原生瓣膜心内膜炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

原生瓣膜心内膜炎是发生在尚未被人工瓣膜置换的心脏瓣膜上的感染，可向腱索、乳头肌、瓣环及邻近结构扩展。它可发生在退行性改变、先天异常或风湿性疾病损伤的瓣膜上，也可发生在既往没有已知心脏病的患者中。其特征性病变是感染性赘生物，并可伴瓣叶穿孔、腱索断裂和瓣周侵袭。因此，没有人工材料并不意味着病情一定更轻，也不意味着更容易仅靠抗生素治愈。

二尖瓣和主动脉瓣感染主要可导致左心瓣膜反流、心力衰竭和全身性栓塞；三尖瓣感染以及较少见的肺动脉瓣感染则具有不同的病理生理和治疗指征，详见右心心内膜炎页面。诊断描述应同时明确受累部位、病原体和感染获得环境。即使都累及二尖瓣，医疗相关的金黄色葡萄球菌原生瓣膜心内膜炎与社区获得性亚急性链球菌性心内膜炎也并不相同。治疗方案应根据这些差异及已存在的并发症制定。

流行病学受年龄结构和医疗体系影响。在高收入国家，退行性瓣膜病、血液透析、血管通路和医疗暴露使葡萄球菌感染及多合并症患者所占比例增加；在其他地区，风湿性心脏病仍是重要基础病变。症状在家中出现并不能排除医疗相关感染。现代队列研究显示该病高度异质，其预后更多取决于心力衰竭、感染侵袭范围、病原体、栓塞性损伤以及能否及时干预，而不仅仅取决于“原生瓣膜”或“人工瓣膜”的分类。

病因、发病机制与病理生理

经典基础是由剪切应力、异常血流束和瓣膜病变促成的内皮损伤。暴露的基质上可沉积血小板和纤维蛋白，形成菌血症时微生物能够黏附的部位。钙化性退变、二叶式主动脉瓣、伴反流的瓣膜脱垂以及既往感染造成的损伤都属于易感因素。但并非每次菌血症都会发生定植：菌血症持续时间、菌量、微生物黏附能力和宿主防御均有影响。因此，寻找感染入口时还应排查持续存在的感染源，例如导管或皮肤病灶，而不能只追溯某次较久远的操作。

金黄色葡萄球菌即使没有已知瓣膜病，也可侵袭内皮和组织，并常导致进展迅速的破坏性病程和转移性感染灶。葡萄球菌菌血症需要主动排查心内膜感染，尤其在菌血症持续、感染源未控制或伴栓塞时。路邓葡萄球菌虽属于凝固酶阴性葡萄球菌，也可表现出很强的侵袭性。相反，偶发分离的其他凝固酶阴性葡萄球菌则需要评估污染可能性，应综合菌种、阳性培养组数、时间关系和临床表现判断。

口腔链球菌常与亚急性病程和易感瓣膜基础病变相关，但仅确定菌群类别不足以决定治疗，还必须明确药物敏感性。牛链球菌亚种（S. gallolyticus）提示需要进行结直肠评估，而颗粒链球菌属（Granulicatella）和营养缺陷链球菌属（Abiotrophia）则需注意培养困难和药敏特点。口腔健康同样重要，因为在牙龈炎存在时，日常活动也可反复造成短暂菌血症。这解释了为什么预防不能被简化为仅在某一次牙科操作前使用预防性抗生素。

粪肠球菌在老年患者以及存在胃肠道或泌尿生殖系统疾病或操作时尤其重要。反复菌血症、缺乏明确感染源以及存在瓣膜病变都会增加心脏受累的可能性。肠球菌具有一定耐受特性，因此协同用药方案以及高水平氨基糖苷类耐药具有临床意义。HACEK 菌群、其他革兰阴性菌、真菌和细胞内病原体较少见，但需要专门的诊疗路径。若患者此前使用过抗生素后血培养阴性，仍完全可能是常见细菌病原体，并不能自动指向这些较少见微生物。

在赘生物内，微生物与血小板-纤维蛋白基质形成高菌量感染灶，并存在代谢活性较低的区域。其表面可持续释放细菌和栓子，而中心区域相对受到保护，不易被宿主免疫反应清除。因此，病原体药敏结果虽然必要，却不足以单独预测能否根除感染；药物暴露、疗程以及是否存在脓肿腔同样重要。感染可穿过瓣叶或瓣环，使看似局限的病变演变为侵袭性疾病，并造成抗生素无法纠正的机械性损害。

急性二尖瓣反流可由瓣叶穿孔、腱索断裂或瓣叶连枷样运动引起。尚未适应容量负荷的左心房会在收缩期接收大量反流血液，压力迅速升高，从而导致肺淤血和肺水肿。左心室可能表现为高动力状态，因为它既向主动脉也向低阻力的左心房射血，但真正的前向心排出量反而下降。若仅根据彩色多普勒反流束面积判断严重程度，贴壁的偏心反流束可能被低估。因此必须综合反流机制、血流动力学、肺动脉压力和临床耐受情况。

在急性主动脉瓣反流时，反流血量进入尚未扩张的左心室，使舒张压升高并降低冠状动脉灌注压差。患者可出现肺水肿、心肌缺血和休克，却不一定具备慢性主动脉瓣反流的典型外周体征。感染向主动脉根部和膜部室间隔扩展可导致脓肿和房室传导阻滞；若累及二尖瓣-主动脉瓣连续区，还可引起二尖瓣损伤或异常交通。因此，主动脉瓣感染的评估不能只关注瓣叶，还必须仔细检查整个瓣周区域。

栓塞风险取决于赘生物的脆性、活动度、大小和病原体，在治疗前和治疗初期尤其高。二尖瓣部位以及高度活动的赘生物可能具有更高栓塞倾向；既往已发生栓塞说明这一机制已经在临床上实际发生。由于脱落物中含有微生物，造成的损伤既可能是缺血性的，也可能形成化脓性感染。除此之外，还可出现肾小球肾炎等免疫学现象，即使没有栓塞也可损害器官。因此，全身性病理生理不能仅用可见赘生物来解释。

临床表现

发热、寒战、出汗、乏力和体重下降可急性出现，也可持续较长时间。病程速度可帮助判断，但不能可靠识别病原体。此前使用过抗生素可减轻症状并降低培养阳性率；免疫抑制和高龄则可使发热不明显。病史应包括既往瓣膜病、感染史、血管通路、透析、操作史以及皮肤或口腔病灶，同时记录所用药物和时间。即使发现了心外菌血症来源，也不能排除瓣膜已发生继发性定植。

迅速进展的呼吸困难提示可能存在瓣膜机械性并发症。端坐呼吸、湿啰音、低氧血症、低血压和少尿应结合具体解剖机制判断，并区分脓毒症和低心排状态。严重急性瓣膜反流时，心脏杂音可能并不响亮，尤其当跨瓣压差减小或心排量降低时。即使表面上射血分数仍保留，在明显反流存在时也不能据此放心。晕厥或心动过缓则提示需要关注传导系统和可能的瓣周侵袭。

神经系统事件可能是最先被识别的临床表现。局灶性神经功能缺损、头痛、意识改变或癫痫发作需要影像学检查，以区分缺血、出血、脓肿和感染性动脉瘤。腹痛、腰胁痛或肢体疼痛可能提示栓塞；持续腰背痛和关节痛则提示转移性感染灶或炎症性病变。查体不能只关注心脏瓣膜，因为即使心脏情况看似稳定，心外并发症也可能决定治疗的紧迫性和先后顺序。

瘀点、结膜出血、Janeway 损害、Osler 结节和脾大可支持诊断，但并非必需。尿色变深或血尿可由肾小球肾炎或肾梗死引起，需要针对性检查。皮疹和自身抗体阳性不能使临床医生忽视感染，因为感染性心内膜炎可模拟免疫性疾病。体格检查还应记录营养状态、功能能力和淤血体征，这些信息既有助于判断病情严重程度，也有助于识别治疗过程中的恶化。

检查与诊断

血培养应在开始抗生素前采集，通常从外周静脉采集三组，每组包括需氧和厌氧培养瓶，并保证足够血量。不必等待发热高峰，因为心内膜炎相关菌血症通常是持续性的。休克患者应快速完成采血后立即治疗。具体菌种、阳性培养组数和菌血症是否持续，比笼统报告“革兰阳性球菌”更有信息价值。复查血培养用于记录治疗反应；判断治疗失败时，应核实真正有效的抗菌治疗从何时开始，以及是否还存在其他感染库。

经胸超声心动图用于评估所有心脏瓣膜、反流、心脏功能和压力。经食管超声可进一步发现较小赘生物、瓣叶穿孔和瓣周病变；当经胸超声阴性或可疑但临床怀疑仍高时，或需明确已诊断左心感染的并发症时，应进行经食管超声。若微生物学和临床证据高度提示感染，一次阴性检查不能终止诊断流程。通常应在 5–7 天内复查；若出现栓塞、传导阻滞或血流动力学恶化，则应提前复查，以发现病变进展和初次检查时尚不可见的异常。

评估必须明确瓣膜反流的机制。穿过瓣叶本身的反流束提示瓣叶穿孔；连枷样瓣叶节段提示腱索支撑丧失；瓣周缺损则可能代表感染侵袭。反流严重程度应综合多个参数和临床耐受情况判断，并考虑偏心反流束、压力和负荷条件。赘生物应在多个切面测量，记录最大长度和活动度。连续随访比较时应区分真实增大与图像采集差异，尤其当赘生物尺寸阈值会影响外科决策时。

心脏 CT可补充评估脓肿、假性动脉瘤、瘘，以及病变与主动脉根部和冠状动脉的关系。它可帮助显示经食管超声难以清晰观察的病变，但对于小而活动的病灶不能替代超声。与人工材料感染相比，PET/CT 对原生瓣膜赘生物的敏感性较低，阴性结果不能排除心内膜炎，但有助于寻找心外感染灶。检查方法应由具体临床问题决定：怀疑动态瓣叶穿孔、瓣周腔隙或脊柱椎间盘炎时，最有信息价值的检查并不一定相同。

Duke-ISCVID 2023 标准整合微生物学、影像学和全身性表现。典型病原体包括金黄色葡萄球菌、路邓葡萄球菌、粪肠球菌、除肺炎链球菌和化脓性链球菌之外的链球菌，以及 Granulicatella、Abiotrophia、Gemella 和 HACEK 菌群。新出现的显著瓣膜反流这一标准需要与既往影像比较；仅仅是既有反流程度增加并不自动构成主要标准。相互一致的超声和 CT 结果属于同一影像学类别，而不是两个独立主要标准。诊断分类应被记录并随病程更新，尤其是已经开始治疗的患者。

Duke-ISCVID 2023 临床组合：

• 明确感染性心内膜炎：2 项主要标准，或 1 项主要标准加 3 项次要标准，或 5 项次要标准。
• 可能感染性心内膜炎：1 项主要标准加 1 项次要标准，或 3 项次要标准，且不符合明确诊断或排除诊断。
• 在适当材料上获得病理学证据构成独立于临床标准组合的诊断路径；初次结果未达到明确诊断并不能排除疾病仍在演变。

若血培养持续阴性，应首先回顾此前使用的抗生素及采血质量，再根据暴露史选择血清学和分子检测。柯克斯体、巴尔通体和惠普尔养障体（T. whipplei）需要特别关注。对于接受手术的患者，组织标本在放入福尔马林前应分别留取用于微生物学和组织学；分子诊断在抗生素治疗后仍可能保持检出能力，但解释结果时必须考虑 DNA 可能持续存在。没有阳性血培养并不能证明存在非感染性心内膜炎：肿瘤、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征等替代诊断必须依据各自证据进行评估。

连续心电图、肾功能、尿液检查、血常规、炎症指标和肝功能可完善评估。主动脉瓣感染患者若出现新的传导阻滞，应立即加强瓣周影像学评估。脑 MRI、血管影像、腹部 CT 或脊柱 MRI 应根据症状以及检查结果可能对治疗造成的影响选择。持续菌血症要求排查感染导管、血栓性静脉炎和深部感染灶；肾功能异常则需区分脓毒症、栓塞、肾小球肾炎和药物毒性。这些检查用于确定疾病真实范围并评估治疗安全性，而不仅是获得附加信息。

治疗与预后

经验性治疗应在完成采血后开始；对于病情不稳定者应迅速启动，并根据社区或医疗相关来源、疑似病原体、过敏史、器官功能和当地耐药情况调整。即使没有人工瓣膜，若患者具有相应医疗暴露，也不能排除 MRSA 或革兰阴性菌。一旦明确病原体，应改为针对性治疗。剂量必须保证感染性心内膜病灶获得足够药物暴露，并在肾功能或体液分布变化时重新评估。若存在机械性损害或感染侵袭，应同步启动与心外科团队的讨论。

对于由敏感链球菌引起的感染，青霉素 G、阿莫西林或头孢曲松是常用基础方案。成人常用头孢曲松 2 g 静脉注射每日一次，疗程 4 周；其他方案取决于药敏结果和药代动力学。仅对严格筛选的无并发症患者、菌株完全敏感且肾功能正常时，才可考虑含氨基糖苷类的 2 周短疗程。药敏降低、存在深部感染灶或营养变异链球菌时需要不同方案。给药便利性不能凌驾于方案的微生物学适宜性之上。

对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），成人可选择苯唑西林或（氟）氯西林，常用总量约 12 g/日，或头孢唑林，常用约 6 g/日，并根据器官功能和具体临床情况调整。若可使用 β-内酰胺类药物，不应自动用万古霉素替代。对于 MRSA，可根据药敏和临床反应选择需监测暴露水平的万古霉素，或专家指导下的大剂量达托霉素方案。原生瓣膜葡萄球菌性心内膜炎不常规加用庆大霉素；没有感染性人工材料时，利福平也不是常规组成部分。这样可减少缺乏明确获益的药物毒性和相互作用。

在粪肠球菌（E. faecalis）感染中，氨苄西林联合头孢曲松是成熟的协同方案；成人通常使用氨苄西林总量 12 g/日分次给药，加头孢曲松 2 g 每 12 小时一次，疗程 6 周。当存在高水平氨基糖苷类耐药、无法使用庆大霉素获得协同时，该组合尤其有用。若选择庆大霉素，则必须明确药敏、疗程和血药浓度监测。观察性比较研究支持双 β-内酰胺联合方案的疗效及较低肾毒性，但这并不意味着所有肠球菌种或所有耐药谱都可以相互套用。

对于HACEK 菌群引起的原生瓣膜感染中，头孢曲松 2 g/日、疗程 4 周是常用方案。真菌、非 HACEK 革兰阴性菌和细胞内病原体需要专门方案，并且往往更需重视外科感染灶控制。若患者使用抗生素后出现血培养阴性，经验治疗应覆盖最可能的常见病原体；当血清学或分子检测识别出柯克斯体或巴尔通体后，治疗方案会发生实质性改变。疗程不能仅根据退热决定，而应结合病原体、并发症、感染灶控制和微生物学反应。

监测包括重复血培养直至菌血症清除、肾肝功能、血常规以及方案特异性毒性：氨基糖苷类的肾毒性和耳毒性、万古霉素药物暴露、达托霉素相关肌酸激酶，以及各种药物相互作用。持续发热可能由药物反应、栓塞或其他感染引起；持续菌血症则更直接提示感染灶未控制或有效药物暴露不足。区分二者可避免无明确靶点地不断扩大治疗。疗程按有效抗菌治疗计算，瓣膜置换后并不会自动重新从零开始；但若术中培养阳性，则可能需要重新计算新的完整疗程。

因心力衰竭而进行的外科手术当瓣膜反流或其他机械性病变导致临床耐受差时属于紧急指征；若出现难治性肺水肿或休克，则可能需要急诊手术。利尿剂带来的暂时改善并不能消除瓣叶穿孔。表面上保留的收缩功能可能掩盖前向心排出量下降，不能作为单独等待的理由。若患者存在明显反流，但感染已控制且临床耐受良好，可在密切监测下个体化决定手术时机。尽早评估有助于在多器官功能衰竭发生前保留更多治疗选择。

因感染未控制而进行的外科手术需要考虑脓肿、假性动脉瘤、瘘、解剖病变进展以及无法由其他感染源解释的持续微生物学阳性。主动脉瓣部位和新出现的传导阻滞尤其值得警惕。为预防栓塞，应综合赘生物大小、活动度和既往栓塞事件：若在适当抗菌治疗后仍有至少 10 mm 的持续赘生物，并已发生栓塞，则是重要手术指征。单一尺寸阈值不能替代整体判断。当再次栓塞风险仍高且手术风险可接受时，早期手术的潜在获益最大。

关于早期外科手术试验（Kang 等）显示，在经过选择的左心心内膜炎、严重瓣膜病和大赘生物患者中，早期手术可降低“院内死亡或栓塞”的复合结局。该差异主要由栓塞事件减少所驱动；这一结果并不意味着所有原生瓣膜心内膜炎都必须立即手术。观察性比较中，接受手术与未手术患者在虚弱程度和手术指征上本就不同，而且接受手术者还必须存活到手术时点。因此，个体病例仍需具体比较可纠正病变、等待风险和恢复可能性。

瓣膜修复在能够彻底清除感染并获得持久功能结果时优先考虑，尤其适用于二尖瓣和三尖瓣。局限性穿孔或节段性损伤有时可以重建，而广泛破坏和瓣环侵袭可能需要瓣膜置换及组织重建。为了保留瓣膜而留下感染组织是不合理的。侵袭性主动脉瓣感染中，清创范围可能延伸至主动脉根部及二尖瓣-主动脉瓣连续区。人工材料和手术技术应依据解剖情况和患者特点选择，而不能假设某一种技术可以消除未来所有风险。

缺血性卒中若没有颅内出血，并不总是要求推迟明确的心脏手术指征；神经系统预后、病灶大小和残余栓塞风险都应纳入决策。颅内出血和感染性动脉瘤可能需要不同的先后顺序，并进行神经血管评估。不能为了预防赘生物栓塞而新启动抗凝或抗血小板治疗；若存在独立适应证，则应单独重新评估。脾脓肿或其他感染灶的控制必须与心脏手术紧迫性协调，既要避免新植入人工瓣膜再次感染，也不能延误挽救生命的心脏矫正。

院外继续治疗要求患者临床稳定、微生物学感染得到控制、没有尚未解决的并发症，并具备可靠的随访和治疗计划。改为口服联合方案的依据来自经过筛选的人群研究，而不能仅因为已经退热；药物吸收、依从性和相互作用都必须评估。门诊静脉抗菌治疗（OPAT）和口服治疗具有不同风险，其中也包括静脉通路相关风险。出院前应明确复查安排、实验室检查和快速返院途径，完成感染源评估，并记录残余瓣膜病变和心脏功能。微生物学治愈并不会消除仍需进一步处理的瓣膜病。

预后取决于病原体、心力衰竭、休克、侵袭范围、栓塞和合并症。治疗结束时的超声心动图可作为后续随访基线；若出现新症状或再次发热，应重新评估，并在可能情况下于再次使用抗生素前采集培养。维护口腔健康、规范血管通路管理以及处理感染源可降低新发感染风险。既往发生过感染性心内膜炎后，患者属于牙科操作预防性抗生素适用的高危人群；这一状态与单纯存在原生瓣膜病变并不相同。

并发症

瓣叶穿孔以及腱索断裂可导致突发严重瓣膜反流和休克，而最初尚可耐受的病变也可能遗留慢性瓣膜功能不全。病变进展为脓肿、假性动脉瘤或瘘会增加手术复杂性，并可能累及心脏传导系统。临时起搏器或控制淤血只能处理后果，不能消除感染灶。因此，一旦出现新的临床体征，应重新进行解剖学评估并讨论根治性病灶控制。

脑和内脏栓塞可能造成永久性损伤或形成继发脓肿。严重程度取决于受累血管区域以及是否能够再灌注，而不仅由心脏中剩余赘生物大小决定。发生栓塞后，出血或动脉瘤破裂风险可能限制某些治疗并改变手术时机。对于多发梗死患者，即使已发现瓣膜赘生物，也不能停止寻找其他栓子来源；但一旦明确感染，则尤其需要警惕继发脓毒性感染灶。

肾小球肾炎可表现为血尿、蛋白尿和肾功能不全，有时伴低补体血症或自身抗体阳性。必须与肾栓塞、静脉淤血、脓毒症和药物肾毒性区分，因为首要治疗是控制感染，复杂病例再结合肾脏专科决策。肾功能受损又会反过来影响抗生素药物暴露和手术风险。因此，治疗期间肾功能恶化不能自动归因于药物，也不能立即解释为需要免疫抑制治疗。

复发需要比较病原体种类、药敏谱和时间关系，以区分原感染复燃和新的再感染。表面治愈后再次出现同一种菌血症，可能提示未引流的感染腔隙、治疗不足或持续存在的心外感染灶。药物毒性、出血、血管通路并发症和营养不良，即使感染已经被清除，也可能影响恢复。因此，最终管理应包括康复、预防新的暴露、监测残余瓣膜病变，并确认本次感染事件确实得到控制。