Difetti dei fagociti

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

I difetti dei fagociti costituiscono un gruppo eterogeneo di immunodeficienze primitive caratterizzate da alterazioni del numero, della funzione o della capacità migratoria di neutrofili e monociti. Poiché i fagociti rappresentano la prima linea di difesa contro i patogeni batterici e micotici, il loro difetto determina un’aumentata suscettibilità a infezioni ricorrenti e severe, spesso con complicanze suppurative, granulomatose e infiammatorie croniche.

Le manifestazioni cliniche variano a seconda del difetto genetico: dalla compromissione del burst ossidativo tipica della malattia granulomatosa cronica, ai difetti di adesione e migrazione dei leucociti (LAD), alle sindromi lisosomiali con difetti di traffico intracellulare (Chediak-Higashi, Griscelli, Hermansky-Pudlak tipo 2), fino alle neutropenie congenite e alle sindromi mielodisplastiche rare. La diagnosi precoce e la terapia mirata, inclusi profilassi antimicrobica, immunoglobuline, farmaci biologici e trapianto di cellule staminali, sono essenziali per migliorare la prognosi.

Malattia granulomatosa cronica
La malattia granulomatosa cronica (CGD) è dovuta a mutazioni nei geni che codificano le subunità del complesso NADPH ossidasi, essenziale per la produzione di specie reattive dell’ossigeno nei fagociti. Il difetto più frequente è legato all’X (mutazioni di CYBB), ma esistono varianti autosomiche recessive (CYBA, NCF1, NCF2, NCF4). La malattia si manifesta con infezioni ricorrenti da batteri e funghi catalasi-positivi (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Aspergillus spp.) e con formazione di granulomi infiammatori che possono causare ostruzioni d’organo. La diagnosi si basa su test funzionali (DHR, NBT) e conferma genetica. La terapia prevede profilassi antibiotica e antifungina, interferone-γ in alcuni casi, e il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche come opzione curativa; la terapia genica è in fase avanzata di studio.

Deficit di adesione leucocitaria (LAD I-II-III)
I deficit di adesione leucocitaria (LAD) comprendono tre varianti principali. Il LAD-I è dovuto a mutazioni in ITGB2, che codifica CD18, con assenza o ridotta espressione delle integrine β2 e conseguente difetto di adesione e migrazione leucocitaria. Il LAD-II è legato a difetti della fucosilazione dei ligandi del selectin, con compromissione del rolling leucocitario; il LAD-III, causato da mutazioni in FERMT3, comporta difetto combinato di adesione leucocitaria e piastrinica, con diatesi emorragica. Clinicamente si manifestano con ritardata caduta del moncone ombelicale, infezioni batteriche e fungine ricorrenti prive di pus, leucocitosi persistente e, nei LAD-III, sanguinamenti. La terapia comprende profilassi antimicrobica e trapianto di cellule staminali come cura definitiva nelle forme severe.

Sindrome di Chediak-Higashi, Sindrome di Griscelli, Hermansky-Pudlak tipo 2
Le sindromi lisosomiali sono caratterizzate da difetti di traffico e fusione vescicolare che compromettono la funzione fagocitaria e citotossica. La sindrome di Chediak-Higashi, dovuta a mutazioni di LYST, si manifesta con albinismo parziale, infezioni ricorrenti e rischio di fase accelerata linfoistiocitaria. La sindrome di Griscelli tipo 2, dovuta a mutazioni di RAB27A, si associa ad albinismo parziale e grave immunodeficienza con predisposizione a sindrome emofagocitica. La sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2, legata a mutazioni di AP3B1, presenta albinismo oculocutaneo, diatesi emorragica e immunodeficienza per difetto del traffico lisosomiale. La gestione è complessa e comprende profilassi, immunoglobuline, terapia immunosoppressiva per la fase accelerata e trapianto di cellule staminali.

Neutropenie congenite (ELANE, HAX1, JAGN1, G6PC3, VPS45)
Le neutropenie congenite comprendono un gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da riduzione marcata e persistente dei neutrofili circolanti. Mutazioni in ELANE sono la causa più frequente e determinano arresto maturativo midollare. Mutazioni in HAX1 sono associate a quadri più gravi con rischio neurologico; JAGN1, G6PC3 e VPS45 comportano difetti nella maturazione e sopravvivenza dei neutrofili. Clinicamente i pazienti presentano infezioni batteriche ricorrenti, stomatiti, gengiviti, ascessi cutanei e predisposizione a mielodisplasia e leucemia. La terapia si basa sull’uso di fattori di crescita G-CSF, sulla profilassi antimicrobica e, nei casi refrattari o evoluti, sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

WHIM, Shwachman-Diamond, GATA2 deficiency
Le sindromi mielodisplastiche rare comprendono condizioni in cui l’immunodeficienza fagocitaria si associa a disfunzioni ematopoietiche e predisposizione neoplastica. La sindrome WHIM, dovuta a mutazioni gain-of-function di CXCR4, si caratterizza per verruche recalcitranti, ipogammaglobulinemia e neutropenia cronica da intrappolamento midollare. La sindrome di Shwachman-Diamond, legata a mutazioni di SBDS, presenta insufficienza pancreatica esocrina, displasia ossea e neutropenia con rischio di evoluzione leucemica. Il deficit di GATA2 determina citopenie multilineari, suscettibilità a infezioni micobatteriche e papillomavirus, linfedema e predisposizione a sindromi mielodisplastiche e leucemie acute. La gestione terapeutica richiede monitoraggio ematologico, supporto antimicrobico, uso di G-CSF nei casi selezionati e trapianto allogenico come unica cura definitiva.

La conoscenza dei difetti fagocitari ha permesso di chiarire il ruolo critico di neutrofili e monociti nell’immunità innata e di aprire la strada a nuove strategie terapeutiche, inclusa la terapia genica. Le sezioni di approfondimento forniscono una panoramica esaustiva di genetica, fisiopatologia, clinica e gestione terapeutica.

Bibliografia
1. Holland SM. Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38(1):3-10.
2. Song E et al. Chronic granulomatous disease: pathogenesis, clinical features, and management. J Clin Immunol. 2020;40(6):897-908.
3. Etzioni A. Leukocyte adhesion deficiency: molecular basis, clinical manifestations, and therapeutic approaches. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:118-123.
4. Kinashi T. Leukocyte adhesion deficiency and related disorders. J Cell Mol Med. 2020;24(12):6324-6332.
5. Introne W et al. Chediak-Higashi syndrome: clinical spectrum and molecular pathogenesis. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):1-14.
6. Menasche G et al. Griscelli syndrome: models for the study of vesicular trafficking. Curr Opin Hematol. 2003;10(1):1-5.
7. Huizing M et al. Hermansky-Pudlak syndrome: clinical and molecular update. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5762.
8. Donadieu J et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases, and patient management. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:26.
9. Boztug K et al. Genetic causes of congenital neutropenia: emerging insights into life and death of human neutrophil granulocytes. Annu Rev Immunol. 2012;30:69-98.
10. Spinner MA et al. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity. Blood. 2014;123(6):809-821.
11. McDermott DH et al. WHIM syndrome: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Immunol Rev. 2019;287(1):91-103.
12. Myers KC et al. Shwachman-Diamond syndrome: an inherited bone marrow failure syndrome with risk for leukemia and other malignancies. Blood. 2014;123(15):2163-2171.