Deficit MHC classe I
(TAP1, TAP2, TAPBP)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Il deficit di MHC classe I (Bare Lymphocyte Syndrome di tipo I) è una rara immunodeficienza primaria a trasmissione autosomica recessiva appartenente al gruppo dei difetti della presentazione dell’antigene. È caratterizzato da espressione ridotta o assente delle molecole HLA di classe I sulla superficie cellulare, conseguente a alterazioni dei componenti del macchinario di processamento e caricamento peptidico: i trasportatori peptidici TAP1 e TAP2 e la proteina chaperone TAPBP (tapasin). Il difetto compromette la presentazione di peptidi citosolici alle cellule T CD8+, con sviluppo incompleto e funzione ridotta del comparto citotossico.

La condizione è stata delineata clinicamente e geneticamente all’inizio degli anni ’90, quando sono state descritte famiglie con espressione HLA di classe I marcatamente ridotta sui linfociti, infezioni batteriche respiratorie ricorrenti e necrotizing granulomatous skin lesions. Il chiarimento del ruolo dei complessi TAP e della peptide-loading complex ha permesso di ricondurre le varianti patogene a tre geni chiave:

• TAP1 (ABCB2): difetto del trasporto peptidico verso il reticolo endoplasmatico e riduzione del complesso HLA-I maturo;
• TAP2 (ABCB3): fenotipo sovrapponibile a TAP1, con marcata ipoplasia del comparto CD8+;
• TAPBP (tapasin): alterato caricamento dei peptidi su HLA-I e instabilità del complesso peptide–HLA.

Questa distinzione ha avuto un impatto sulla comprensione della patogenesi e sull’inquadramento diagnostico, pur condividendo i tre sottogruppi un nucleo clinico comune.

Dal punto di vista epidemiologico, il deficit di MHC classe I è considerato eccezionalmente raro, con un numero limitato di famiglie riportate a livello mondiale. L’incidenza precisa non è nota; i casi descritti provengono da popolazioni globali, con cluster più evidenti in aree a elevata consanguineità (bacino del Mediterraneo, Medio Oriente, Nord Africa e Asia meridionale). La trasmissione autosomica recessiva comporta uguale distribuzione tra i sessi e presenza di fratrie affette nelle casistiche familiari.

Nella maggior parte dei pazienti l’esordio avviene nell’infanzia con infezioni respiratorie batteriche ricorrenti (rinosinusiti, otiti, bronchiti e polmoniti) che, se non adeguatamente controllate, possono evolvere in bronciectasie. Sono state descritte ulcerazioni cutanee necrotizzanti a granulomi, soprattutto agli arti inferiori, e un quadro di linfopenia CD8+ con immunoglobuline generalmente nella norma. Le infezioni virali gravi risultano meno prominenti rispetto ad altri difetti dell’immunità cellulare, contribuendo talvolta a un ritardo diagnostico.

La prognosi dipende dalla precocità del riconoscimento e dalla prevenzione delle complicanze respiratorie croniche. Un inquadramento tempestivo, la conferma genetica e la presa in carico multidisciplinare consentono di impostare strategie di profilassi e trattamento delle riacutizzazioni, oltre a fornire un’adeguata consulenza genetica alle famiglie a rischio.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

Il deficit di MHC classe I riconosce un’eziologia genetica legata a mutazioni bialleliche nei geni che codificano i componenti fondamentali del peptide-loading complex (PLC), indispensabile per il caricamento dei peptidi antigenici sulle molecole HLA di classe I. Le proteine principali coinvolte sono i trasportatori TAP1 e TAP2, che veicolano i peptidi dal citosol al reticolo endoplasmatico, e la proteina chaperone TAPBP (tapasin), che stabilizza l’interazione tra il complesso peptidico e la molecola HLA-I.

In condizioni fisiologiche, le proteine TAP formano un eterodimero che trasferisce peptidi citosolici nel lume del reticolo endoplasmatico, dove tapasin li orienta e favorisce il caricamento stabile sul complesso HLA-I. Questo processo è cruciale per la maturazione e l’espressione di HLA-I sulla superficie cellulare e per la selezione positiva e negativa dei linfociti T CD8+ nel timo. Quando una di queste componenti è non funzionale, il risultato è la mancata presentazione dell’antigene endogeno, con espressione marcatamente ridotta o assente di HLA-I e compromissione dello sviluppo del comparto citotossico.

Difetti di TAP1

Nelle mutazioni di TAP1 (ABCB2), il difetto riguarda il trasporto peptidico nel reticolo endoplasmatico. La carenza di peptidi disponibili per il caricamento determina la ritenzione delle molecole HLA-I immature, che vengono degradate o rimangono instabili. Ne risulta una riduzione marcata dei linfociti T CD8+, in quanto la selezione positiva timica è inefficace senza adeguata presentazione antigenica. Questo spiega il fenotipo clinico di linfopenia CD8+ e la suscettibilità a infezioni respiratorie batteriche ricorrenti.

Difetti di TAP2

Le mutazioni di TAP2 (ABCB3) determinano un fenotipo analogo a TAP1, poiché la funzione del trasportatore dipende dalla presenza di entrambe le subunità. Anche in questo caso si osserva assenza o forte riduzione di espressione HLA-I, ipoplasia del comparto CD8+ e deficit funzionale della citotossicità cellulo-mediata. L’alterazione si traduce in infezioni respiratorie ricorrenti e in alcuni casi nella comparsa di lesioni cutanee necrotizzanti a granulomi, dovute a una disregolazione locale della risposta infiammatoria cronica.

Difetti di TAPBP (tapasin)

Le varianti patogene di TAPBP compromettono il corretto orientamento dei peptidi verso le molecole HLA-I. L’instabilità del complesso porta a una marcata riduzione dell’espressione di HLA-I e alla mancata selezione positiva dei linfociti CD8+. Il fenotipo clinico è simile a quello dei difetti di TAP, ma con maggiore variabilità nell’età di esordio e nella severità delle manifestazioni, riflettendo la possibilità di una parziale compensazione da parte di altri chaperoni del PLC.

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In sintesi, il deficit di MHC classe I deriva dalla disfunzione del peptide-loading complex, che impedisce la presentazione di antigeni endogeni e determina una marcata deficienza di linfociti T CD8+. Questo si traduce in una immunodeficienza cellulare selettiva, caratterizzata da infezioni respiratorie batteriche ricorrenti, complicanze infiammatorie cutanee e progressivo danno polmonare da bronciectasie.

Quadro eziopatogenetico del deficit di MHC classe I

• TAP1 (ABCB2): trasporto peptidico inefficace → assenza di HLA-I maturi → linfopenia CD8+ con infezioni respiratorie ricorrenti.
• TAP2 (ABCB3): fenotipo sovrapponibile a TAP1 → difetto di espressione HLA-I → infezioni croniche e lesioni cutanee granulomatose.
• TAPBP (tapasin): caricamento instabile dei peptidi → instabilità del complesso HLA-I → immunodeficienza variabile con riduzione dei linfociti CD8+.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico del deficit di MHC classe I presenta un “filo rosso” costante: la marcata riduzione o assenza dei linfociti T CD8+ e della relativa funzione citotossica, che determina una vulnerabilità selettiva a infezioni respiratorie batteriche ricorrenti e a processi infiammatori cronici. L’esordio clinico è di solito nei primi anni di vita, quando i caregiver riportano episodi frequenti di sinusiti, otiti, bronchiti e polmoniti, spesso con risposta solo parziale alla terapia antibiotica. Nel tempo, la cronicità delle infezioni porta a un progressivo deterioramento della funzione polmonare e allo sviluppo di bronciectasie.

All’anamnesi devono essere documentati la frequenza e la gravità delle infezioni respiratorie, l’eventuale comparsa di ulcere cutanee necrotizzanti o lesioni granulomatose croniche a livello degli arti inferiori, episodi febbrili prolungati e segni di infiammazione persistente. È utile indagare la storia familiare (consanguineità, ricorrenza di sintomi in fratelli) perché può orientare precocemente verso la diagnosi di immunodeficienza su base genetica.

All’esame obiettivo il fenotipo pigmentario è assente (a differenza di altre sindromi), ma sono frequenti i segni di infezione respiratoria in atto o esiti cronici (rumori respiratori patologici, tosse persistente, espettorato purulento). La valutazione ORL può rivelare sinusite cronica e otiti medie ricorrenti; l’osservazione cutanea può evidenziare ulcere croniche a granulomi, dolorose e scarsamente responsive alle terapie convenzionali. La valutazione sistematica di linfonodi e organomegalia è parte integrante della visita, anche se meno rilevante rispetto ad altre immunodeficienze; più utile è invece la valutazione funzionale respiratoria per rilevare danni precoci da infezioni recidivanti.

Difetti di TAP1

Nelle forme legate a TAP1 (ABCB2), i bambini presentano già in età scolare infezioni respiratorie ricorrenti che tendono a cronicizzare. Le otiti medie purulente possono condurre a ipoacusia, mentre le polmoniti ripetute evolvono in bronciectasie. Le ulcere cutanee granulomatose possono comparire nel tempo, in particolare a livello delle gambe, con decorso cronico-recidivante. Le infezioni virali gravi non sono una caratteristica saliente, mentre le infezioni batteriche respiratorie rappresentano il nucleo della manifestazione clinica.

Difetti di TAP2

Il fenotipo dei difetti di TAP2 (ABCB3) è sostanzialmente sovrapponibile a quello delle mutazioni TAP1. Le infezioni respiratorie sono ricorrenti e frequentemente severe, con rischio elevato di insufficienza respiratoria cronica. Anche in questi pazienti si osservano lesioni cutanee necrotizzanti o ulcerative difficili da trattare, spesso dolorose e recidivanti. L’età di esordio può variare, ma la costante è l’associazione tra deficit CD8+, infezioni croniche e ulcere cutanee granulomatose.

Difetti di TAPBP (tapasin)

I pazienti con mutazioni di TAPBP possono presentare un quadro clinico simile, ma più variabile per età di insorgenza e severità. Alcuni soggetti rimangono paucisintomatici fino all’adolescenza, altri sviluppano precocemente infezioni ricorrenti. Le ulcere cutanee granulomatose non sono sempre presenti, ma quando si manifestano costituiscono un segno suggestivo. L’immunità anticorpale è di norma conservata, motivo per cui non si osservano infezioni invasive da batteri capsulati come nelle immunodeficienze umorali.

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In sintesi, le manifestazioni cliniche del deficit di MHC classe I si dispongono lungo uno spettro che va da una vulnerabilità selettiva alle infezioni respiratorie batteriche croniche, a quadri più complessi con lesioni cutanee granulomatose e progressivo deterioramento della funzione respiratoria. La corretta interpretazione di anamnesi ed esame obiettivo, con particolare attenzione alle infezioni ricorrenti e ai segni cutanei peculiari, consente di orientare precocemente il sospetto e impostare l’iter diagnostico.

Quadro clinico sintetico del deficit MHC classe I

• TAP1 – ABCB2: infezioni respiratorie ricorrenti e bronciectasie, ulcere cutanee granulomatose croniche, immunità umorale conservata.
• TAP2 – ABCB3: fenotipo sovrapponibile a TAP1 con infezioni batteriche croniche e lesioni cutanee ulcerative; rischio elevato di danno respiratorio cronico.
• TAPBP – tapasin: quadro variabile; infezioni ricorrenti talora meno severe, possibile assenza di ulcere cutanee, immunoglobuline nella norma.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto di deficit MHC classe I nasce tipicamente dall’osservazione clinica di infezioni respiratorie ricorrenti a esordio infantile, talora associate a ulcere cutanee necrotizzanti a granulomi, in bambini con sviluppo normale delle altre componenti immunitarie. Il riconoscimento precoce è cruciale per distinguere questa condizione da immunodeficienze umorali o da difetti combinati più gravi, poiché la prognosi e le strategie terapeutiche differiscono in modo significativo.

Gli accertamenti di primo livello comprendono l’emocromo con formula, che può risultare normale eccetto per la linfopenia CD8+ tipica. L’immunofenotipo linfocitario documenta infatti la riduzione marcata o assenza delle cellule T citotossiche, a fronte di popolazioni CD4+ e B nella norma. L’analisi delle immunoglobuline sieriche mostra valori generalmente conservati, differenziando il deficit di MHC I dalle immunodeficienze umorali.

Gli accertamenti di secondo livello includono la citofluorimetria per la valutazione diretta dell’espressione HLA-I sulla superficie dei linfociti e dei monociti: nei pazienti affetti si osserva una marcata riduzione o assenza. I test funzionali di citotossicità NK e T CD8+ evidenziano deficit significativi nella capacità di eliminare cellule bersaglio infettate da virus o tumorali. Nei casi con lesioni cutanee croniche, la biopsia mostra granulomi necrotizzanti e infiltrato infiammatorio misto, senza patogeni specifici identificabili.

La diagnosi definitiva si ottiene con l’analisi genetica molecolare, che identifica mutazioni patogene bialleliche nei geni TAP1, TAP2 o TAPBP, consentendo di distinguere i sottotipi e di confermare l’eziologia del difetto. L’individuazione precoce della mutazione permette di avviare un percorso di profilassi mirata, monitoraggio respiratorio e consulenza genetica familiare.

Secondo le raccomandazioni ESID per i difetti della presentazione dell’antigene, per porre diagnosi di deficit MHC classe I è necessario:

• Fenotipo clinico di infezioni respiratorie batteriche ricorrenti a esordio infantile, con eventuali ulcere cutanee granulomatose.
• Emocromo e immunofenotipo con marcata linfopenia CD8+ a fronte di valori normali di CD4+ e B.
• Espressione HLA-I assente o fortemente ridotta sulla superficie linfocitaria e monocitaria.
• Conferma genetica mediante identificazione di mutazioni patogene in TAP1, TAP2 o TAPBP.
• Esclusione di altre immunodeficienze combinate (es. deficit MHC II, SCID) o di difetti anticorpali isolati.

La diagnosi differenziale comprende soprattutto il deficit MHC classe II, che presenta marcata riduzione di CD4+ e immunodeficienza più grave, le immunodeficienze umorali con infezioni respiratorie ma senza linfopenia CD8+, e le forme di SCID parziale che possono simulare un fenotipo simile. Le lesioni cutanee necrotizzanti vanno differenziate da patologie autoimmuni o infettive croniche.

Gli accertamenti complementari includono l’HRCT torace per documentare precocemente bronciectasie, l’esame ORL con imaging dei seni paranasali, la valutazione microbiologica delle infezioni ricorrenti e lo screening dei fratelli per l’identificazione di soggetti affetti o portatori. La consulenza genetica familiare è parte integrante del percorso, al fine di discutere i rischi di ricorrenza e le opzioni di diagnosi prenatale.

Trattamento e prognosi

La gestione del deficit MHC classe I si basa sulla prevenzione e sul controllo delle complicanze infettive e infiammatorie, poiché al momento non esistono terapie radicali in grado di correggere il difetto di presentazione dell’antigene. L’approccio iniziale prevede sempre la conferma genetica, l’inquadramento multidisciplinare con immunologi, pneumologi, dermatologi, infettivologi e genetisti, e la definizione di un programma di follow-up respiratorio e cutaneo a lungo termine.

Nei pazienti con mutazioni di TAP1 o TAP2, la strategia principale consiste nella profilassi e nel trattamento tempestivo delle infezioni respiratorie ricorrenti. La vaccinazione completa (incluse le formulazioni anti-pneumococcica e anti-influenzale) è raccomandata, insieme a misure di igiene respiratoria e monitoraggio regolare della funzione polmonare. In presenza di infezioni gravi o croniche, può essere indicata la terapia antibiotica a lungo termine come profilassi. Nei casi con bronciectasie, è essenziale un programma di fisioterapia respiratoria, broncodilatatori e controllo della colonizzazione batterica cronica.

Le lesioni cutanee granulomatose necrotizzanti vengono gestite con antibiotici topici e sistemici, cure locali e, in casi refrattari, con approcci immunomodulanti (ad esempio corticosteroidi topici o sistemici a basse dosi). La gestione richiede spesso un approccio dermatologico dedicato per prevenire dolore cronico e complicanze cicatriziali.

Nei pazienti con mutazioni di TAPBP, la variabilità fenotipica richiede un approccio individualizzato: alcuni soggetti necessitano solo di sorveglianza e profilassi infettiva, mentre altri sviluppano complicanze respiratorie simili a quelle osservate nei difetti di TAP1/2 e richiedono un follow-up altrettanto intensivo.

Al momento, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche non rappresenta una strategia terapeutica standard per questa condizione, poiché il difetto riguarda il processo di presentazione dell’antigene piuttosto che l’assenza di una linea cellulare. Tuttavia, in casi selezionati con fenotipo particolarmente severo e refrattario alle terapie di supporto, è stato discusso come opzione sperimentale, senza però dati conclusivi sull’efficacia. Le prospettive future di ricerca si concentrano sulla possibilità di intervenire a livello molecolare, ad esempio attraverso strategie di terapia genica o di editing mirato dei geni coinvolti.

Comuni a tutti i sottotipi sono la consulenza genetica e la valutazione del rischio familiare. L’identificazione delle mutazioni in TAP1, TAP2 o TAPBP consente di offrire diagnosi prenatale o preimpianto e di pianificare strategie preventive nelle famiglie a rischio. L’educazione dei pazienti e dei caregiver al riconoscimento precoce dei segni di infezione e alla necessità di trattamenti tempestivi è parte integrante della presa in carico.

La prognosi complessiva del deficit di MHC classe I è variabile: alcuni pazienti hanno un decorso relativamente benigno con infezioni controllabili, mentre altri sviluppano progressivamente broncopneumopatia cronica ostruttiva da bronciectasie e lesioni cutanee invalidanti. La mortalità precoce è rara, ma la morbidità può essere elevata senza un monitoraggio intensivo. La gestione precoce e multidisciplinare ha migliorato significativamente la qualità e l’aspettativa di vita, che oggi può essere normale in molti casi con sorveglianza adeguata.

Strategie terapeutiche e prognosi nel deficit di MHC classe I

• TAP1: profilassi antibiotica e vaccinazioni; fisioterapia respiratoria; gestione delle infezioni ricorrenti; prognosi variabile, con rischio di bronciectasie croniche.
• TAP2: approccio sovrapponibile a TAP1; frequenti complicanze respiratorie e cutanee; prognosi condizionata dalla precocità del follow-up e della gestione infettiva.
• TAPBP: quadro clinico variabile; nei casi lievi è sufficiente la sorveglianza; nelle forme severe gestione analoga a TAP1/2; prognosi complessivamente più favorevole.

Complicanze

Le complicanze del deficit MHC classe I riflettono il difetto primario di presentazione antigenica e la conseguente riduzione dei linfociti T CD8+. Comune a tutte le forme è la predisposizione a infezioni respiratorie batteriche ricorrenti, che nel tempo evolvono in danno strutturale polmonare e riduzione progressiva della funzionalità respiratoria. La cronicità delle infezioni porta a bronciectasie, insufficienza respiratoria cronica e peggioramento della qualità di vita.

Nei difetti di TAP1 le complicanze derivano principalmente dalle infezioni recidivanti delle vie aeree, che causano bronchiectasie estese, insufficienza respiratoria restrittiva e, nei quadri più avanzati, ipertensione polmonare secondaria. Le ulcere cutanee necrotizzanti a granulomi rappresentano un’altra complicanza rilevante: croniche, dolorose e resistenti alle terapie convenzionali, predispongono a sovrainfezioni batteriche e a esiti cicatriziali.

Nelle forme dovute a TAP2 le complicanze sono sovrapponibili, con un decorso clinico spesso più severo sul piano respiratorio. Le polmoniti ripetute possono lasciare esiti fibrotici diffusi e aumentano il rischio di insufficienza respiratoria cronica. Anche le ulcere cutanee croniche si associano frequentemente, generando dolore cronico e disabilità funzionale.

Nei difetti di TAPBP (tapasin), le complicanze sono più variabili: alcuni pazienti sviluppano solo infezioni lievi, mentre altri presentano un decorso simile a TAP1/2, con bronchiectasie e lesioni cutanee. Nei casi più severi, la riduzione marcata di CD8+ comporta una vulnerabilità significativa e un danno polmonare progressivo.

Alle complicanze di malattia si aggiungono quelle legate alle terapie di supporto. L’uso prolungato di antibiotici può favorire disbiosi intestinale, resistenze batteriche e tossicità farmacologiche. Nei pazienti con ulcere cutanee croniche, le ripetute medicazioni e terapie topiche comportano dolore persistente e riduzione della qualità di vita.

Dal punto di vista trasversale, i pazienti con deficit MHC classe I possono sviluppare complicanze psicosociali legate alla cronicità della malattia: limitazioni fisiche dovute all’insufficienza respiratoria, isolamento sociale, ridotta performance scolastica o lavorativa e stress psicologico associato alle ulcere cutanee visibili e recidivanti. Questi aspetti richiedono supporto psicologico e programmi di riabilitazione respiratoria e sociale.

Complicanze principali nel deficit MHC classe I

• TAP1: bronchiectasie, insufficienza respiratoria cronica, ipertensione polmonare secondaria, ulcere cutanee necrotizzanti croniche e dolorose.
• TAP2: decorso respiratorio severo con fibrosi e insufficienza cronica, frequenti ulcere cutanee granulomatose, rischio di disabilità funzionale.
• TAPBP: complicanze variabili; in alcuni casi infezioni lievi, in altri broncopneumopatia cronica ostruttiva e ulcere cutanee simili a TAP1/2.

In sintesi, mentre TAP1 e TAP2 sono gravati da complicanze respiratorie e cutanee rilevanti, TAPBP può presentare un decorso più sfumato ma comunque gravato dal rischio di danno polmonare cronico. La prevenzione delle infezioni, la gestione intensiva delle bronciectasie e la cura delle lesioni cutanee sono determinanti per migliorare la prognosi e la qualità di vita dei pazienti.

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