Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è una rara immunodeficienza primaria legata al cromosoma X, caratterizzata dalla triade clinica di trombocitopenia con piastrine di ridotte dimensioni, eczema cronico e infezioni ricorrenti. È causata da mutazioni nel gene WAS, localizzato in Xp11.23, che codifica per la proteina WASp (Wiskott-Aldrich Syndrome protein), un regolatore chiave della riorganizzazione del citoscheletro di actina nelle cellule ematopoietiche.

La sindrome si manifesta con una notevole eterogeneità clinica: dalle forme classiche, con immunodeficienza grave, autoimmunità e predisposizione a linfomi, a forme attenuate, note come X-linked thrombocytopenia (XLT), caratterizzate principalmente da trombocitopenia isolata. Questa variabilità fenotipica è correlata al tipo e alla posizione della mutazione nel gene WAS e al grado di espressione della proteina.

Dal punto di vista fisiopatologico, la mancanza o la disfunzione di WASp compromette l’attivazione, la motilità e le sinapsi immunologiche dei linfociti T e B, la funzione delle cellule NK, la fagocitosi mediata da recettori e la formazione dei protrusi citoscheletrici necessari per la risposta immune. La trombocitopenia deriva da alterazioni della megacariopoiesi e da una ridotta sopravvivenza piastrinica.

L’incidenza della WAS è stimata in circa 1–4 casi ogni 1.000.000 di nati maschi vivi, senza particolari differenze etniche. La prognosi è variabile: nelle forme classiche non trattate, l’aspettativa di vita è limitata, mentre il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e, più recentemente, la terapia genica hanno significativamente migliorato la sopravvivenza e la qualità di vita.

Il riconoscimento precoce e la definizione molecolare precisa sono fondamentali per una gestione clinica appropriata, l’adozione di strategie terapeutiche tempestive e la prevenzione delle complicanze autoimmuni e oncologiche.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La sindrome di Wiskott-Aldrich è causata da mutazioni nel gene WAS, che codifica la proteina WASp, espressa esclusivamente nelle cellule ematopoietiche. WASp appartiene alla famiglia delle proteine che regolano la nucleazione dell’actina tramite il complesso Arp2/3 ed è essenziale per la formazione di protrusioni citoscheletriche, per la migrazione cellulare e per la stabilizzazione della sinapsi immunologica.

Le mutazioni del gene WAS possono essere missenso, nonsenso, frameshift o splicing, con conseguente perdita totale della proteina o produzione di una forma disfunzionale. Nelle forme classiche di WAS, le mutazioni determinano una grave compromissione della funzione proteica, mentre nelle forme attenuate (XLT) residua una parziale espressione di WASp che consente una certa funzione immunitaria. La trasmissione è X-linked recessiva, per cui i maschi sono affetti e le femmine portatrici possono presentare mosaicismo dovuto all’inattivazione casuale del cromosoma X.

L’assenza o la disfunzione di WASp ha conseguenze a più livelli: nei linfociti T, è compromessa la formazione della sinapsi immunologica e la trasduzione del segnale attraverso il TCR, con ridotta proliferazione e produzione di citochine; nei linfociti B, la mancata riorganizzazione citoscheletrica ostacola la risposta anticorpale, soprattutto nei confronti degli antigeni polisaccaridici, con conseguente riduzione delle IgM naturali e alterato switch isotipico verso IgG e IgA; le cellule NK e i linfociti citotossici mostrano difetti di rilascio delle granuli litici, riducendo l’attività citotossica contro cellule infettate e tumorali. Nei fagociti, l’alterata polimerizzazione dell’actina compromette la chemotassi e la fagocitosi.

Dal punto di vista molecolare, WASp funge da integratore di segnali provenienti dal TCR, dai recettori delle chemochine e dai recettori Fc, traducendo stimoli extracellulari in rimodellamento del citoscheletro di actina. L’assenza di WASp determina una disregolazione del metabolismo cellulare e una maggiore suscettibilità all’apoptosi delle cellule immunitarie, aggravando l’immunodeficienza. Inoltre, l’instabilità dell’omeostasi linfocitaria predispone a fenomeni di autoimmunità, frequentemente osservati nei pazienti (anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica autoimmune, vasculiti).

La trombocitopenia con piastrine piccole, segno distintivo della sindrome, deriva da un difetto intrinseco dei megacariociti, nei quali la disorganizzazione dell’actina altera la formazione dei proplatelets e la liberazione delle piastrine. A questo si aggiunge una ridotta sopravvivenza piastrinica per aumentata clearance da parte della milza.

Le principali vie fisiopatologiche alterate dalla carenza di WASp includono:

• la segnalazione a valle del TCR, con ridotta stabilità della sinapsi immunologica e compromissione dell’attivazione linfocitaria;
• la risposta dei linfociti B agli antigeni polisaccaridici, con difetto nella produzione di anticorpi naturali IgM e alterato switch isotipico;
• la funzione citotossica di cellule NK e CTL, con ridotta degranulazione e attività anti-virale e anti-tumorale;
• la motilità e fagocitosi dei fagociti, ostacolate da alterata riorganizzazione dell’actina;
• la megacariopoiesi, con produzione di piastrine piccole e aumentata distruzione splenica.

Un ulteriore aspetto cruciale è il ruolo dell’immunoregolazione: nei pazienti WAS si osserva un difetto quantitativo e qualitativo delle cellule T regolatorie (Treg), con perdita del controllo sui linfociti autoreattivi e sviluppo di autoimmunità. Parallelamente, la disregolazione della produzione di citochine come IL-2, IL-4 e IFN-γ contribuisce a una risposta immunitaria inefficace e disordinata.

La predisposizione a neoplasie ematologiche, in particolare linfomi non-Hodgkin e leucemie, è spiegata dalla combinazione di immunodeficienza, difetti di sorveglianza immunitaria e instabilità del citoscheletro che influenza i checkpoint della proliferazione cellulare.

Dal punto di vista clinico-fisiopatologico, la WAS si colloca lungo uno spettro che va dalla forma classica, con grave immunodeficienza combinata, trombocitopenia severa, eczema e rischio di autoimmunità e linfomi, fino alla forma attenuata XLT, caratterizzata da fenotipo prevalentemente emorragico. Questa variabilità riflette il continuum patogenetico derivante dal grado di espressione residua di WASp e dall’impatto della mutazione sul rimodellamento dell’actina e sulla funzionalità immunitaria.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico della sindrome di Wiskott-Aldrich è complesso e riflette la triade classica di trombocitopenia con piastrine di piccole dimensioni, eczema e infezioni ricorrenti, cui si aggiunge un marcato rischio di autoimmunità e neoplasie linfoidi. L’esordio è generalmente precoce, nei primi mesi di vita, e la gravità dei sintomi varia in relazione alla natura della mutazione del gene WAS e al grado di compromissione della funzione della proteina WASp.

L’anamnesi tipica evidenzia episodi precoci di emorragie mucocutanee, petecchie, ecchimosi, epistassi e sanguinamenti gastrointestinali correlati alla trombocitopenia. L’eczema, clinicamente indistinguibile da quello atopico, compare spesso già nei primi mesi di vita e può variare da forme localizzate a quadri generalizzati e refrattari alle terapie topiche. Le infezioni ricorrenti riguardano principalmente le vie respiratorie (otiti, sinusiti, polmoniti batteriche) e la cute, ma nei casi più gravi compaiono infezioni opportunistiche da virus (Herpesviridae, Papillomavirus), funghi e micobatteri atipici, in relazione al difetto della funzione T e della risposta anticorpale.

Con la crescita, il fenotipo clinico si arricchisce di manifestazioni autoimmuni, che possono includere anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica immune, vasculiti, artrite cronica e malattie infiammatorie intestinali. Il rischio di neoplasie, soprattutto linfomi a cellule B e linfomi di tipo EBV-associato, aumenta progressivamente e rappresenta una delle principali cause di mortalità in età adolescenziale e adulta nei pazienti non trapiantati.

All’esame obiettivo, nei primi anni di vita si riscontrano petecchie diffuse, pallore cutaneo-mucoso, eczema variabile e linfoadenopatia reattiva. La splenomegalia è frequente e si correla alla trombocitopenia cronica. Nei soggetti con storia di infezioni ricorrenti si osservano segni residui come bronchiectasie, cicatrici cutanee e ipoacusia secondaria a otiti croniche. Con il progredire della malattia possono comparire lesioni cutanee da vasculite e tumefazioni linfonodali sospette per linfoma.

Il decorso clinico dipende dalla mutazione genetica: alcune varianti ipomorfiche determinano fenotipi attenuati, definiti come X-linked thrombocytopenia, caratterizzati prevalentemente da trombocitopenia isolata con infezioni meno severe, mentre le mutazioni gravi causano il fenotipo completo della sindrome. La progressione clinica è scandita dall’accumulo di complicanze emorragiche, infettive, autoimmuni e neoplastiche.

In sintesi, la sindrome di Wiskott-Aldrich si manifesta con un ampio spettro di segni e sintomi che vanno riconosciuti precocemente: la raccolta accurata dell’anamnesi, l’identificazione della triade clinica e l’osservazione attenta di segni autoimmuni o linfoproliferativi sono fondamentali per orientare il sospetto diagnostico e avviare tempestivamente l’iter di conferma.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto diagnostico di sindrome di Wiskott-Aldrich emerge di fronte a un neonato o lattante con trombocitopenia persistente e piastrine di volume ridotto, associata a eczema e infezioni ricorrenti. La valutazione inizia con gli esami di primo livello, che comprendono emocromo con formula e esame morfologico delle piastrine. L’emocromo mostra tipicamente piastrinopenia marcata (spesso <50.000/mm³), mentre lo striscio periferico documenta piastrine di piccole dimensioni, caratteristica distintiva rispetto ad altre forme di trombocitopenia ereditaria.

Gli esami successivi includono immunofenotipo linfocitario mediante citofluorimetria, che può mostrare alterazioni quantitative e funzionali delle sottopopolazioni T, B e NK. Il dosaggio delle immunoglobuline evidenzia frequentemente IgM ridotte, IgA e IgE aumentate e livelli variabili di IgG. La valutazione della funzione anticorpale in risposta ai vaccini può rivelare difetti di produzione di anticorpi specifici. La funzionalità linfocitaria, testata con saggi di proliferazione e attivazione in vitro, risulta compromessa in misura variabile.

Il test dirimente è rappresentato dall’analisi molecolare del gene WAS, che consente di identificare la mutazione responsabile e di confermare la diagnosi. L’analisi genetica ha anche valore prognostico, poiché la natura della mutazione è correlata alla severità clinica e al rischio di evoluzione verso autoimmunità e neoplasie. In centri specializzati, la valutazione dell’espressione della proteina WASp mediante citofluorimetria intracellulare costituisce un ulteriore supporto diagnostico.

La diagnosi differenziale comprende altre forme di trombocitopenia congenita (come la trombocitopenia amegacariocitica congenita o la sindrome di Bernard-Soulier), immunodeficienze combinate con eczema (ad esempio la sindrome di Omenn e la sindrome da iper-IgE), e difetti di adesione leucocitaria. È pertanto fondamentale integrare i dati clinici, ematologici, immunologici e genetici per arrivare a una diagnosi definitiva.

Secondo la classificazione International Union of Immunological Societies (IUIS) e le linee guida internazionali per le immunodeficienze primarie, la diagnosi di sindrome di Wiskott-Aldrich si basa su:

• Trombocitopenia persistente con piastrine di piccolo volume all’emocromo e allo striscio periferico,
• Quadro clinico compatibile con triade classica: emorragie mucocutanee, eczema e infezioni ricorrenti,
• Alterazioni immunologiche documentate (IgM basse, difetto anticorpale, disfunzione linfocitaria),
• Identificazione di una mutazione patogenetica nel gene WAS o assenza di espressione della proteina WASp,
• Esclusione di altre trombocitopenie ereditarie e di altre immunodeficienze con fenotipo simile.

Una volta confermata la diagnosi, è importante valutare l’estensione della malattia e le sue complicanze mediante indagini complementari: ecografia addominale per volume splenico ed epatico, imaging toracico per documentare danni polmonari da infezioni ricorrenti, valutazione autoimmunitaria completa e screening oncologico precoce per linfomi e altre neoplasie. Questi accertamenti permettono di definire la gravità del quadro clinico e di pianificare tempestivamente le strategie terapeutiche più appropriate.

Trattamento e prognosi

La strategia terapeutica nella sindrome di Wiskott-Aldrich si fonda su una combinazione di misure di supporto e interventi curativi. La gestione immediata è orientata a ridurre il rischio emorragico e infettivo attraverso la somministrazione regolare di immunoglobuline endovena o sottocutanee, la profilassi antibiotica nei casi ad alto rischio e l’impiego selettivo di trasfusioni piastriniche in presenza di sanguinamenti clinicamente rilevanti. L’eczema cutaneo viene trattato con terapie dermatologiche mirate, mentre l’uso di vaccini vivi attenuati è controindicato per il rischio di infezioni disseminate. In passato la splenectomia è stata impiegata per incrementare la conta piastrinica, ma oggi è generalmente evitata per l’elevato rischio di sepsi fulminante, restando riservata a scenari selezionati e sempre accompagnata da profilassi vaccinale e antibiotica stringente.

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche rappresenta la terapia di scelta definitiva. Eseguito precocemente, idealmente nei primi anni di vita e con donatore HLA compatibile, consente la ricostituzione multilignaggio con normalizzazione della funzione immunitaria e piastrinica. Le probabilità di sopravvivenza globale superano l’85-90% nelle coorti pediatriche sottoposte a trapianto precoce, con riduzione marcata di autoimmunità e rischio oncologico. Nelle assenze di donatore familiare compatibile, sono possibili alternative con registri internazionali, cordone ombelicale o approcci aploidentici, con esiti progressivamente migliorati grazie alle nuove piattaforme di profilassi della GVHD.

La terapia genica con cellule CD34⁺ corrette ex vivo mediante vettori lentivirali è oggi una realtà clinica per pazienti senza donatore idoneo. Gli studi hanno dimostrato un recupero della funzione T e B, una riduzione delle infezioni e un miglioramento dell’eczema, con profilo di sicurezza favorevole e assenza di eventi di inserzional mutagenesi nelle coorti più recenti. La risposta piastrinica rimane più variabile, ma la disponibilità di questa strategia ha ampliato le prospettive terapeutiche soprattutto in centri di riferimento.

Il controllo delle manifestazioni autoimmuni si avvale di corticosteroidi, immunosoppressori e, nei casi refrattari, di anticorpi monoclonali come rituximab. L’autoimmunità severa o ricorrente rappresenta spesso un’indicazione ad accelerare il ricorso a trapianto o terapia genica. Le neoplasie linfoidi richiedono protocolli che tengano conto della fragilità immunitaria, con preferenza per strategie mirate a ridurre tossicità e rischio infettivo, e, quando possibile, consolidamento con HSCT.

La prognosi della sindrome di Wiskott-Aldrich è radicalmente migliorata con l’introduzione del trapianto e, più recentemente, della terapia genica. Nei pazienti non sottoposti a correzione definitiva, la mortalità resta elevata per complicanze emorragiche, infezioni gravi, autoimmunità e tumori. Nei trapiantati precoci o nei trattati con terapia genica efficace, la sopravvivenza a lungo termine si avvicina a quella della popolazione generale, pur richiedendo un follow-up a vita per monitorare complicanze tardive e stabilità della ricostituzione immunitaria.

Complicanze

Le complicanze legate alla malattia derivano dall’interazione di microtrombocitopenia, immunodeficienza combinata e disregolazione immunitaria. I sanguinamenti, spesso sproporzionati rispetto alla conta piastrinica, possono manifestarsi con petecchie diffuse, epistassi ricorrenti, emorragie gastrointestinali e intracraniche, quest’ultime potenzialmente fatali. Le infezioni batteriche, virali e fungine sono frequenti e gravi, aggravate dall’eczema cronico che facilita l’ingresso di patogeni cutanei e dalle difese immunitarie compromesse. L’autoimmunità interessa una quota significativa dei pazienti e può coinvolgere citopenie autoimmuni, artriti, vasculiti e malattia infiammatoria intestinale. A lungo termine, il rischio oncologico è elevato, in particolare per linfomi non-Hodgkin spesso EBV-correlati.

Le complicanze correlate alle terapie includono effetti collaterali dell’HSCT, della terapia genica e dei trattamenti di supporto:

• HSCT: tossicità da condizionamento (mucosite, epatotossicità, sindrome veno-occlusiva), rischio di rigetto o attecchimento incompleto, GVHD acuta e cronica con coinvolgimento cutaneo, epatico e intestinale, oltre a infezioni opportunistiche nel periodo post-trapianto.
• Terapia genica: citopenie transitorie da condizionamento, rischio teorico di inserzional mutagenesi (non osservato nei vettori lentivirali di nuova generazione), recupero piastrinico talora parziale che richiede monitoraggio prolungato.
• Immunoglobuline sostitutive: reazioni infusionali come cefalea, febbre, brividi, e, più raramente, eventi trombotici o renali.
• Immunosoppressori e rituximab: aumentato rischio di riattivazioni virali (HBV, EBV) e infezioni opportunistiche, ipogammaglobulinemia protratta.
• Splenectomia: rischio permanente di sepsi fulminante da batteri incapsulati, mitigabile solo da profilassi vaccinale e antibiotica continuativa.

Una impostazione proattiva, che integri selezione precoce della terapia definitiva, profilassi infettiva accurata, monitoraggio dermatologico, controllo dell’autoimmunità e programmi di educazione del paziente e della famiglia, è fondamentale per ridurre il peso delle complicanze. Grazie a questa strategia, la prognosi della sindrome di Wiskott-Aldrich oggi è notevolmente migliorata, con possibilità concrete di guarigione e di qualità di vita soddisfacente per molti pazienti.

Bibliografia
1. Vallée T.C. et al. How I treat Wiskott–Aldrich syndrome. Blood 146(1), 2025, 41–51.
2. Burroughs L.M. et al. Hematopoietic Cell Transplantation for Wiskott–Aldrich Syndrome: A PIDTC Report. Blood 135(24), 2020, 2094–2105.
3. Albert M.H. et al. Conditioning regimens recommended by the Inborn Errors Working Party (IEWP) for allogeneic HSCT in Wiskott–Aldrich syndrome. Blood 139(13), 2022, 2066–2079.
4. Labrosse R. et al. Outcomes of hematopoietic stem-cell gene therapy for Wiskott–Aldrich syndrome. Blood 142(15), 2023, 1281–1297.
5. Magnani A. et al. Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott–Aldrich syndrome. Nature Medicine 28, 2022, 71–80.
6. Ochs H.D., Thrasher A.J. The Wiskott–Aldrich syndrome. Journal of Allergy and Clinical Immunology 117(4), 2006, 725–738.
7. Notarangelo L.D. Wiskott–Aldrich syndrome. Current Opinion in Hematology 15(1), 2008, 30–36.
8. Thrasher A.J., Burns S.O. WASP: a key immunological multitasker. Nature Reviews Immunology 10(3), 2010, 182–192.
9. Tangye S.G. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the IUIS Expert Committee. Journal of Clinical Immunology 42(7), 2022, 1473–1507.
10. Bousfiha A. et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity. Journal of Clinical Immunology 42(7), 2022, 1508–1520.
11. Wang C. et al. FLI1 induces megakaryopoiesis gene expression through WAS/WIP-dependent and independent mechanisms: implications for Wiskott–Aldrich syndrome. Haematologica 106(5), 2021, 1332–1344.
12. Sereni L. et al. Autonomous role of Wiskott–Aldrich syndrome platelet deficiency in triggering autoimmunity and immunopathology. Journal of Allergy and Clinical Immunology 142(3), 2018, 1006–1017.
13. Suetsugu S., Gautreau A. Activation of nucleation-promoting factors for directional actin filament elongation: WASP/WAVE and the Arp2/3 complex. BioArchitecture 3(4), 2013, 59–68.
14. Notarangelo L.D., Ochs H.D. Wiskott–Aldrich Syndrome: a model for defective actin cytoskeleton in immunodeficiency. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 3(6), 2003, 427–436.
15. Lee P.P. et al. Wiskott–Aldrich syndrome protein regulates autophagy and inflammasome activity in innate immune cells. Nature Communications 8, 2017, 1576.