DEFICIT ENZIMATICI
O ANEMIE ENZIMOPENICHE

I globuli rossi normali sono cellule anucleate che non sono in grado di produrre enzimi autonomamente ma li ereditano dai loro precursori; l’integrità e la funzionalità di queste strutture ereditate è essenziale per un corretto funzionamento del metabolismo cellulare dei GR ed influisce sulla loro sopravvivenza.

Gli obiettivi del metabolismo sono:

• Mantenere l’integrità di membrana e il gradiente osmotico cellula/plasma: funzione svolta da proteine integrali di membrana regolano attivamente gli scambi tra cellula e plasma (principalmente pompa Na+/k+) utilizzando come fonte energetica l’ATP. Il processo metabolico eritrocitario che porta alla produzione di ATP è la glicolisi anaerobica (mancando i mitocondri quella aerobica non è possibile) 
• Impedire l’ossidazione permanente del ferro emico funzione svolata dalla metaglobina reduttasi enzima che riduce la metaglobina in emoglobina e che necessità come coofattore del NADH prodotto anch’esso dalla glicolisi anaerobica.
• Proteggere l’emoglobina dalla degenerazione ossidativa: a questo provvedono la catalasi e la perossidasi che neutralizzano il h1O2 e la glutadione reduttasi che trasforma il glutadione in glutadione ridotto (sigla GSH), processo quest’ultimo che necessita del NADPH generato attraverso la via dei pentosi. IL GSH protegge dall’ossidazione il gruppi sulfidrilici dell’emoglobina

Anemia da deficit di Piruvato chinasi (PK)

L'anemia da defici di piruvato chinasi è una anemia emolitica congenita a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da deficit quantitativi o qualitativi di PK. La PK è una enzima della glicolisi aerobica che trasforma fosfoenolpiruvato in piruvato rigenerando ATP dall’ADP. In assenza (o riduzione) di PK la glicolisi anaerobica diviene quindi inefficiente e porta ad una carenza di ATP. La carenza i ATP impedisce il corretto funzionamento della pompa sodio potassio (Na+/K+) con impossibilità di mantenere un corretto gradiente osmotico, danno di membrana, riduzione della plasticità dei GR e loro prematura distruzione. Le manifestazioni cliniche, di gravità variabile, sono quelle tipiche delle anemie emolitiche: pallore, astenia, subittero, feci ed urine ipercromiche, colelitiasi e splenomegalia. Laboratoristicamente si ha riduzione consensuale di grado variabile (da lieve a grave) di Hb e GR con valori normali di MCV e MCHC con l’anemia che risulta essere normocitica e normocromica; sono ovviamente presenti gli indici di emolisi con aumento iperbilirubinemia, urobilinuria, aumento del bilinogeno fecale, incremento del LDh1, riduzione dell’aptoglobina.Il compenso midollare è espresso prevalentemente da iperplasia eritroblastica midollare, mentre la reticolocitosi non è mai spiccata e può addirittura mancare così come la vita media dei GR non è significativamente accorciata e può anche essere normale. E’ l’unica anemia del IV gruppo a non presentare significate alterazioni del numero dei reticolociti e della vita media dei GR (misurata con metodo del 51CR). Questa situazione paradossale si spiega con l’esistenza di diverse pololazioni eritrocitarie con diverso contenuto di PK. Le popolazioni con le PK difettose vanno incontro a morte prematura già allo stato reticolocitario mentre le altre possono avere un funzionamento nelle norma. Per tanto sono i reticolociti che vanno incontro a morte prematura e l’incremento dell’emopoiesi mantiene il quantitativo a livelli normali ma non riesce ad aumentarli. Diagnostici sono i test di autoemolisi (con autoemolisi che scompare in incubazione con ATP) e il dosaggio della PK.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

L'anemia da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è un anemia emolitica congenita a trasmissione gonosomica legata al cromosoma X.
La presenza di un solo cromosoma X funzionante è sufficiente a produrre quantità sufficienti di enzima per cui le donne (XX) che presentano due X manifestano la patologia solo in condizioni di omozigosi mentre in eterozigosinon manifestano alcuna patologia ma vengono definite protratrici potendo trasmettere la malattia alla prole, soprattutto se di sesso maschile. I maschi (XY) emizioti per la X (hanno una sola X) presentano la malattia se ereditano il gene patologico sono sempre affetti da patologia.
La G-6-PDH è il primo enzima della via dei pentosie una sua carenza porta ad un deficit di NADPH. Il NADPH è un coofattore essenziale della glutadione reduttusi, che neutralizza il glutadione riducendolo a GSH. La carenza determina denaturazione ossidativa dei gruppi ossidrilici (-SH) dell’emoglobina che va incontro a denaturazione e precipita sulla membrana formando delle inclusioni chiamate corpi di Heinz. La membrana danneggiata e rigida rende l’eritrocita maggiormente suscettibile alla fagocitosi macrofagica e all’emolisi extravascolare. L’anemia è lieve, normocitica e normocromia con modesto incremento degli indici di emolisi, la sintomatologia di fondo è sfumata o addirittura assente. Manifestazioni cliniche e laboratoristiche diventano palesemente manifeste in seguito a stress ossidativi crisi di deglobulizzazione acuta con anemia e emolisi.

Le principali forme di anemia da deficit di G-6-PDH sono:

• Anemia emolitica da farmaci chiamata anche primachina sensibile: le crisi emolitiche seguono all’assunzione di farmaci antimalarici come la primachina (primo farmaco storicamente correlato all’anemia) o simili (è lunga la lista di farmaci con effetto simile alla primachina)*. Dopo l’assunzione, questi farmaci vengono metabolizzati in forma attiva ed interagiscono con l’emoglobina generando perossido d’idrogeno e successivamente disolfuri misti di glutadione-emoglobina, con distacco dell’eme dalla globina, precipitazione e formazione di corpi di Heinz sulla membrana. In seguito all’assunzione del farmaco si palesa la crisi di deglobulizzazione con febbre, dolori lombari e manifestazioni tipiche (sia cliniche che laboratoristiche) dell’anemia e dell’emolisi. 
• Favismo: frequente del bacino mediterraneo. Le crisi emolitiche seguono all’assunzione di fave. Le fave sono ricchissime di L-Dopa, il cui prodotto ossidato, il dopachinone, catalizza l’ossidazione del glutadione. In seguito all’assunzione di fave si palesa la crisi di deglobulizzazione con febbre, sintomatologia gastroenterica di tipo diarroico, nausea e vomito e manifestazioni tipiche (sia cliniche che laboratoristiche) dell’anemia e dell’emolisi.