like e mancata risposta ai vaccini.

Deficit tipo II B – RFXANK

Le mutazioni di RFXANK, anche noto come RFX-B, impediscono la formazione di un complesso RFX stabile. Questo fattore è indispensabile per il riconoscimento della sequenza X-box dei promotori MHC II. La sua assenza impedisce il reclutamento di CIITA e, di conseguenza, l’attivazione trascrizionale dei geni MHC II. Dal punto di vista fisiopatologico, il difetto compromette sia lo sviluppo timico dei linfociti CD4+, che rimangono drasticamente ridotti, sia l’attivazione periferica delle cellule B. La conseguenza clinica è una combinazione di linfopenia CD4+ e ipogammaglobulinemia funzionale.

Deficit tipo II C – RFX5

Il gene RFX5 codifica la subunità centrale del complesso RFX. Le mutazioni che lo inattivano impediscono al complesso di legarsi correttamente al DNA, rendendo impossibile la successiva azione del coattivatore CIITA. La fisiopatologia è quindi analoga a quella delle altre forme, ma con meccanismo diretto a monte del legame promotore-DNA. I pazienti mostrano fenotipo clinico indistinguibile dagli altri sottotipi, con grave immunodeficienza T-dipendente.

Deficit tipo II D – RFXAP

RFXAP è una proteina cofattore necessaria alla stabilizzazione del complesso RFX sul promotore dei geni MHC II. Le mutazioni loss-of-function di questo gene determinano instabilità del complesso e, di conseguenza, assenza di trascrizione dei geni HLA di classe II. La fisiopatologia è sovrapponibile agli altri sottotipi, con mancata selezione timica dei linfociti CD4+, linfopenia marcata e risposta anticorpale secondaria gravemente deficitaria.


In sintesi, il deficit di MHC classe II deriva da mutazioni che colpiscono i principali attori della regolazione trascrizionale dei geni HLA-DR/DP/DQ. Il risultato finale è la perdita di espressione MHC II sulle cellule presentanti l’antigene, con grave riduzione dei linfociti CD4+, difetto di cooperazione T–B, ipogammaglobulinemia e suscettibilità a infezioni opportunistiche.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico del deficit di MHC classe II è caratterizzato da un “filo rosso” costante rappresentato dalla grave immunodeficienza combinata T–B, conseguenza della mancata presentazione antigenica alle cellule T CD4+. Già nei primi mesi di vita i caregiver riferiscono infezioni respiratorie ricorrenti, diarrea cronica, scarso accrescimento e frequenti episodi febbrili prolungati; in alcuni casi le prime manifestazioni si presentano con infezioni opportunistiche severe. La presenza di linfopenia CD4+ e di un fenotipo clinico simile a una SCID orientano precocemente il sospetto diagnostico.

All’anamnesi vanno documentati l’esordio e la frequenza delle infezioni, la risposta ai trattamenti convenzionali, l’eventuale comparsa di diarrea persistente e di malassorbimento, episodi di candidosi orale o cutanea, polmoniti ricorrenti e la presenza di infezioni opportunistiche come Pneumocystis jirovecii. È importante indagare la storia familiare (consanguineità, fratelli affetti deceduti in età precoce per infezioni) poiché questo elemento può indirizzare rapidamente verso una patologia ereditaria recessiva.

All’esame obiettivo si riscontrano spesso segni di infezione in atto (polmonite, otite, diarrea infettiva), scarso accrescimento pondero-staturale, pallore cutaneo e mucoso da anemia, epatosplenomegalia secondaria a infezioni croniche o ad attivazione immunitaria persistente. Le adenopatie generalizzate sono meno frequenti rispetto ad altre immunodeficienze, a causa del difetto primitivo della cooperazione T–B. La valutazione clinica deve includere una ricerca sistematica di segni respiratori cronici, malnutrizione e complicanze da infezioni recidivanti.

Deficit tipo II A – CIITA

Nelle forme dovute a mutazioni di CIITA il quadro clinico è tra i più severi. I lattanti presentano infezioni respiratorie e gastrointestinali ricorrenti fin dalle prime settimane di vita, candidosi orale cronica, polmoniti batteriche e virali a ripetizione, diarrea cronica e mancata crescita. La prognosi senza trapianto è infausta nei primi anni di vita. La storia naturale di questi pazienti mostra spesso ospedalizzazioni ripetute, resistenza ai trattamenti antibiotici convenzionali e necessità di isolamento protettivo.

Deficit tipo II B – RFXANK

Il fenotipo clinico dei pazienti con mutazioni di RFXANK ricalca quello delle altre forme, con infezioni respiratorie gravi, sepsi e diarrea cronica. La caratteristica è la rapida progressione verso grave immunodeficienza con linfopenia CD4+ marcata. Le manifestazioni più tipiche includono bronchiti e polmoniti batteriche ricorrenti, infezioni da virus respiratori e, nei casi più gravi, infezioni da micobatteri atipici. Il decorso clinico è molto aggressivo e la sopravvivenza senza trapianto è limitata alla prima infanzia.

Deficit tipo II C – RFX5

Nelle forme da mutazioni di RFX5 i bambini presentano infezioni severe fin dai primi mesi di vita. Le manifestazioni comprendono diarrea intrattabile, polmoniti batteriche e virali, candidosi mucocutanea persistente e marcata astenia con arresto della crescita. L’esame obiettivo mostra spesso segni di malnutrizione, epatosplenomegalia e infezioni cutanee ricorrenti. Il decorso clinico è sovrapponibile alle altre forme ma con talvolta maggiore frequenza di infezioni fungine sistemiche.

Deficit tipo II D – RFXAP

Nelle mutazioni di RFXAP le manifestazioni cliniche non differiscono sostanzialmente dalle altre varianti. I lattanti sviluppano polmoniti e otiti ricorrenti, infezioni virali gravi e diarrea cronica. Il deficit della cooperazione T–B si traduce in risposta vaccinale nulla o inefficace e in ipogammaglobulinemia funzionale. Clinicamente, i pazienti mostrano un fenotipo SCID-like, con rischio elevato di decesso precoce senza intervento terapeutico radicale.


In sintesi, le manifestazioni cliniche del deficit di MHC classe II rientrano in uno spettro che va da infezioni batteriche e virali ricorrenti, diarrea cronica e candidosi persistente fino a quadri SCID-like con infezioni opportunistiche e arresto della crescita. L’elemento costante è la grave compromissione della risposta immunitaria T-dipendente, che rende la diagnosi precoce fondamentale per avviare tempestivamente il percorso verso il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto di deficit di MHC classe II nasce tipicamente dall’osservazione clinica di infezioni ricorrenti e severe nei primi mesi di vita, associate a diarrea cronica, candidosi persistente e mancata crescita. La precocità e la gravità delle manifestazioni, spesso simili a un fenotipo SCID, devono orientare il clinico a includere questo difetto tra le diagnosi differenziali. Il riconoscimento precoce è fondamentale, perché il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rappresenta l’unica strategia terapeutica curativa e la prognosi peggiora rapidamente in assenza di intervento.

Gli accertamenti di primo livello comprendono emocromo con formula, che rivela frequentemente linfopenia CD4+, e dosaggio delle immunoglobuline, che può risultare normale ma non protettivo a causa della mancata cooperazione T–B. La valutazione della risposta anticorpale ai vaccini (ad esempio anti-tetano, anti-pneumococco) evidenzia frequentemente assenza di sieroconversione. Lo studio dell’immunofenotipo linfocitario tramite citofluorimetria documenta una riduzione selettiva delle cellule T CD4+, con rapporto CD4/CD8 invertito.

Gli accertamenti di secondo livello includono i test funzionali sulla proliferazione linfocitaria in risposta a mitogeni o antigeni specifici, che risultano compromessi per la mancata presentazione MHC II. La valutazione delle cellule B mostra numero normale ma risposta anticorpale deficitaria, mentre le cellule NK presentano funzionalità conservata. Nei sospetti di infezioni opportunistiche è utile l’esame microbiologico mirato (lavaggio broncoalveolare, coprocoltura, PCR virali).

La diagnosi definitiva si ottiene con l’analisi genetica molecolare, che identifica mutazioni patogene in uno dei geni regolatori della trascrizione dei geni MHC II: CIITA, RFXANK, RFX5 o RFXAP. L’identificazione della mutazione conferma il sottotipo (II A, II B, II C, II D) e consente la consulenza genetica mirata. Il test di citofluorimetria per l’espressione di HLA-DR, -DP e -DQ sulle cellule mononucleate del sangue periferico rappresenta un dato dirimente: nei pazienti affetti l’espressione è assente o drasticamente ridotta, nonostante l’espressione normale delle molecole di classe I.


La diagnosi differenziale comprende le forme classiche di SCID dovute a difetti della catena γc, di JAK3, di RAG1/2 e di Artemis, che presentano fenotipi T–B–NK variabili ma non difetto isolato di MHC II. Altre condizioni da distinguere sono l’ipogammaglobulinemia comune variabile e le immunodeficienze con difetto selettivo della funzione T helper, che tuttavia insorgono più tardivamente e hanno espressione HLA-DR conservata. Nella pratica clinica, la citofluorimetria che documenta assenza di MHC II è altamente suggestiva e indirizza direttamente al sospetto diagnostico corretto.

Gli accertamenti complementari includono indagini radiologiche per valutare complicanze infettive (TC torace per broncopolmoniti ricorrenti, ecografia addominale per epatosplenomegalia), monitoraggio nutrizionale per malassorbimento cronico e valutazione gastroenterologica nei casi di diarrea persistente. Lo screening infettivologico (CMV, EBV, Pneumocystis) è raccomandato. La consulenza genetica familiare è parte integrante del percorso, sia per discutere il rischio di ricorrenza, sia per considerare la diagnosi prenatale o preimpianto nei nuclei familiari affetti.

Trattamento e prognosi

La gestione del deficit di MHC classe II richiede un approccio altamente specializzato e multidisciplinare, poiché la malattia si presenta con un fenotipo SCID-like e un rischio elevato di mortalità precoce. Il percorso terapeutico deve essere avviato rapidamente dopo la diagnosi, con coinvolgimento di immunologi clinici, ematologi, infettivologi, gastroenterologi e genetisti. L’obiettivo primario è correggere il difetto immunitario, prevenire e trattare le infezioni opportunistiche e supportare la crescita e lo sviluppo del paziente in attesa della terapia curativa.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) rappresenta l’unica opzione terapeutica definitiva. Esso consente di ristabilire l’espressione delle molecole MHC II e di ripopolare il comparto T CD4+, correggendo così il difetto immunitario alla base della malattia. I risultati migliori si ottengono nei pazienti trapiantati precocemente, prima dell’instaurarsi di infezioni croniche o complicanze d’organo irreversibili. La scelta del donatore (fratello HLA-identico, donatore non consanguineo compatibile o cordone ombelicale) e del regime di condizionamento (mieloablativo o ridotto, a seconda delle condizioni cliniche) deve essere personalizzata, bilanciando efficacia e rischio di tossicità.

In attesa del trapianto, sono fondamentali le terapie di supporto. La profilassi antibiotica, antifungina e antivirale riduce l’incidenza di infezioni gravi; la somministrazione endovenosa di immunoglobuline aiuta a compensare il difetto anticorpale secondario alla mancata cooperazione T–B. Nei casi di diarrea cronica e malnutrizione è necessario un supporto nutrizionale mirato, talvolta con nutrizione parenterale. Le infezioni opportunistiche vanno trattate con farmaci mirati e, nei casi refrattari, con terapie combinate. L’isolamento protettivo può essere indicato nei pazienti più vulnerabili, per ridurre l’esposizione a patogeni.

Le strategie innovative comprendono approcci di terapia genica, ancora sperimentali, mirati alla correzione dei difetti in CIITA o nelle subunità RFX, con l’obiettivo di ripristinare l’espressione endogena di MHC II. Sebbene non ancora disponibili nella pratica clinica, queste linee di ricerca aprono prospettive future soprattutto per i pazienti che non hanno accesso a un trapianto sicuro e precoce.

La consulenza genetica è parte integrante della gestione, poiché la trasmissione autosomica recessiva comporta un rischio di ricorrenza del 25% a ogni gravidanza. L’identificazione delle mutazioni consente di offrire diagnosi prenatale e preimpianto, permettendo una pianificazione riproduttiva consapevole alle famiglie affette. La disponibilità di test genetici ha anche un impatto prognostico, in quanto la definizione del sottotipo molecolare può orientare la gestione e la programmazione del trapianto.

La prognosi del deficit di MHC classe II, in assenza di trapianto, è estremamente severa: la maggior parte dei pazienti non trattati non sopravvive oltre i primi anni di vita a causa delle infezioni opportunistiche e della grave immunodeficienza. Con il trapianto precoce, la sopravvivenza a lungo termine migliora significativamente e molti pazienti raggiungono una buona qualità di vita. Il follow-up post-trapianto richiede controlli ravvicinati per monitorare la ricostituzione immunologica, la funzione d’organo e le complicanze correlate al trapianto, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).

Complicanze

Le complicanze del deficit di MHC classe II riflettono la gravità del difetto immunitario e il decorso clinico simile a una SCID. Comune a tutte le forme è la vulnerabilità estrema alle infezioni, che rappresenta la principale causa di morbidità e mortalità nei primi anni di vita. Alle complicanze intrinseche della malattia si sommano quelle legate alle terapie di supporto e, nei pazienti trapiantati, al percorso trapiantologico.

Nei lattanti non trattati le complicanze derivano principalmente dalle infezioni ricorrenti e opportunistiche. Le polmoniti batteriche possono evolvere in bronciectasie croniche, insufficienza respiratoria e ipertensione polmonare secondaria. Le diarree croniche causano disidratazione, malassorbimento, ritardo di crescita e malnutrizione grave. Le candidosi mucocutanee persistenti espongono al rischio di infezioni fungine sistemiche invasive. Le sepsi ricorrenti da batteri Gram-negativi e le infezioni virali croniche (CMV, EBV) possono determinare danno multiorgano e insufficienza d’organo irreversibile.

Nei bambini che raggiungono la seconda infanzia senza trapianto, si osservano complicanze da immunodeficienza cronica quali bronchiectasie fibrotiche, epatosplenomegalia massiva, insufficienza epatica da epatiti virali ricorrenti e osteoporosi secondaria a malnutrizione. Le infezioni opportunistiche ricorrenti comportano inoltre un rischio elevato di sequele neurologiche, incluse encefalopatie post-infettive e perdita di capacità cognitive e motorie.

Le complicanze legate al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, unica terapia curativa, includono la malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD), le infezioni opportunistiche post-trapianto favorite dall’immunosoppressione, le tossicità da chemioterapia di condizionamento (mucosite severa, tossicità epatica veno-occlusiva, danno gonadico con rischio di infertilità) e, nei casi più complessi, il rigetto o il fallimento dell’attecchimento. Nonostante questi rischi, il beneficio in termini di sopravvivenza supera nettamente le complicanze, purché il trapianto venga eseguito in centri specializzati e con monitoraggio ravvicinato.

Dal punto di vista psicosociale, le ripetute ospedalizzazioni, le restrizioni ambientali imposte per ridurre il rischio infettivo e la necessità di terapie croniche generano un impatto significativo sulla qualità di vita. Ansia, isolamento sociale e stress familiare sono complicanze frequenti che richiedono programmi di supporto psicologico e counseling multidisciplinare.


In sintesi, il deficit di MHC classe II è gravato da complicanze severe e spesso letali, legate soprattutto alle infezioni precoci e opportunistiche. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, pur con i suoi rischi, rappresenta l’unica strategia capace di modificare radicalmente la prognosi, prevenendo il progressivo accumulo di danni d’organo e migliorando la sopravvivenza a lungo termine.

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