人工瓣膜心内膜炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

人工瓣膜心内膜炎是一种累及置换瓣膜，并且常同时累及其植入周围组织的感染。因此，感染靶点并不只限于人工瓣膜的活动部件：缝合环、固定点、瓣环及瓣周结构都可能成为主要病灶。这种分布特点解释了为何赘生物并不明显时也可能伴有广泛组织破坏，也解释了为何菌血症消失本身不能证明感染灶已经被彻底根除。

本病既可累及机械人工瓣膜，也可累及生物人工瓣膜。机械瓣膜中，人工材料-组织界面以及对抗凝管理的影响尤其重要；生物瓣膜中，感染还可直接破坏生物瓣叶。经导管植入瓣膜也存在部分相同问题，但其解剖、诊断和治疗操作具有特殊性，详见TAVI 后心内膜炎页面。明确人工瓣膜类型有助于预测感染扩展方式和选择检查方法，但不能据此自动推断病原体。

区分早发型和晚发型仍具有临床价值，但不能把这种分类理解为绝对的生物学分界。欧洲指南在部分经验治疗决策中采用术后 12 个月这一界值，但不同研究的定义并不完全一致。距手术时间必须结合近期住院、血管通路、既往抗生素使用、植入方式和当地微生物学情况综合判断。植入多年的人工瓣膜仍可在院内菌血症时发生感染，而接近手术时间发生的感染也可能有明确的社区来源。

病因、发病机制与病理生理

植入材料很快会被宿主蛋白覆盖，从而形成循环微生物可黏附的表面。病原体可在手术过程中接种，也可在术后很久发生的菌血症中定植。缝线以及血供较差的区域有利于细菌持续存在。一旦感染建立，病灶可沿瓣环扩展，而早期并不一定形成体积很大的心腔内赘生物；因此，解剖破坏程度与赘生物大小并不总成比例。

形成生物膜会改变病原体、宿主免疫防御和抗菌药物之间的关系。在黏附于装置的基质中，可同时存在代谢活性不同的微生物，其中部分对依赖细菌生长阶段发挥作用的药物不太敏感。这种耐受并不等同于药敏试验显示的耐药：实验室判定为敏感的菌株仍可能持续存在于受感染的人工材料中。因此，微生物学结果必须结合能否达到有效药物浓度、治疗持续时间以及是否需要移除感染灶一并解释。

凝固酶阴性葡萄球菌因其易定植于人工材料而尤其重要；在未评估阳性样本数量、不同培养分离株是否一致以及临床背景前，不能简单将其视为污染。金黄色葡萄球菌可导致快速破坏性感染，伴持续菌血症和播散。甲氧西林耐药的概率取决于医疗暴露和所在中心的流行病学情况；仅凭“人工瓣膜心内膜炎”这一标签不能可靠预测耐药性。

肠球菌，尤其是粪肠球菌（Enterococcus faecalis），以及链球菌均可导致社区获得性或医疗相关感染。分离出这些病原体后，应根据菌种和临床病史有针对性地寻找感染入口，包括泌尿系统、胃肠道、口腔以及近期操作。生长缓慢的微生物，例如痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes），可造成发热不明显并导致诊断延迟。在这种情况下，培养结果、人工瓣膜情况和解剖病变之间是否一致，比简单归类为“皮肤菌群”更有信息价值。

真菌感染，尤其是念珠菌（Candida）感染，在存在显著医疗暴露、念珠菌血症、免疫抑制或无法解释的人工瓣膜感染时应予考虑。可伴巨大赘生物、栓塞以及表面治疗有效后的复发。反之，血培养阴性并不意味着一定是真菌感染；此前使用抗生素仍是常见原因，此外还需考虑必须依靠血清学或分子方法检测的病原体。病因学检查应遵循具体流行病学线索，避免无差别进行难以解释的大型检测面板。

感染扩展至瓣环可导致组织坏死和缝线固定失效，最终出现人工瓣膜裂开。血液可通过人工瓣膜与组织之间的缺损形成急性瓣周反流；明显失去固定的人工瓣膜可表现为整个瓣环异常活动。血流动力学负荷取决于瓣周漏的位置和程度。术后既已存在的小瓣周漏并不等同于感染，而新出现或快速加重的瓣周漏则必须查明机制。

在主动脉瓣部位，瓣周侵袭可形成脓肿、假性动脉瘤，或向邻近心腔形成瘘。累及传导组织时可出现新发房室传导障碍；感染扩展至二尖瓣-主动脉瓣连续区会使外科重建尤其复杂。生物人工瓣膜的瓣叶破坏还可造成瓣内反流。较少情况下，感染性团块会限制人工瓣膜活动部件开放并导致梗阻，需要与血栓、瓣下纤维组织增生（pannus）和结构性退变鉴别。

临床表现

发热仍是重要信号，但老年患者、免疫抑制患者或已使用抗生素者的表现可被明显削弱。乏力、体重下降、贫血和功能状态恶化可早于心脏体征出现。术后阶段必须区分预期的炎症反应与异常病程：初步改善后再次发热、菌血症、炎症指标无解释地持续升高或新出现人工瓣膜功能障碍，其意义不同于一次孤立的体温升高。

心力衰竭当瓣周漏或生物人工瓣膜破坏导致明显反流时可迅速发生。呼吸困难、肺水肿、低血压和外周灌注下降反映血流动力学后果，即使常规评估的收缩功能看似保留。急性瓣膜功能不全时，心腔尚未来得及扩张和适应，因此缺乏明显重构并不能令人放心。评估应判断循环不稳定有多少来自脓毒症、有多少来自机械性病变，两者常同时存在。

新出现的杂音、人工瓣膜听诊音改变或新的传导障碍会增加感染怀疑，但缺乏这些征象并不能排除。新发房室传导阻滞，尤其在主动脉瓣感染中，必须排查瓣周感染扩展。高速血流通过不规则瓣周缺损时可造成溶血；贫血、乳酸脱氢酶升高和结合珠蛋白降低应结合外周血涂片及其他贫血机制综合解释。

全身性栓塞可成为首发表现：人工瓣膜患者若出现神经功能缺损、腹痛、外周缺血或脾梗死，应寻找心脏感染灶。持续腰背痛可提示脊柱椎间盘炎，肾脏病变则可能由栓塞、血流动力学损伤或免疫学现象引起。局灶性症状不只是需要记录的并发症，还可能提示一个持续维持菌血症的感染性积液或脓肿，从而影响各项干预的先后顺序。

检查与诊断

如患者情况允许，应在开始抗生素前至少采集三组血培养，来自不同外周静脉采血点，并确保足够血量和严格无菌操作。不必等待发热高峰。脓毒性不稳定时应迅速完成采血，不能因此延误紧急治疗。必须向实验室说明患者存在人工瓣膜及临床疑诊，因为看似污染菌或生长缓慢的菌种在这种背景下可能具有不同意义。后续复查培养可记录菌血症是否清除，并帮助识别感染未控制。

经胸超声心动图首先评估心室功能、跨瓣压差、反流及其血流动力学后果；与植入术后基线检查比较往往至关重要。需要明确人工瓣膜类型、位置和尺寸，并了解既往已记录的瓣周漏。发热、贫血或高动力状态下出现跨瓣压差升高，并不能单独证明人工瓣膜梗阻。同样，机械瓣膜正常存在的少量生理性反流束也不能误判为病理反流；其位置、方向和多普勒特征需要结合人工瓣膜类型进行解释。

经食管超声心动图具有核心作用，因为人工瓣膜产生的声影会限制经胸超声。多切面和三维成像有助于定位赘生物、人工瓣膜裂开和瓣周漏，并描述其与邻近结构的关系。一次阴性检查不能排除早期病变或被伪影遮蔽的病灶；若临床怀疑仍高，通常应在 5–7 天内复查，若病情变化则应更早。报告应提供能够指导治疗决策的解剖图谱，而不仅是简单写明“有无赘生物”。

心脏 CT主要在瓣周评估方面补充超声心动图，可显示脓肿腔、假性动脉瘤、瘘以及与主动脉根部的解剖关系。图像质量受扫描方案和伪影影响，并非所有小而活动的赘生物都能清楚显示。CT 还可帮助判断人工瓣膜活动部件运动异常并规划再次手术。但感染组织、血栓和 pannus 的鉴别不能仅依赖一个脱离微生物学和临床病程的密度参数。

18F-FDG PET/CT在微生物学和超声心动图仍留下显著怀疑但无法定论时尤其有价值。检查前需进行代谢准备以抑制生理性心肌摄取，并由有经验者判读信号分布。人工瓣膜处出现局灶性或不均匀摄取可支持感染；术后无菌性炎症、外科材料和黏合剂则可能造成假阳性。若有效抗生素已经开始，检查敏感性可能降低。PET/CT 的价值来自代谢模式与解剖信息的整合，而不是一个普遍适用的摄取强度阈值。

不同分类体系对术后时间的权重并不完全相同。在Duke-ISCVID 2023 标准中，人工瓣膜特征性代谢摄取在植入满 3 个月后可作为主要标准；更早阶段则归入次要标准。ESC 2023 标准则在专业判读适当的前提下，可不受这一时间间隔限制，将典型的人工瓣膜或瓣周摄取作为主要标准。病例分类时应明确说明这一差异。在有条件且有指征的中心，标记白细胞显像可作为选择性补充检查。

按 Duke-ISCVID，临床明确诊断心内膜炎需要 2 项主要标准，或 1 项主要标准加 3 项次要标准，或 5 项次要标准；“可能诊断”的组合要求较低。在人工瓣膜感染中，易感基础、微生物学证据和影像结果都很重要，但描述同一类病变的多个影像检查并不会自动转化为多个独立主要标准。诊断分类用于组织证据，却不能替代对感染性人工瓣膜裂开、脓肿或高概率背景下持续菌血症的临床判断。

若血培养阴性，应准确回顾此前使用的抗生素和采血时间，再根据临床背景选择针对以下病原体的血清学和分子检测，例如伯内特柯克斯体（Coxiella burnetii）、巴尔通体（Bartonella）以及惠普尔养障体（Tropheryma whipplei）。若接受手术，人工瓣膜及组织标本必须正确分配给微生物学、组织学和必要的分子分析；若全部固定在福尔马林中，将无法进行培养。抗生素治疗后组织 PCR 阳性仍可帮助识别病原体，但 DNA 持续存在并不一定代表仍有活微生物。

心外评估包括肾功能、尿液检查、血常规、炎症指标以及有针对性地寻找转移性感染灶。出现神经系统症状时需紧急进行脑部影像，某些患者在术前评估中也需进行脑部影像。怀疑感染性动脉瘤时应进入专门的血管评估流程。任何单一的 C 反应蛋白数值都不能证明已经治愈；临床病程、血培养转阴、解剖病变稳定以及继发感染灶得到控制之间相互一致，更有判断价值。

治疗与预后

治疗需要由心内膜炎团队共同管理，团队应具备感染病学、心脏病学、心脏外科、微生物学和影像学专业能力。即使开始药物治疗，也应尽早启动外科评估；若等到抗生素明确失败后才讨论手术，解剖病变可能已经进展，使手术更加复杂。决策取决于血流动力学稳定性、局部扩展范围、病原体、血培养是否清除、栓塞情况以及实际重建可能性。年龄和合并症会增加风险，但不能单独说明病变是否可逆或患者能否从手术中获益。

经验治疗应覆盖最可能的病原体，同时必须结合具体感染背景。早发或医疗相关类型中，应根据当地流行病学考虑耐药葡萄球菌、肠球菌和革兰阴性杆菌；晚发社区获得型的预期病原谱可能不同。过敏史、肾功能、已知定植菌以及既往分离菌都会影响选择。一旦获得病原体鉴定和药敏结果，就应缩窄并优化方案；人工瓣膜的存在并不能成为无限期维持广谱经验治疗的理由。

对于甲氧西林敏感葡萄球菌，基础治疗药物是抗葡萄球菌 β-内酰胺类药物，适当时也可使用头孢唑林；对耐药菌株可使用需监测药物暴露的万古霉素，或由专科医师选择高剂量达托霉素策略。人工瓣膜感染的治疗疗程通常至少 6 周。选择方案不能只看药敏试验：组织分布、药物毒性、菌血症是否持续以及人工感染材料能否得到外科控制，共同决定一个体外“有效”的方案在临床上是否真正合适。

传统推荐的葡萄球菌性人工瓣膜心内膜炎方案中包括利福平至少 6 周，并在最初 2 周加用庆大霉素，二者均与主要抗葡萄球菌药物联合。然而，这些联合方案的临床获益证据强度有限，而肾毒性、肝毒性和药物相互作用却具有实际意义。关于利福平的观察性研究并未显示一致的结局获益。因此，应区分“指南中的方案推荐”和“对具体患者已确定的临床获益”，并在团队内讨论适应证与风险。

若用于葡萄球菌性人工材料感染，利福平通常在有效治疗开始数日后加入，一般为 3–5 天，并应在菌血症已经清除后使用。不能单药使用利福平：高菌量感染中，不充分的联合方案会促进耐药选择。监测包括肝功能和系统检查所有合并用药。利福平的适应证不能自动扩展到所有人工瓣膜心内膜炎、也不能忽视分离菌种；它更不能替代对明显失去固定的人工瓣膜或未控制瓣周感染灶的清除。

对于粪肠球菌（Enterococcus faecalis）敏感菌株，氨苄西林联合头孢曲松是一项重要策略，即使存在高水平氨基糖苷类耐药也可应用。器官功能适当的成人常用氨苄西林总量 12 g/日分次给药，联合头孢曲松 2 g 每 12 小时一次；人工瓣膜感染疗程为 6 周。该联合利用两种药物对细菌靶点作用的互补性，不能自动套用于屎肠球菌（Enterococcus faecium）。治疗方案需要个体化调整并核实药敏，不能认为任意两种 β-内酰胺类联合都具有同等效果。

敏感链球菌感染中，可根据菌种、药敏和耐受性选择青霉素、阿莫西林或头孢曲松；成人头孢曲松常用剂量为 2 g 每 24 小时一次。人工瓣膜感染疗程为 6 周：用于部分原生瓣膜病例的短疗程不能直接套用。对于HACEK 菌群，头孢曲松也是常用基础选择，并需要较长疗程。真菌性人工瓣膜感染则通常采用专科策略，包括脂质体两性霉素 B，可联合氟胞嘧啶，或使用高剂量棘白菌素类，同时评估外科手术及长期抗真菌抑制治疗的需要。

疗程应从真正有效的抗菌治疗开始计算；若初始血培养阳性，还应考虑何时转阴。治疗期间接受手术并不意味着疗程自动重新从零计算；但如果术中瓣膜培养仍阳性，则可能需要重新进行完整疗程。组织学和分子检测必须与培养结果一起解释，因为它们检测的并不是同一种现象。如果仍有未引流脓肿、持续菌血症或不断播散感染的心外感染源，即使形式上已经完成规定疗程，也不能认为治疗充分。

抗凝治疗需要与抗生素适应证分开评估。感染性心内膜炎本身并不是为了预防脓毒性栓塞而启动抗凝的理由。机械瓣膜患者通常已有既定抗凝指征，但必须与脑出血、侵入性操作和即将进行的手术风险相平衡；部分情况下可暂时从维生素 K 拮抗剂过渡至肝素。直接口服抗凝药不能替代机械瓣膜患者的维生素 K 拮抗剂。利福平可显著降低华法林作用，而停用利福平后 INR 可能上升，因此需要密切监测和调整。

主要手术指征包括由人工瓣膜功能障碍导致的心力衰竭、感染未控制以及显著栓塞风险。难治性肺水肿或休克可能需要急诊手术，通常在 24 小时内。脓肿、瘘、人工瓣膜裂开、局部病变持续扩展或无法由其他感染源解释的持续菌血症，倾向于尽快手术，通常在 3–5 天内。所谓时间窗口并不是必须等待的期限：若血流动力学或解剖病变持续恶化，应缩短等待时间。

手术目标是移除人工瓣膜、缝线和感染组织，充分引流感染性积液，并重建稳定的瓣膜支撑基础。若瓣环或主动脉根部遭到破坏，可能需要复杂重建，有时还需扩展至二尖瓣-主动脉瓣连续区。替代材料的选择取决于解剖情况、出血风险、未来再次手术可能性及中心经验；任何人工材料都不能弥补清创不充分。既往冠状动脉旁路移植、粘连以及病变与胸骨的关系都会增加再次进入胸腔规划的重要性，并影响手术风险。

神经系统并发症会影响决策，但并不总意味着必须延期手术。缺血性卒中若没有出血，明确的紧急心脏手术指征仍可能优先；颅内出血则需要更细致评估其部位、范围、稳定性和手术必要性。体外循环和抗凝带来的风险必须与破坏性感染下继续等待的风险进行比较。决策需要最新影像，并在适当情况下由神经科和神经外科共同讨论，不能机械套用对所有患者相同的固定等待间隔。

在严格选择的患者中，如果病情稳定、没有瓣周侵袭或明显人工瓣膜功能障碍、病原体可控制且治疗反应有充分证据，单纯药物策略可以合理采用。但必须密切监测，并预先设定重新评估手术的明确标准。若有手术指征但确实无法手术，可在个别情况下考虑长期抑制治疗，但其意义并不等同于已经证实的根治性治疗。观察性研究中，手术组和非手术组的比较受患者选择和达到手术时点所需时间影响，因此粗略死亡率差异本身不能直接测量手术真实效果。

改为口服治疗或院外静脉治疗，只适用于已经稳定、病原体及药敏明确、没有未控制感染灶、所用方案合适且能够可靠随访的患者。POET 研究中包括部分人工瓣膜患者，但其结果并不支持复杂病例或微生物学仍不确定者早期出院。随访应评估复发、新旧人工瓣膜功能、肾功能恢复、不良反应以及抗凝管理。保持口腔卫生、预防血管通路感染，以及对符合指征的患者在高风险牙科操作前进行预防，均属于后续保护措施。

并发症

人工瓣膜裂开可导致严重反流、溶血和循环不稳定，甚至休克。严重程度不能仅依据可见裂开的范围判断，还取决于反流量、心腔压力、心室储备以及发生速度。与活动性感染相关的瓣周漏需要不同于慢性无菌性瓣周漏的处理；经皮封堵并不是感染人工材料的常规解决方案，并可能保留原有的破坏性机制。

瓣周扩展可进一步形成瘘、假性动脉瘤并损害二尖瓣-主动脉瓣连续区。在抗生素治疗期间若出现新的传导阻滞或血流动力学恶化，即使发热已经减轻，也必须重新评估解剖病变。血培养转阴可早于局部病灶真正控制，因为药物能够减少循环中的微生物，却无法恢复已被破坏的组织。这种不一致解释了为什么监测必须整合微生物学、心电图和影像，而不能把单一指标视为治愈证据。

神经系统并发症包括缺血性栓塞、出血性转化、感染性动脉瘤出血以及较少见的脑脓肿。机械瓣膜患者还存在“需要抗凝”与“出血风险”之间的矛盾。心内膜炎相关卒中不推荐静脉溶栓；对于合适病例，可由神经血管团队评估机械取栓。决策还应考虑栓子本身可能带有感染，以及可能同时存在其他血管病变。

急性肾损伤可由低灌注、脓毒症、栓塞、肾小球肾炎或药物毒性引起。自动把肾损伤归因于抗生素，可能导致忽视持续感染；自动归因于脓毒症，又可能延误停用肾毒性药物。肌酐变化、尿沉渣、药物暴露和血流动力学状态有助于判断原因。肾功能受损还会影响药物剂量和手术风险，因此更需要选择具有合理获益依据的联合方案，并进行与风险相匹配的监测。

复发可能代表原感染灶仍然持续存在，而新的感染则可能来自另一次菌血症。病原体是否相同、时间间隔、必要时进行的微生物学比较以及残余解剖病变都有助于区分复燃和再感染，不能只依赖某一个时间界限。治疗后再次发热时，在可能情况下应先于抗生素重新采集血培养，并重新评估人工瓣膜。随访还应向患者提供明确的症状报告指引，并保证能够快速获得专科评估。