Лучевой перикардит

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Лучевой перикардит является проявлением поражения перикарда, связанного с воздействием на сердце ионизирующего излучения, используемого при лечении опухолей. Он может возникать во время лечения или вскоре после него либо проявиться спустя годы выпотом, фиброзным утолщением и констрикцией. Поэтому этот термин объединяет биологически разные состояния: активное воспаление, потенциально поддающееся лечению, и рубцовое поражение, при котором ведущей проблемой становится утрата растяжимости.

Сам по себе факт предшествующего облучения грудной клетки не доказывает причину нового выпота. неопластический перикардит, инфекции и побочные эффекты противоопухолевых препаратов остаются важными альтернативами даже у пациентов, давно завершивших лечение. Диагностика требует реконструкции лучевого воздействия, определения перикардиального фенотипа и оценки других структур сердца, поскольку коронарные артерии, клапаны и миокард могут повреждаться одновременно.

Клиническое значение определяется скоростью накопления жидкости, наличием обратимого воспаления и выраженностью фиброза. Лечебная стратегия должна связывать эти элементы с онкологической ситуацией и технической осуществимостью процедур, не приписывая лучевой терапии любой кардиопульмональный симптом, возникший после лечения.

Воздействие, латентный период и факторы, изменяющие риск

Облучение грудной клетки может затрагивать перикард при лечении медиастинальных лимфом, опухолей лёгкого, пищевода и молочной железы, особенно когда часть сердца попадает в лечебное поле. Риск зависит не просто от названия опухоли или дозы, назначенной на опухолевый очаг: важно знать, какая доза фактически достигла сердца и какие его области были облучены. При экстраторакальном лечении без значимого воздействия на сердце причинная связь значительно менее вероятна.

Дозиметрия включает среднюю дозу на сердце, распределение дозы и объём облучённых структур. Относительно небольшая средняя доза может скрывать участок перикарда, получивший более высокую дозу. Фракционирование, длительность лечения, повторное облучение и перекрытие полей также влияют на риск. Планировочные ограничения являются профилактическими инструментами и должны интерпретироваться с учётом технологии и локализации опухоли; они не служат диагностическими порогами, позволяющими исключить заболевание у конкретного пациента.

Латентный период варьирует. Раннее воспаление может возникнуть во время курса лучевой терапии или в последующие недели, тогда как поздний выпот и констрикция способны проявиться через значительно более длительное время. Поэтому онкологический анамнез, относящийся к событиям, произошедшим десятилетия назад, остаётся релевантным. С другой стороны, короткий временной интервал не позволяет игнорировать другие острые причины, особенно у пациентов, одновременно получающих химиотерапию, иммунотерапию или подвергающихся инвазивным процедурам.

Современные технологии конформного распределения дозы и контроля дыхательных движений уменьшили облучение сердца по сравнению со многими историческими протоколами. Однако эффект зависит от индивидуального плана, геометрии мишени и компромиссов, необходимых для контроля опухоли. Проценты из старых когорт с широкими медиастинальными полями нельзя автоматически переносить на современный риск. Аналогично снижение частоты острых форм не отменяет необходимости наблюдать за поздними последствиями.

Сопутствующая терапия может изменять суммарное поражение сердца. Антрациклины, другие цитотоксические препараты и иммунологические методы добавляют отдельные, иногда перекрывающиеся механизмы; дисфункция миокарда сама по себе может способствовать выпоту без активного лучевого перикардита. Возраст, исходное сердечно-сосудистое заболевание, функция почек и сосудистые факторы риска влияют на функциональный резерв и прогноз. Не все эти характеристики специфически предсказывают поражение перикарда, но они необходимы для интерпретации его клинических последствий.

Когортные исследования после химиолучевой терапии рака лёгкого показывают связи между распределением дозы на сердце и возникновением выпота. Эти наблюдения подтверждают важность тщательного планирования, но не создают универсального правила для любой опухоли, технологии или пациента. Частота небольших рентгенологических выпотов отличается от частоты симптомного перикардита, тампонады или констрикции. Разделение этих исходов позволяет не переоценивать клинически значимое заболевание и одновременно не игнорировать находку, требующую наблюдения.

Тканевое повреждение и патофизиологические последствия

Микрососудистое повреждение является центральным звеном лучевого поражения. Эндотелиальные изменения, повышение проницаемости и воспалительный ответ способствуют экссудации в перикардиальную полость. За первоначальным повреждением могут следовать неполное восстановление, редукция капиллярной сети и отложение внеклеточного матрикса. Эти процессы не обязательно прогрессируют одинаково во всех облучённых областях, поэтому воспалительная активность и рубцевание могут сосуществовать, а не представлять полностью раздельные фазы.

Нарушение лимфатического дренажа вместе с изменением проницаемости способствует накоплению жидкости. Поэтому выпот может сохраняться при отсутствии лихорадки, боли и повышенных воспалительных маркеров. Это различие имеет терапевтическое значение: подавление воспаления не обязательно восстанавливает нарушенную систему резорбции. Само наличие жидкости на эхокардиографии не означает, что требуется усиливать противовоспалительное лечение, особенно у пациента с риском почечных, геморрагических или инфекционных осложнений.

Фиброз перикарда может вызывать утолщение и сращение листков, иногда с кальцификацией. Однако анатомическая находка не всегда равнозначна функциональному ограничению: некоторые утолщённые перикарды гемодинамически хорошо переносятся, тогда как констрикция может существовать без выраженного увеличения толщины. Клиническое значение определяется способностью перикардиального мешка адаптироваться к наполнению и передачей дыхательных колебаний давления, а не только внешним видом стенки на изображениях.

При констрикции общий объём сердца ограничен, и желудочки сильнее конкурируют за доступное пространство. Дыхательные колебания усиливают желудочковую взаимозависимость, способствуя венозному застою и снижению способности увеличивать сердечный выброс при нагрузке. Лучевое поражение миокарда может добавлять внутренний рестриктивный компонент. Сочетание этих механизмов особенно важно, поскольку удаление перикарда не устраняет ригидность сердечной мышцы.

Тампонада, напротив, развивается вследствие повышения давления жидкости до уровня, препятствующего наполнению сердца. Связь между объёмом и нарушением кровообращения зависит от скорости накопления, остаточной растяжимости и волемического статуса. Спайки и локализованные скопления могут избирательно сдавливать одну камеру и делать классические признаки менее очевидными. экссудативно-констриктивная физиология сочетает давление жидкости с ограничением, сохраняющимся после дренирования.

Сопутствующее поражение сердца может затрагивать коронарные артерии, клапанный аппарат, проводящую систему и миокард. Поэтому одышка и застой могут иметь несколько причин даже при явных изменениях перикарда. Значимая клапанная регургитация, ишемия или желудочковая дисфункция изменяют ожидаемую пользу перикардиальных вмешательств. Патофизиологию следует рассматривать как сумму потенциально взаимодействующих поражений: выявление одной правдоподобной причины не завершает поиск других корректируемых компонентов.

Клиническая картина, анамнез и физикальное обследование

Ранняя воспалительная форма может проявляться плевритической или позиционной болью в грудной клетке, субфебрилитетом и шумом трения. Боль обычно усиливается при вдохе и в положении лёжа, но картина может быть неполной. Эзофагит, пневмонит, боль грудной стенки, ишемия и тромбоэмболия лёгочной артерии могут давать перекрывающиеся симптомы во время онкологического лечения. Связь с календарём лучевой терапии ориентирует подозрение, однако клиническое обследование прежде всего должно исключить состояния, требующие неотложного вмешательства.

Поздний выпот может быть случайной находкой либо вызывать прогрессирующую одышку, утомляемость, ортопноэ и снижение толерантности к нагрузке. Отсутствие боли и лихорадки совместимо с преимущественно фиброзным или лимфатическим механизмом. Выпот, обнаруженный на онкологической КТ, требует эхокардиографической корреляции, если это оправдано размером, симптомами или динамикой. Радиологическое заключение описывает анатомию, но само по себе не определяет, насколько жидкость мешает наполнению сердца в физиологических условиях конкретного пациента.

Констриктивная форма проявляется периферическими отёками, асцитом, чувством переполнения живота, гепатомегалией и венозным застоем в яремных венах. Одышка может сочетаться с сохранённой фракцией выброса и ошибочно объясняться только заболеванием лёгких или детренированностью. Признак Куссмауля и дополнительный перикардиальный тон могут поддерживать подозрение, но не обязательны. Резистентный к обычному лечению асцит требует кардиологической оценки при наличии анамнеза медиастинального облучения.

Анамнез лучевой терапии должен включать локализацию, год лечения, назначенную дозу, режим фракционирования и использованную технологию, с получением плана лечения, если он доступен. Следует учитывать предыдущие курсы в той же области и операции на грудной клетке, а также системную терапию. Сопоставление с прежними эхокардиограммами и КТ позволяет установить, присутствовали ли утолщение или жидкость раньше. Такая хронология информативнее общей записи о проведённой лучевой терапии и облегчает обсуждение с радиотерапевтом.

Физикальное обследование включает артериальное давление, частоту пульса, периферическую перфузию, венозное давление, дыхательные находки и признаки застоя. Парадоксальный пульс, гипотензия, олигурия или изменение сознания указывают на возможное выраженное нарушение гемодинамики, однако сохранённое давление не исключает компенсированную тампонаду. Сопутствующие заболевания могут маскировать признаки: лёгочный фиброз и плевральный выпот усиливают одышку, а нейропатия или анальгетики меняют восприятие боли. Важно оценивать изменение по сравнению с обычным функциональным уровнем.

Текущий онкологический риск оценивают независимо от времени, прошедшего после облучения. Потеря массы тела, лимфаденопатия, новая опухолевая масса, рентгенологическое прогрессирование или быстро рецидивирующий выпот требуют рассматривать опухолевую причину. Даже у пациента в ремиссии инфекции и новые новообразования могут изменить картину. Причинная связь с лучевой терапией тем убедительнее, чем лучше согласуются экспозиция, фенотип и результаты обследований, а не просто чем дольше пациент не находился под специализированным наблюдением.

Обследование и дифференциальная диагностика

Эхокардиография является начальным исследованием для количественной оценки и локализации выпота, поиска коллапса камер и анализа дыхательных изменений потоков. Она должна включать функцию обоих желудочков, клапаны и расчётное давление в лёгочной артерии. Небольшой выпот не исключает перикардит, а большой выпот без признаков компрессии требует отдельной клинической оценки и не равнозначен тампонаде. При неудовлетворительных акустических окнах или задних локализованных скоплениях дополнительные методы помогают уточнить взаимоотношение жидкости с камерами сердца.

Электрокардиограмма при острых формах может показывать диффузные изменения реполяризации и сегмента PR, но может быть нормальной или изменённой сопутствующими состояниями. Общий анализ крови, С-реактивный белок, функция почек и тропонин помогают выявить воспаление, лекарственные риски и возможное поражение миокарда. Ни один биомаркер не доказывает лучевую природу заболевания. Повышенный тропонин следует интерпретировать в контексте ишемии, миокардита и других причин, а не автоматически включать в диагноз изолированного перикардита.

Компьютерная томография определяет кальцификации, утолщение, осумкования и взаимоотношения со средостением и лёгкими. Она также позволяет искать признаки опухолевого прогрессирования и планировать процедуры. Гладкое или кальцинированное утолщение совместимо с хроническим поражением, но не патогномонично. Узлы и массы повышают подозрение на опухоль, не определяя самостоятельно её гистотип. Пользу контрастирования следует сопоставлять с функцией почек и диагностической задачей, избегая повторных исследований, не влияющих на решение.

МРТ сердца оценивает отёк, усиление сигнала от перикарда, дыхательные движения межжелудочковой перегородки и вовлечение миокарда. Документированный воспалительный компонент может поддержать пробу терапии у стабильных пациентов с потенциально обратимым процессом. Контрастное усиление необходимо интерпретировать вместе с симптомами, маркерами и динамикой, поскольку оно может сохраняться и во время ремоделирования. МРТ не заменяет стабилизацию пациента с тампонадой и не превращает тканевую находку автоматически в доказательство лучевой причинности.

Диагностика констрикции объединяет дыхательное смещение перегородки, допплеровские потоки, тканевые скорости и поведение печёночных вен. Сопутствующее поражение миокарда может ослаблять некоторые признаки, обычно используемые для различения констрикции и рестрикции. При противоречивых данных катетеризация с одновременной оценкой дыхательных изменений желудочковых давлений может уточнить физиологию. Само по себе выравнивание диастолических давлений неспецифично и должно интерпретироваться вместе с желудочковой динамикой и морфологическими данными.

Подтверждение этиологии в основном требует обоснованного исключения альтернатив. Если жидкость дренируют, цитологическое и микробиологическое исследования выбирают по клиническому контексту; отрицательный результат не исключает любую опухоль или инфекцию. При подозрительных образованиях или во время операции может быть полезна прицельная биопсия, однако она не обязательна при всех типичных стабильных формах. Гистологические фиброз и воспаление совместимы с облучением, но не являются уникальной «подписью» лучевого повреждения.

Определение фенотипа заболевания и оценка перед лечением

Функциональная классификация должна уточнять, что преобладает: болезненное воспаление, выпот без воспаления, тампонада, констрикция или их сочетание. Такая формулировка полезнее изолированной этиологической метки, поскольку определяет ближайшие вмешательства и цели наблюдения. Следует описывать динамику жидкости, биологическую активность, ограничение нагрузки и признаки органного повреждения. Стабильный пациент с недавним воспалением ставит иные вопросы, чем человек с хроническим асцитом и распространённой кальцификацией.

Обратимость оценивают по длительности симптомов, маркерам, тканевой визуализации и ответу на адекватное лечение. Констриктивная картина при наличии воспалительной активности может иметь преходящий компонент; длительный застой, выраженный фиброз и низкая активность делают полную регрессию менее вероятной. Однако ни один признак не решает вопрос самостоятельно. Терапевтическое наблюдение оправдано только при достаточной гемодинамической стабильности и отсутствии риска прогрессирующего ухудшения из-за отсрочки.

Оценка коронарных артерий особенно важна у пациентов после облучения, в частности при симптомах, факторах риска или подготовке к операции. Выбор между анатомическими и функциональными методами зависит от клинической вероятности и планируемого вмешательства. Аналогично следует количественно оценить клапанные пороки и желудочковую дисфункцию. Выявление сопутствующего поражения может изменить хирургическую стратегию и ожидаемое восстановление после перикардэктомии, предотвращая ошибочное объяснение многофакторного ограничения только перикардом.

Внесердечный резерв включает функцию лёгких, питание, состояние печени и почек. Предшествующие торакотомии, медиастинальный фиброз и лучевая терапия могут усложнять хирургический доступ; выраженный застой и кахексия дополнительно повышают уязвимость. Риск не следует выводить только из общих шкал, которые могут неполно отражать эти особенности. Мультидисциплинарная оценка помогает отделить корректируемые предоперационные риски от структурных ограничений, уменьшающих ожидаемую пользу вмешательства.

Онкологическая ситуация определяет сроки и соразмерность лечения. У пациента с длительной ожидаемой продолжительностью жизни окончательное устранение констрикции может иметь существенное значение; при быстро прогрессирующем онкологическом заболевании симптоматическое дренирование может лучше соответствовать целям. Решение основывается не на самом факте рака, а на возможности лечения, симптомах, самостоятельности и предпочтениях. Даже паллиативное вмешательство требует точной физиологической диагностики нарушения, которое планируется облегчить.

План наблюдения следует определить до начала консервативной стратегии. Он включает клинические параметры, информативные маркеры, эхокардиографию и критерии досрочной повторной оценки. Отсутствие рентгенологических изменений не гарантирует функциональной стабильности, так же как небольшой остаточный выпот не означает неудачу лечения. Цель — документировать улучшение симптомов и гемодинамики, отличая его от сохраняющихся рубцовых находок, которые могут оставаться видимыми годами и не требовать дальнейшего лечения.

Лечение воспаления, выпота и констрикции

Противовоспалительная терапия показана при активном перикардите. Аспирин или НПВП, обычно в сочетании с колхицином при отсутствии противопоказаний, применяются по принципам лечения других острых форм с адаптацией дозы и длительности к функции почек, риску кровотечения и лекарственным взаимодействиям. Специфические данные для лучевой этиологии ограничены, поэтому подход в основном основан на ведении перикардиального синдрома. Изолированный выпот без воспалительной активности не является автоматическим показанием к такому же лечению или его неопределённо длительному продолжению.

Колхицин требует осторожности при почечной или печёночной недостаточности, цитопениях и одновременном приёме препаратов, повышающих его экспозицию. Противоопухолевая терапия может создавать значимые взаимодействия и должна оцениваться в целом. Кортикостероиды оставляют для отдельных показаний, противопоказаний или недостаточного ответа на начальные подходы после оценки инфекционных и других причин. Они не способны устранить сформировавшийся лучевой фиброз; симптоматический ответ не доказывает полной обратимости гемодинамического ограничения.

Дренирование необходимо в неотложном порядке при клинически значимой тампонаде и может потребоваться при стойком симптомном выпоте или для диагностического уточнения. Перикардиоцентез под визуальным контролем и хирургическое дренирование выбирают с учётом распределения жидкости, доступности, спаек и общего состояния. Сохранение катетера до уменьшения продукции жидкости в подходящих ситуациях может снизить риск повторного накопления. Если причина недостаточно определена, полученный материал необходимо исследовать, поскольку приписывание выпота облучению не отменяет поиска опухоли.

Перикардиальное окно может быть полезно при рецидивах или если чрескожный доступ неудовлетворителен, но оно не устраняет диффузную констрикцию. После декомпрессии необходимо повторно оценить венозное давление, симптомы и допплеровскую физиологию: сохраняющийся застой может указывать на остаточное ограничение, заболевание миокарда или клапанов. Выбор процедуры должен заранее учитывать эти возможности. Повторное дренирование без доказанного нового компрессионного компонента может увеличивать риск, не воздействуя на ведущий механизм.

Перикардэктомия является окончательным методом лечения хронической симптомной необратимой констрикции у отобранных пациентов. После лучевой терапии операция может быть технически сложной и приносить меньшую пользу, чем при идиопатических формах, особенно при сопутствующем поражении сердца и средостения. Необходима оценка в опытном центре с учётом объёма резекции, сопутствующих поражений и вероятности восстановления. Диуретики уменьшают застой, но не устраняют ограничение и требуют осторожности, чтобы не снизить преднагрузку чрезмерно.

Непрерывность онкологического лечения требует совместного обсуждения кардиологом, онкологом и радиотерапевтом, если событие возникает во время курса терапии. Решение определяется тяжестью, возможностью изменить план и риском прерывания; универсального правила прекращения лечения нет. Недостаточно оснований для систематического назначения колхицина или биологических препаратов для профилактики лучевого фиброза. При редких рефрактерных воспалительных рецидивах возможная расширенная терапия требует подтверждения фенотипа и специализированной оценки, отдельной от ведения сформировавшегося рубца.

Прогноз, осложнения и долгосрочное наблюдение

Перикардиальный прогноз варьирует от полного восстановления после воспалительного эпизода до стойкого выпота или констрикции. Он не совпадает ни с онкологическим прогнозом, ни с прогнозом всей радиационной болезни сердца. Небольшой стабильный выпот может иметь минимальное непосредственное значение, тогда как констрикция с печёночным застоем или почечной недостаточностью существенно ограничивает самостоятельность и выживаемость. Оценки должны относиться к фактическому фенотипу и сопутствующим поражениям, а не выражаться одной цифрой для всех проявлений.

Гемодинамические осложнения включают тампонаду, снижение сердечного выброса, системный застой и экссудативно-констриктивную физиологию. Рецидивирующий выпот может потребовать дополнительных процедур, а нераспознанная констрикция способна привести к недостаточности питания и ухудшению функции печени и почек. Вероятность восстановления уменьшается при далеко зашедшем органном повреждении. Поэтому хирургическую оценку не следует откладывать до полной утраты резерва у пациентов с потенциально устранимым поражением.

Хирургические серии наблюдений показывают менее благоприятные исходы постлучевой констрикции по сравнению с некоторыми другими этиологиями. Это не означает, что каждый ранее облучённый пациент неоперабелен: на результаты также влияют сопутствующие заболевания, поражение миокарда, клапанные пороки и сложность средостения. Индивидуальные решения должны основываться на современной оценке пользы и риска. Представление исторической медианы как личного прогноза может либо лишить пациента полезного лечения, либо создать неверные ожидания относительно того, что способна исправить резекция перикарда.

Наблюдение за пациентом после онкологического лечения должно продолжаться и после разрешения эпизода. Анамнез лучевой терапии, доступные данные о дозе на сердце, сопутствующее лечение и профиль риска определяют интенсивность и периодичность кардиоонкологических осмотров. Новые симптомы требуют обследования раньше любого планового срока. Контроль не ограничивается выпотом: он включает функцию желудочков и клапанов и, по показаниям, состояние коронарных артерий. Нормальная эхокардиография в прошлом не исключает поздних проявлений.

Первичная профилактика основана на уменьшении облучения сердца в пределах, совместимых с онкологической эффективностью. Индивидуальное планирование, дыхательные методы и выбор технологии лучевой терапии должны обсуждаться специализированной командой. Контроль артериального давления, прекращение курения и коррекция метаболических факторов уменьшают общий сердечно-сосудистый риск, хотя не являются специфическим лечением фиброза перикарда. Пациенту полезно сохранять краткое описание полученного лечения на случай появления симптомов спустя много лет в другой системе оказания помощи.

Качество жизни и способность выполнять повседневные действия следует отслеживать наряду с данными визуализации. Возврат к физической активности после воспаления должен быть постепенным с учётом ремиссии и вовлечения миокарда, а реабилитация при хронических формах должна учитывать всю кардиальную патологию. Нарастающая одышка, обморок, быстрое появление отёков или уменьшение диуреза требуют своевременной повторной оценки. Эффективное ведение сочетает распознавание неотложных состояний, лечение ведущего механизма и длительное наблюдение за возможными сопутствующими поражениями.

Библиография
1. Schulz-Menger J et al. 2025 ESC Guidelines for the management of myocarditis and pericarditis. European Heart Journal. 2025;46(40):3952-4041.
2. Klein AL et al. Pericardial Diseases: International Position Statement on New Concepts and Advances in Multimodality Cardiac Imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 2024;17(8):937-988.
3. Adler Y et al. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2015;36(42):2921-2964.
4. Mitchell JD et al. Cardiovascular Manifestations From Therapeutic Radiation: A Multidisciplinary Expert Consensus Statement From the International Cardio-Oncology Society. JACC: CardioOncology. 2021;3(3):360-380.
5. Lancellotti P et al. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2013;14(8):721-740.
6. Ning MS et al. Incidence and Predictors of Pericardial Effusion After Chemoradiation Therapy for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2017;99(1):70-79.
7. Lyon AR et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal. 2022;43(41):4229-4361.
8. Mori S et al. Pericardial effusion in oncological patients: current knowledge and principles of management. Cardio-Oncology. 2024;10:8.
9. Roberts WC. Pericardial heart disease: its morphologic features and its causes. Proceedings (Baylor University Medical Center). 2005;18(1):38-55.
10. Spodick DH. Acute cardiac tamponade. New England Journal of Medicine. 2003;349(7):684-690.
11. Welch TD et al. Echocardiographic diagnosis of constrictive pericarditis: Mayo Clinic criteria. Circulation: Cardiovascular Imaging. 2014;7(3):526-534.
12. Sagristà-Sauleda J et al. Effusive-constrictive pericarditis. New England Journal of Medicine. 2004;350(5):469-475.
13. Bertog SC et al. Constrictive pericarditis: etiology and cause-specific survival after pericardiectomy. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(8):1445-1452.
14. Imazio M et al. A randomized trial of colchicine for acute pericarditis. New England Journal of Medicine. 2013;369(16):1522-1528.
15. U.S. National Library of Medicine. COLCHICINE tablet, film coated: prescribing information. DailyMed. без даты. Дата обращения: 26 сентября 2026 г. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=50b9c910-49a3-4a57-80f5-dc36c09da4df.