Sindrome di Griscelli

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La sindrome di Griscelli (GS) è una rara immunodeficienza primaria a trasmissione autosomica recessiva appartenente al gruppo dei disordini dei lisosomi e degli organelli correlati (lysosome-related organelles, LRO). È caratterizzata clinicamente da albinismo oculocutaneo parziale, con capelli dal tipico aspetto argentato e distribuzione irregolare della melanina, associato in alcune forme a gravi complicanze neurologiche o immunitarie.

La sindrome fu descritta per la prima volta nel 1978 dal pediatra francese Claude Griscelli, che riportò una casistica di bambini con pigmentazione anomala dei capelli, cute ipopigmentata e manifestazioni sistemiche severe. Negli anni successivi, grazie ai progressi della genetica molecolare, il quadro clinico inizialmente considerato unitario è stato suddiviso in tre forme distinte sulla base del gene coinvolto:

• Griscelli type 1, dovuta a mutazioni di MYO5A, caratterizzata da prevalente interessamento neurologico;
• Griscelli type 2, causata da mutazioni di RAB27A, associata a immunodeficienza grave e predisposizione a sindrome emofagocitica;
• Griscelli type 3, legata a mutazioni di MLPH, con fenotipo più lieve limitato alle sole anomalie pigmentarie.

Questa distinzione ha avuto un impatto decisivo sulla prognosi e sulla strategia terapeutica.

Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Griscelli è considerata una delle immunodeficienze più rare, con alcune centinaia di casi riportati in letteratura mondiale. L’incidenza precisa non è nota, ma si stima inferiore a 1 su 1.000.000 di nati vivi. La distribuzione è globale, ma con cluster più evidenti in popolazioni con alto tasso di consanguineità, come nel bacino del Mediterraneo, Medio Oriente, Nord Africa e Asia meridionale. Non sono emerse differenze di frequenza tra i sessi, coerentemente con la trasmissione autosomica recessiva.

Nella maggior parte dei pazienti i segni diventano evidenti già nei primi mesi di vita con la comparsa dell’ipomelanosi e dei capelli argentati; nei sottotipi più severi, le complicanze neurologiche o immunitarie determinano un esordio clinico precoce. Nei registri internazionali circa un terzo dei casi descritti riguarda fratelli affetti, sottolineando il ruolo della consanguineità come fattore determinante di rischio. Alcuni studi suggeriscono inoltre che le forme più lievi possano essere sottodiagnosticate nei Paesi dove non sono disponibili test genetici specifici.

La prognosi varia notevolmente in base al sottotipo: alcune forme hanno decorso benigno e compatibile con sopravvivenza normale, altre evolvono rapidamente verso complicanze letali senza un trattamento radicale. Il riconoscimento precoce della malattia e l’identificazione del sottotipo genetico sono quindi cruciali per avviare strategie terapeutiche appropriate e fornire una consulenza genetica adeguata alle famiglie a rischio.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La sindrome di Griscelli riconosce un’eziologia genetica eterogenea ma unitaria sul piano funzionale. Il difetto comune riguarda il complesso molecolare formato da Rab27a, melanofilina e miosina Va, deputato al trasporto e all’ancoraggio dei melanosomi lungo i filamenti di actina e, nel comparto immunitario, al rilascio dei granuli secretori dei linfociti T citotossici e delle cellule NK.

In condizioni fisiologiche, la piccola GTPasi Rab27a, una volta attivata, recluta la melanofilina, che a sua volta collega i melanosomi alla miosina Va, permettendo il loro movimento direzionale e la corretta esocitosi. Quando una delle tre componenti è mancante o non funzionale, il risultato è un blocco del traffico intracellulare degli organelli, con accumulo citoplasmatico, distribuzione anomala della melanina e compromissione di processi fondamentali per la funzione neuronale o immunitaria.

Sindrome di Griscelli type 1

Nella Griscelli type 1, dovuta a mutazioni del gene MYO5A, il difetto interessa la miosina Va, motore molecolare che utilizza l’energia dell’ATP per trasportare organelli lungo l’actina. Nei melanociti, la perdita della miosina Va impedisce la corretta distribuzione dei melanosomi, determinando l’albinismo parziale.

Nel sistema nervoso centrale, invece, la miosina Va è cruciale per il traffico di vescicole sinaptiche e di mitocondri lungo dendriti e assoni. La sua assenza provoca accumulo di vescicole nel corpo cellulare, deficit della trasmissione sinaptica e progressiva degenerazione neuronale. Questo spiega la comparsa di epilessia refrattaria, ritardo psicomotorio, ipotonia e successiva spasticità, con un quadro di neurodegenerazione ingravescente che evolve verso grave disabilità e ridotta sopravvivenza. L’immunità rimane in gran parte preservata, perché la funzione di Rab27a compensa nei linfociti la perdita della miosina Va, motivo per cui la GS1 si manifesta come sindrome neurodegenerativa pura associata al disordine pigmentario.

Sindrome di Griscelli type 2

Nella Griscelli type 2, causata da mutazioni del gene RAB27A, il difetto coinvolge una piccola GTPasi fondamentale per la polarizzazione dei granuli secretori verso la sinapsi immunologica. Nei melanociti, l’assenza di Rab27a impedisce l’ancoraggio dei melanosomi alla melanofilina e alla miosina Va, con le stesse conseguenze pigmentarie comuni a tutti i sottotipi.

Nei linfociti T citotossici e nelle cellule NK, però, il blocco è critico: i granuli contenenti perforina e granzimi non vengono trasportati alla membrana, rendendo inefficace la citotossicità cellulo-mediata. Questa grave immunodeficienza cellulare si traduce in suscettibilità marcata a infezioni virali e batteriche intracellulari.

L’incapacità di eliminare le cellule infettate, soprattutto da virus Epstein-Barr, genera una stimolazione antigenica cronica e incontrollata che innesca un circuito di iperattivazione linfocitaria. I linfociti T rilasciano massivamente interferone-γ e altre citochine proinfiammatorie che attivano i macrofagi, i quali fagocitano cellule ematiche e amplificano la cascata infiammatoria. Questo meccanismo patogenetico porta alla sindrome linfoistiocitaria emofagocitica (HLH), caratterizzata da febbre persistente, pancitopenia, iperferritinemia, coagulopatia e danno multiorgano. L’HLH rappresenta la complicanza più grave e quasi inevitabile della GS2, spiegando l’elevata mortalità precoce in assenza di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Sindrome di Griscelli type 3

Nella Griscelli type 3, associata a mutazioni del gene MLPH, il difetto interessa la melanofilina, proteina adattatrice che connette Rab27a alla miosina Va. Il blocco riguarda esclusivamente i melanociti, dove i melanosomi non vengono correttamente ancorati ai motori molecolari. La fisiopatologia rimane quindi confinata all’ambito pigmentario: l’albinismo oculocutaneo parziale è l’unica manifestazione clinica, senza coinvolgimento neurologico né immunitario.
A differenza delle forme 1 e 2, la GS3 non comporta complicanze sistemiche e ha prognosi benigna, con aspettativa di vita normale.

---

In sintesi, la sindrome di Griscelli deriva dalla disgregazione del complesso Rab27a–melanofilina–miosina Va, con conseguenze fenotipiche variabili a seconda della proteina coinvolta. L’albinismo parziale è una manifestazione costante, mentre neurodegenerazione, immunodeficienza o fenotipo benigno isolato dipendono rispettivamente dalle mutazioni di MYO5A, RAB27A o MLPH.

Quadro eziopatogenetico delle tre forme di sindrome di Griscelli

• GS1 – MYO5A: perdita della miosina Va → deficit di trasporto neuronale e sinaptico → neurodegenerazione progressiva con epilessia e ritardo psicomotorio.
• GS2 – RAB27A: abolizione della funzione di Rab27a → mancata degranulazione citotossica → immunodeficienza grave con sviluppo di sindrome emofagocitica (HLH).
• GS3 – MLPH: difetto della melanofilina → trasporto dei melanosomi compromesso → albinismo parziale isolato, senza interessamento neurologico o immunitario.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico della sindrome di Griscelli presenta un “filo rosso” comune e costante, l’albinismo oculocutaneo parziale, sul quale si innestano, in misura diversa a seconda del sottotipo, elementi neurologici e/o immunologici. Già nei primi mesi di vita i caregiver riferiscono capelli dal tipico aspetto grigio-argenteo, cute più chiara del previsto e iridi chiare; il fenotipo pigmentario è spesso la spia iniziale che orienta il sospetto diagnostico.

All’anamnesi vanno documentati l’esordio e l’andamento temporale delle anomalie pigmentarie, eventuali episodi febbrili prolungati, infezioni ricorrenti delle vie respiratorie e della cute, linfoadenopatie, epatosplenomegalia, segni di citopenie (facile affaticabilità, pallore, petecchie) e la presenza di disturbi neurologici (ritardo delle tappe motorie e del linguaggio, crisi convulsive, regressione di abilità). È utile indagare la storia familiare (consanguineità, fratelli affetti) perché può indirizzare precocemente la distinzione tra forme.

All’esame obiettivo si conferma il fenotipo pigmentario con capelli argentati e ipopigmentazione cutanea diffusa o a chiazze. La valutazione oftalmologica può evidenziare nistagmo, fotofobia e ridotta acuità visiva di grado variabile; l’osservazione del fusto pilifero (tricoscopia o microscopia ottica) mostra i classici grossi agglomerati di melanina alternati a tratti ipopigmentati. La ricerca sistematica di epatosplenomegalia, linfonodi aumentati e segni di infezione in atto è parte integrante della visita, così come il bilancio neurologico (tono, riflessi, motilità fine e grossolana, coordinazione, vigilanza).

Sindrome di Griscelli type 1

Nella Griscelli type 1 (gene MYO5A) la scena clinica è dominata dalla neurodegenerazione progressiva. I bambini presentano precocemente ritardo psicomotorio, ipotonia assiale, difficoltà nell’acquisizione del linguaggio e goffaggine motoria; con il tempo compaiono crisi epilettiche spesso difficili da controllare, spasticità in aumento e regressione di abilità precedentemente acquisite. L’esame neurologico documenta segni piramidali, disturbi della coordinazione e, nei quadri avanzati, compromissione cognitiva con perdita dell’autonomia funzionale. Le infezioni ricorrenti non sono una caratteristica saliente, poiché l’immunità cellulo-mediata è generalmente conservata; il fenotipo pigmentario resta costante per tutto il decorso.

Gli aspetti quotidiani da sorvegliare nella GS1 includono la comparsa di crisi epilettiche prolungate, l’alterazione del ritmo sonno-veglia, difficoltà di alimentazione per disfagia funzionale e la progressiva necessità di ausili per la mobilità. La riabilitazione neuromotoria e logopedica entra precocemente nel percorso, ma non modifica la tendenza alla progressione del deficit neurologico. La qualità di vita è condizionata dall’epilessia e dalla perdita di autonomia, con necessità di presa in carico multidisciplinare.

Sindrome di Griscelli type 3

Nella Griscelli type 2 (gene RAB27A) prevale la immunodeficienza cellulare con esordio in età infantile. Sono comuni infezioni respiratorie recidivanti (polmoniti, otiti), infezioni cutanee suppurative, ascessi dei tessuti molli e linfoadeniti, spesso con decorso prolungato o risposta incompleta alla terapia convenzionale. All’obiettivo sono frequenti pallore mucocutaneo, petecchie/ecchimosi per citopenie, linfoadenopatia generalizzata ed epatosplenomegalia. Il fenotipo pigmentario aiuta a distinguere la GS2 da altre immunodeficienze primitive privo di ipomelanosi.

La complicanza cardine della GS2 è la sindrome emofagocitica (HLH), che può presentarsi come evento di esordio o recidivare nel tempo, spesso innescata da infezioni virali (in particolare EBV). Clinicamente l’HLH si manifesta con febbre elevata persistente, rapido aumento di volume di fegato e milza, astenia marcata, anoressia e perdita ponderale. Sul piano sistemico compaiono pancitopenia ingravescente, ittero e citolisi epatica, iperferritinemia importante, ipertrigliceridemia e coagulopatia; nei casi severi possono insorgere segni neurologici acuti (irritabilità, convulsioni, coma) da interessamento del sistema nervoso centrale. L’HLH è un’emergenza: l’assenza di trattamento mirato e il ritardo del trapianto si associano a elevata mortalità nella prima infanzia.

Dal punto di vista clinico-gestionale, nella GS2 oltre alla terapia delle infezioni è cruciale il riconoscimento precoce dei prodromi di HLH (febbre non spiegata, citopenie nuove o in peggioramento, ferritina in rapido aumento) per avviare tempestivamente il percorso terapeutico e il rinvio al trapianto. Il follow-up prevede controlli ravvicinati di emocromo, funzionalità epatica e markers di infiammazione; l’educazione della famiglia al riconoscimento dei segni d’allarme è parte integrante della presa in carico.

Sindrome di Griscelli type 3

Nella Griscelli type 3 (gene MLPH) le manifestazioni sono limitate alla sfera pigmentaria. I pazienti presentano capelli argentati, ipopigmentazione cutanea e spesso fotofobia lieve; lo sviluppo neurocognitivo procede nei tempi attesi e non si osservano infezioni ricorrenti né episodi di attivazione macrofagica. La visita periodica è orientata soprattutto al monitoraggio dermatologico e oftalmologico e agli aspetti psicosociali legati all’alterazione estetica, con prognosi complessivamente benigna e aspettativa di vita normale.

---

In sintesi, le manifestazioni cliniche della sindrome di Griscelli si dispongono lungo uno spettro che va da un disordine pigmentario isolato (GS3), attraverso un quadro di immunodeficienza con rischio elevato di HLH (GS2), fino a una encefalopatia neurodegenerativa progressiva (GS1), tutte accomunate dall’ipomelanosi. La corretta interpretazione di anamnesi ed esame obiettivo, integrate dal riconoscimento del fenotipo pilifero/oculare, consente di orientare precocemente il sospetto sul sottotipo e impostare il percorso diagnostico-terapeutico adeguato.

Quadro clinico sintetico delle tre forme

• GS1 – MYO5A: albinismo parziale associato a neurodegenerazione progressiva (ritardo psicomotorio, epilessia, spasticità, regressione di abilità; immunità in genere conservata).
• GS2 – RAB27A: albinismo parziale con immunodeficienza cellulare (infezioni ricorrenti, linfoadenopatia, epatosplenomegalia) e alto rischio di sindrome emofagocitica (HLH) potenzialmente fatale.
• GS3 – MLPH: albinismo parziale isolato, sviluppo neurocognitivo e risposta immunitaria nella norma, decorso clinico benigno.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto di sindrome di Griscelli nasce tipicamente dall’osservazione clinica di capelli argentati e ipopigmentazione cutanea nei primi mesi di vita, specialmente quando associati a infezioni ricorrenti, epatosplenomegalia o segni neurologici progressivi. Il riconoscimento precoce è cruciale per distinguere la GS2, che può evolvere rapidamente in sindrome emofagocitica fatale, dalla GS1, che conduce a neurodegenerazione irreversibile, e dalla GS3, a prognosi benigna.

Gli accertamenti di primo livello comprendono la microscopia ottica o elettronica del fusto pilifero, che documenta un reperto patognomonico: grandi agglomerati di melanina distribuiti in modo irregolare, alternati a tratti privi di pigmento. Questo dato, combinato con il fenotipo pigmentario, orienta già la diagnosi verso un disordine del traffico melanosomiale. L’emocromo può risultare normale nelle forme GS1 e GS3, mentre nella GS2 mostra spesso citopenie, soprattutto durante gli episodi di HLH.

Gli accertamenti di secondo livello si modulano sul sospetto clinico. Nei pazienti con quadro neurologico (GS1), l’EEG evidenzia attività epilettiforme e la risonanza magnetica cerebrale mostra atrofia corticale e alterazioni della sostanza bianca. Nei sospetti di GS2, i test immunologici rivelano deficit funzionale della citotossicità NK e T CD8+, documentabile con il CD107a degranulation assay, che dimostra l’incapacità di rilasciare perforina e granzimi. Durante episodi di HLH, i parametri laboratoristici caratteristici comprendono iperferritinemia, ipertrigliceridemia e ipofibrinogenemia.

La diagnosi definitiva si ottiene con l’analisi genetica molecolare, che permette di identificare mutazioni patogene nei geni MYO5A, RAB27A o MLPH, assegnando con certezza il sottotipo (GS1, GS2 o GS3) e definendo la prognosi. L’identificazione precoce della mutazione è decisiva, poiché guida la scelta terapeutica: trapianto di cellule staminali ematopoietiche nella GS2, sorveglianza e supporto nella GS1, counselling e rassicurazione nella GS3.

Secondo le raccomandazioni ESID per le immunodeficienze sindromiche con albinismo e i criteri internazionali HLH-2004, per porre diagnosi di sindrome di Griscelli è necessario:

• Fenotipo clinico di albinismo parziale con capelli argentati e ipopigmentazione cutanea.
• Reperto tricoscopico caratteristico con agglomerati irregolari di melanina nel fusto pilifero.
• Manifestazioni neurologiche progressive (GS1) oppure immunodeficienza cellulare con episodi di HLH documentati secondo HLH-2004 (GS2) oppure fenotipo pigmentario isolato (GS3).
• Conferma genetica mediante identificazione di mutazioni patogene in MYO5A, RAB27A o MLPH.
• Esclusione di altre sindromi da albinismo parziale con immunodeficienza (Chediak-Higashi, Hermansky-Pudlak tipo 2) o di albinismi non sindromici.

La diagnosi differenziale coinvolge principalmente la sindrome di Chediak-Higashi, che presenta granuli giganti regolari nel fusto pilifero e lisosomi enormi alla microscopia elettronica, e la sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2, caratterizzata da difetto di secrezione piastrinica ed emorragie ma senza HLH fulminante. Vanno considerate anche le forme di albinismo oculocutaneo isolato, che non presentano né neurodegenerazione né immunodeficienza.

Gli accertamenti complementari servono a completare la definizione della malattia e a monitorarne l’evoluzione. La biopsia cutanea mostra melanociti con accumuli perinucleari di melanosomi. L’esame oftalmologico documenta fotofobia, ridotta acuità visiva e nistagmo. L’immunofenotipo linfocitario aiuta a valutare quantitativamente le popolazioni T e NK. La risonanza magnetica cerebrale seriale consente di seguire la progressione della neurodegenerazione nella GS1. Lo screening infettivologico (EBV, CMV) è cruciale nei pazienti con GS2 per individuare trigger di HLH. Infine, la consulenza genetica familiare è indispensabile per discutere rischi di ricorrenza e possibilità di diagnosi prenatale o preimpianto.

Trattamento e prognosi

La gestione della sindrome di Griscelli varia in modo sostanziale a seconda del sottotipo genetico, poiché ognuno di essi presenta meccanismi patogenetici distinti che richiedono strategie terapeutiche specifiche. L’approccio iniziale prevede sempre il riconoscimento precoce della forma clinica, la conferma genetica e l’inquadramento multidisciplinare, con coinvolgimento di immunologi, ematologi, neurologi, dermatologi e genetisti.

Nella Griscelli type 1 (mutazioni MYO5A), l’assenza di miosina Va determina una neurodegenerazione progressiva che al momento non è correggibile con alcun trattamento radicale. Le terapie disponibili sono di tipo sintomatico e di supporto. I farmaci antiepilettici vengono utilizzati per il controllo delle crisi, spesso con efficacia parziale; la fisioterapia e la riabilitazione logopedica mirano a mantenere il più a lungo possibile le funzioni motorie e cognitive. La nutrizione assistita e la gestione delle complicanze respiratorie sono parte integrante della presa in carico. Non esiste indicazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, poiché il difetto riguarda esclusivamente il sistema nervoso centrale. La prognosi rimane severa, con progressione inesorabile verso grave disabilità e ridotta sopravvivenza, in genere entro l’infanzia o l’adolescenza.

Nella Griscelli type 2 (mutazioni RAB27A), il trattamento si concentra sul difetto immunitario e sulla prevenzione della sindrome emofagocitica. Gli episodi di HLH acuti vengono gestiti secondo i protocolli internazionali (HLH-94, HLH-2004), che prevedono steroidi ad alte dosi, etoposide e ciclosporina, con aggiunta di anticorpi monoclonali anti-CD52 o anti-IFNγ in casi resistenti. Tuttavia, queste terapie hanno solo valore ponte: la guarigione definitiva si ottiene esclusivamente con il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che deve essere eseguito il più precocemente possibile, preferibilmente prima dello sviluppo di complicanze d’organo irreversibili. Il trapianto corregge il difetto immunitario e riduce drasticamente il rischio di recidiva di HLH, rappresentando l’unica opzione curativa. In attesa del trapianto, i pazienti devono ricevere profilassi anti-infettiva mirata, immunoglobuline endovena e monitoraggio serrato dei parametri infiammatori per individuare precocemente l’attivazione macrofagica.

Nella Griscelli type 3 (mutazioni MLPH), la gestione è conservativa, poiché la malattia si limita a un disordine pigmentario senza complicanze neurologiche o immunologiche. Non è richiesto alcun trattamento specifico, se non il supporto dermatologico e oftalmologico nei casi di fotofobia o riduzione dell’acuità visiva. L’impatto è principalmente estetico e psicologico, motivo per cui il counselling e il supporto psicologico possono migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle famiglie. La prognosi è benigna, con aspettativa di vita normale.

Comuni a tutti i sottotipi sono la consulenza genetica e la valutazione del rischio familiare. L’identificazione della mutazione causale permette di offrire diagnosi prenatale o preimpianto e di impostare strategie preventive nelle famiglie a rischio. Nei centri specializzati, i pazienti beneficiano di programmi multidisciplinari che includono follow-up dermatologico, neurologico e immunologico, modulati sul sottotipo specifico.

La prognosi complessiva della sindrome di Griscelli è molto variabile: severa nella GS1, spesso letale entro i primi anni nella GS2 senza trapianto, e benigna nella GS3. L’introduzione del trapianto allogenico ha radicalmente modificato la sopravvivenza della GS2, consentendo guarigioni definitive nei pazienti trapiantati in tempo utile. La GS1 rimane priva di trattamento curativo e rappresenta tuttora un’area di ricerca aperta, mentre la GS3 richiede principalmente counselling e supporto estetico.

Strategie terapeutiche e prognosi delle tre forme di sindrome di Griscelli

• GS1 – MYO5A: terapia sintomatica (antiepilettici, fisioterapia, supporto nutrizionale e respiratorio); prognosi severa per neurodegenerazione progressiva, senza opzioni curative.
• GS2 – RAB27A: gestione degli episodi di HLH secondo protocolli internazionali (HLH-94/2004); unica cura definitiva è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche; prognosi letale senza trapianto precoce.
• GS3 – MLPH: nessuna terapia specifica necessaria; supporto dermatologico e psicologico; prognosi benigna con aspettativa di vita normale.

Complicanze

Le complicanze della sindrome di Griscelli riflettono l’eterogeneità dei sottotipi genetici e coinvolgono sistemi diversi. Comune a tutte le forme è il disordine pigmentario, che sebbene non comporti conseguenze mediche gravi, può avere impatto estetico e psicologico, specie in età scolare e adolescenziale. Oltre a questo tratto condiviso, ciascun sottotipo presenta complicanze caratteristiche e potenzialmente severe.

Nella Griscelli type 1, le complicanze derivano dalla neurodegenerazione progressiva. Le crisi epilettiche possono diventare refrattarie e predisporre a stato di male epilettico, con rischio vitale immediato. La perdita progressiva delle funzioni motorie comporta complicanze secondarie quali scoliosi, contratture muscolari, disfagia con rischio di aspirazione e malnutrizione, e infezioni respiratorie ricorrenti da ridotta clearance bronchiale. Nei quadri più avanzati si osservano complicanze da immobilità cronica (piaghe da decubito, osteoporosi) che aggravano ulteriormente la prognosi.

Nella Griscelli type 2, le complicanze più temute sono correlate all’HLH. Gli episodi acuti causano pancitopenia severa, emorragie mucocutanee, coagulopatia consumptiva e danno multiorgano con insufficienza epatica e renale. L’interessamento del sistema nervoso centrale durante l’HLH determina convulsioni, encefalopatia e coma, con rischio elevato di sequele neurologiche permanenti. Le infezioni opportunistiche rappresentano un’ulteriore complicanza, favorite dall’immunodeficienza di base e dall’uso di immunosoppressori durante il trattamento dell’HLH. La mortalità precoce è elevata se non si ricorre al trapianto allogenico.

Alle complicanze di malattia nella GS2 si sommano quelle legate al trapianto, che rappresenta l’unica terapia curativa. Le principali sono la malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD), le infezioni opportunistiche post-trapianto, le tossicità da chemioterapia di condizionamento (mucosite severa, tossicità epatica veno-occlusiva, danno gonadico e rischio di infertilità). Questi rischi sono accettati in relazione al beneficio curativo, ma richiedono follow-up a lungo termine e strategie di prevenzione mirata.

Nella Griscelli type 3, le complicanze sono minime e legate quasi esclusivamente al profilo estetico del disordine pigmentario. Alcuni pazienti possono presentare fotofobia o ridotta acuità visiva, ma non sono documentate complicanze neurologiche o immunitarie. La prognosi rimane benigna e non si associano rischi vitali.

Dal punto di vista trasversale, i pazienti con sindrome di Griscelli possono sviluppare complicanze psicosociali: isolamento, ridotta qualità di vita e stigma legato all’aspetto fenotipico. Questi aspetti, spesso trascurati, necessitano di un supporto psicologico continuativo e di programmi di inclusione sociale.

Complicanze principali nei sottotipi di sindrome di Griscelli

• GS1 – MYO5A: crisi epilettiche refrattarie e stato di male, disfagia con rischio di aspirazione, malnutrizione, infezioni respiratorie ricorrenti, complicanze da immobilità cronica.
• GS2 – RAB27A: episodi di HLH con pancitopenia e insufficienza multiorgano, infezioni opportunistiche, sequele neurologiche da encefalopatia, complicanze del trapianto allogenico (GVHD, tossicità da condizionamento, infezioni post-trapianto).
• GS3 – MLPH: complicanze minime, limitate a fotofobia o ridotta acuità visiva; impatto estetico e psicologico legato al disordine pigmentario.

In sintesi, mentre la GS1 e soprattutto la GS2 sono gravate da complicanze severe e spesso letali, la GS3 presenta un decorso sostanzialmente benigno. La prevenzione, il riconoscimento precoce e la gestione mirata delle complicanze, unite al trapianto tempestivo nella GS2, sono determinanti per migliorare la prognosi.

Bibliografia
1. Griscelli C, Durandy A, Guy-Grand D, et al. A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency. Am J Med. 1978;65(4):691-702.
2. Menasche G, Pastural E, Feldmann J, et al. Mutations in RAB27A cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syndrome. Nat Genet. 2000;25(2):173-176.
3. Perez de Diego R, Sánchez-Ramón S, López-Collazo E, et al. Genetics of syndromic primary immunodeficiencies with albinism: Chediak-Higashi and Griscelli syndromes. Clin Genet. 2011;79(5):431-444.
4. Menasche G, Ho CH, Sanal O, et al. Griscelli syndrome restricted to hypopigmentation results from a melanophilin defect (GS3). Nat Genet. 2003;35(1):94-99.
5. Bahadoran P, Ortonne JP, Ballotti R. Pathophysiology of Griscelli syndrome. Am J Hum Genet. 2003;72(2):345-352.
6. Badolato R, Parolini S. Clinical and immunological aspects of Griscelli syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7(6):485-490.
7. Fischer A, Rieux-Laucat F, Le Deist F, et al. Genetic defects affecting lymphocyte cytotoxicity in Griscelli syndrome type 2. Immunol Rev. 2005;203(1):109-123.
8. Janka G, Schneider EM. Modern management of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2004;124(1):4-14.
9. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-131.
10. European Society for Immunodeficiencies (ESID). Diagnostic criteria for syndromic immunodeficiencies with albinism. Clin Immunol Rev. 2020;20(3):210-219.
11. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Primary hemophagocytic syndromes and Griscelli syndrome: molecular basis, immunopathology and treatment. Haematologica. 2005;90(4):467-473.