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ALTERAZIONE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA

La membra eritrocitaria è la porzione più esterna del globulo rosso, lo circonda separandolo dall’ambiente circostante.
Ha una carica esterna negativa che previene l’adesione degli eritrociti tra loro e con la superfice endoteliale.
La membrana citoplasmatica del GR è molto estesa ed è formata per il 52% da proteine, 40% da lipidi e 8% da carboidrati.
I lipidi sono organizzati a formare un doppio strato lipidico con disposizione delle regioni idrofobiche a al centro e quelle idrofile alla periferia, in modo tale da costruire una barriera che si oppone al libero passaggio dei soluti.
Le proteine, disposte all’interno di questo doppio strato sono divise in: proteine del citoscheletro che ne costituiscono il sostegno e proteine integrali che la attraversano tutta funzionando da canali per il trasporto di sostanze o da recettori che regolano il metabolismo o ancora da antigeni (es. quelli per i gruppi sanguini A e B).
La composizione della membrana la rende molto deformabile.
La plasticità e l'estensione della membrana plasmatica, unitamente alla forma biconcava dell'eritrocita, conferisce al GR una notevole plasticità che gli consente di aumentare più del doppio la sua lunghezza, di appiattirsi e di riuscire a passare attraverso i capillari e il filtro splenico che sono estremamente stretti.

Sferocitosi eridataria

La Sferocitosi ereditaria è la più comune tra le anemie emolitiche congenite ed è caratterizzata da globuli rossi di forma sferica (anziché la normale forma a disco biconcavo).
Nel 75% dei casi è a trasmissione autosomica dominante, nel restante 25% può essere anche autosomica recessiva, dominante incompleta, e dovuta e neomutazioni.

I difetti genetici possono determinare alterazioni di 4 differenti tipi di proteine di membrana possono presentarsi isolatamente o variamentte associate tra loro:

• Banda 3: proteina integrale che attraversa tutta la membrana, possiede una porzione intralipidica che funge da trasportatore anionico (fa entrare un Cl- e contemporaneramente uscire un HCO3-), una porzione citoplasmatica che ancora a proteine del citoscheletro (legame ad alta affinità con anicrina ed a bassa affinità con proteina 4.2 e 4.1) e che regola sia positivamente che negativamente la glicolisi.
• Spectrina: una proteina del citoscheletro che si trova sul versante citoplasmatico della membrana eritrocitaria con struttura fibrillare, è la più abbondante e grande proteina del citoscheletro con funzioni di sostegno alla membrana e che possiede siti d legame per la proteina 4.2 e per l’anchirina. 
• Anchirina: proteina volumunosa che ancora la membrana al citoscheletro facendo da ponte tra la banda 3 e le altre proteine citoscheletriche. 
• Proteina 4.2 regola l’associazione tra banda 3 ed anchirina.

La riduzione o il malfunzionamento di una di queste 4 proteine determina una difettosa coesione tra il citoscheletro e la membrana eritrocitaria, con conseguente perdita di fosfolipidi e riduzione della superfice di membrana che determina l’assunzione della forma sferica da parte del GR (rapporto superfice/volume inferiore rispetto a quello necessario per la normale forma biconcava)

La clinica si presenta con manifestazioni tipiche dell’anemia (pallore, astenia, affaticabilità, etc.) e manifestazioni tipiche dell’emolisi con ittero, coliche biliari, colelitiasi e splenomegalia.

Laboratoristicamente l'anemia è di grado variabile da 10 g/dl fino a valori molto bassi nell’ordine di 4 g/dl i globuli rossi hanno un diametro ridotto ma sono più spessi per cui il MCV può essere normale o ridotto di poco (diminuisce la superfice e non il volume) mentre la MCHC tende ad essere alta. A questi si aggiungono la presenza degli indici di emolisi (incremento di bilirubina in sangue, urine e feci, aumento LDH, riduzione aptoglobina) e del compenso midollare (spiccata reticolocitosi ed eritoblastosi midollare).

Emoglobinuria parossistica notturna

L'Emoglobinuria parossistica notturna è una rara anemia del IV gruppo caratterizzata dalla presenza di crisi emolitiche che si verificano principalmente di notte.
Le crisi emolitiche sono dovute ad una aumentata suscettibilità alla lisi complemento mediata.

Il difetto alla base dei questa patologia sta nel gene Pig-a che controlla la sintesi del GPI (glucosio-fosfadil-inositolo) che è responsabile dell’ancoraggio di alcune proteine di superfice alla membrana esterna eritrocitaria, antagoniste di alcune componetnti della cascata del complemento.

Le principali proteine interessate sono:

• DAF (decay accelerating factor): accelera la dissociazione della C3b-Bb che rappresenta la C3 convertasi della via alternativa, via alternativa che in carenza di tale enzima (C3b-Bb ) procede più lentamente
• MIRL (membrane inhibitor of reactive Lysis): protegge l’eritrocita dalle ultime frazioni del complemento (C5-C9)
• C8 binding protein: inattiva il C8 del complemento.

In assenza di uno di questi tre elementi il sistema del complemento non è antagonizzato a dovere e va a forare la membrava eritrocitaria determinando lisi intravscolare. L’attività del complemento risente anche delle condizioni dell’ambiente circostante, in particolare del PH, cui è inversamente rapportato: a valori bassi di PH c’è una maggiore attività del sistema del complemento mentre a valori di PH alto si riduce l’attività del sistema del complemento.
Durante il riposo notturno si ha un fisiologico abbassamento del PH che rende più evidente i deficit delle proteine che dovrebbero inibirne la funzione. Per tanto l’emolisi aumenta di notte (crisi emolitiche notturne) e si accompagna ad emissione di urine scure al mattino per emoglobinuria (emoglobina nelle urine).
Alcune frazioni del complemento sono in grado di attivare le piastrine potendo determinare complicanze di tipo trombitico.
Altra complicanza temibile è la crisi aplastica.

L’anemia può essere normo o macrocitica e di entità variabile da 10 g/dl fino a valori molti bassi (3 g/dl), la reticolocitosi è spesso elevata (ad eccezione delle fasi aplastiche) e possono essere presenti anche leucopenia e piastrinopenia. A questi si aggiunge la presenza degli indici di emolisi (incremento di bilirubina in sangue, urine e feci, aumento LDH, riduzione aptoglobina). L’emoblobinuria è di gravità variabile potendo arrivare anche a livelli molto elevati e determinare in breve tempo anche insufficenza renale.