血培养阴性心内膜炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

血培养阴性心内膜炎是一种诊断综合征，即存在心内膜感染，但常规血培养未能提供病原学证据。这个定义描述的是微生物学诊断流程的局限，并不指向某一种单一病原体，也不代表某种特定的瓣膜形态。它可以由通常可培养但被抗生素抑制的病原体、需要不同检测方法的微生物、采样问题或循环中微生物负荷较低所致。第一项任务是重建血培养为何阴性；第二项任务是确认病变是否真正具有感染性，同时与血栓、肿瘤以及非感染性心内膜炎进行鉴别。

血培养在最初数小时内仍为阴性，并不足以定义这一综合征。需要采集合格的标本，了解培养所需时间，并结合临床疑似程度进行解释。已经因发热接受治疗的患者，可能存在葡萄球菌或链球菌性心内膜炎，但血液中已不再培养出病原体；而从未使用过抗生素、病程亚急性且具有特定暴露史的患者，则更应考虑细胞内或苛养病原体。这两种情况需要不同的诊断和经验性治疗策略，不能统一归入一种固定的抗微生物药物组合。

病因、发病机制与病理生理

既往抗生素暴露是血培养阴性的常见原因。即使仅使用数剂，也可能降低菌血症水平而未能清除赘生物或人工材料中的感染，尤其是所用方案虽对病原体有活性，但剂量、疗程或感染源控制并不充分时。病史应包括门诊处方、急诊中接受的治疗以及最初未被记录的自行用药。仅记录“近期用过抗生素”并不够；具体药物、给药途径、剂量及其与采血时间的关系，有助于判断哪些病原体可能已被抑制，并正确解释后续结果。

采血量不足、培养组数过少、运输不当以及仅从同一血管通路采样，都可能降低检出率或可靠性。现代自动化培养系统已经能够检出许多过去被认为难培养的微生物，通常也包括HACEK菌群；因此，不能把所有培养阴性病例都归因于这些病原体，也不应无差别地延长每一份培养的孵育时间。某些病原体，如 Cutibacterium，可能需要特别关注，尤其是在人工瓣膜患者中。与微生物实验室沟通，有助于区分前分析阶段的问题与病原体自身的生物学培养要求。

贝氏柯克斯体（Coxiella burnetii）可造成持续性瓣膜感染，且常发生在既存瓣膜基础病变上。接触家畜或受污染环境会提高怀疑程度，但患者不记得相关暴露并不能排除疾病。急性感染阶段可能未被识别；随后发生的心内膜炎可仅形成很小或影像不明显的赘生物，并表现为迁延的全身性综合征。血管感染可与瓣膜感染同时存在，也可成为另一个持续感染部位。因此，血清抗体滴度升高必须结合临床和解剖证据解释，不能仅凭高滴度就自动认定为瓣膜感染。

汉赛巴尔通体（Bartonella henselae）主要与接触猫和跳蚤有关，而五日热巴尔通体（Bartonella quintana）则与体虱及有利于其传播的生活条件相关。流行病学关联可指导病史采集，但不能替代实验室检测。巴尔通体心内膜炎可导致瓣膜破坏和显著免疫反应，包括肾小球肾炎及可模拟血管炎的自身抗体。因此，血培养阴性并伴 ANCA 阳性时，不能自动转向免疫抑制治疗：感染本身可形成看似自身免疫性疾病的表现，如未被识别，免疫抑制可能使病情恶化。

惠普尔养障体（Tropheryma whipplei）可引起心内膜炎，而不出现经典 Whipple 病的肠道综合征。长期关节痛、体重下降和全身症状是有用线索，但发热和腹泻可以缺如。瓣膜组织的分子学检测具有重要作用；唾液或粪便检测阳性并不能单独证明心脏感染，因为可能仅反映定植。临床表现差异很大，也解释了为什么有些患者直到因被认为是非感染性瓣膜病接受手术后，才最终识别出该病原体。

存在职业暴露、动物接触或在相关地区食用未经巴氏消毒乳制品时，应考虑检测布鲁氏菌。非结核分枝杆菌，尤其是 M. chimaera，在某些心脏外科暴露后具有特殊意义，可在很久以后表现为人工瓣膜感染或播散性感染。这类诊断需要专门培养，并应事先与实验室沟通。不能把这些检测无差别地扩展到所有发热患者；检验前概率决定检测收益，也决定把模糊结果误认为致病证据的风险。

在真菌中，曲霉菌（Aspergillus）是血培养阴性心内膜炎的重要病因之一，即使存在侵袭性病灶和较高栓塞风险，常规血培养仍常呈阴性。念珠菌则可能在血培养中生长，但敏感性并不完全，且结果会受到既往治疗影响。人工瓣膜、心脏外科手术、免疫抑制、导管以及侵袭性真菌感染都会改变患病概率。不同霉菌的生物标志物和药物敏感性并不相同；当组织或其他标本能够识别具体病原体时，笼统诊断为“真菌性心内膜炎”不能替代病原体鉴定。

微生物学阴性并不会减轻疾病的损伤机制：赘生物中的病原体增殖、瓣膜破坏、瓣环周围扩展和栓塞仍可继续发生。某些病原体可引起明显免疫反应，出现免疫复合物沉积、补体消耗和肾损伤；另一些则主要侵袭组织和血管。病因识别延迟往往会延长经验性治疗，并可能推迟感染源控制。因此，病情严重程度取决于病原体、解剖损伤以及获得有效治疗所需的时间，而不是仅取决于培养瓶中是否有微生物生长。

临床表现

临床表现可从急性脓毒症到迁延病程不等。急性脓毒症常见于抗生素已使血液培养转阴的患者；慢性或亚急性病例则可表现为低热、出汗、贫血和体重下降。心内膜炎也可能在评估新出现的瓣膜反流、心力衰竭或栓塞时被发现。没有发热并不能排除感染，尤其见于惠普尔养障体感染、免疫抑制患者或已接受治疗者。重建症状时间顺序很有价值：既往关节痛、心脏杂音出现时间、暴露史以及药物带来的短暂改善，往往比某一个孤立的临床截面更具提示性。

伴血尿、蛋白尿和补体下降的肾损伤可反映免疫复合物性肾小球肾炎，也可能来自栓塞、脓毒症或药物毒性。皮肤病变、关节痛和自身抗体可能使临床表现类似风湿免疫疾病，因此解释必须结合超声心动图和专门的微生物学检查。糖皮质激素使炎症指标下降，并不能证明疾病属于自身免疫性，反而可能掩盖感染进展。若严重并发症需要肾活检或免疫调节治疗，应由肾脏科与感染病科共同决策。

脑和内脏栓塞、脊柱椎间盘炎以及脓肿都可能主导病程。其分布可支持播散性感染，但不能识别具体病原体，也不能总是区分感染性赘生物和无菌性赘生物。真菌性心内膜炎可导致大动脉闭塞；人工瓣膜患者即使培养阴性，如出现新的传导障碍也提示局部侵袭。进行性呼吸困难和血流动力学不稳定时，应立即明确瓣膜损伤机制，不能为了等待病因学最终解决而延迟讨论必要的手术。

检查与诊断

诊断流程首先应核查血培养质量：至少采集三组，通常每组包括需氧瓶和厌氧瓶，在条件允许时于使用抗生素前从外周静脉采集，并保证足够血量。成人每瓶采血量按所用系统要求执行，通常约 8-10 mL；把少量血液分装到更多培养瓶中并不能弥补敏感性下降。还应核对已接受的药物和培养孵育时间。对血流动力学不稳定患者，不能为了提高培养阳性率而停用治疗。对于已经接受治疗但病情稳定的患者，仅在高度选择的情况下、在专科监督下才可考虑为诊断目的暂停抗生素，这并不是必经步骤。

如果约 72 小时后培养仍未识别病原体，而临床怀疑仍然较高，应与实验室协作扩展诊断流程；若暴露史高度提示某一病原体，也可从一开始就进行靶向检测。在许多情境中，柯克斯体和巴尔通体血清学是高收益的核心检查。布鲁氏菌、真菌和分枝杆菌则应依据流行病学背景和瓣膜基础病变选择检测。没有明确临床问题就大量申请罕见病原体检测，会增加假阳性和偶然发现；诊断策略应明确每项检查要验证哪一种假设，以及结果将如何改变治疗。

在Duke-ISCVID 2023 标准中，柯克斯体 I 相 IgG 滴度高于 1:800 构成主要微生物学证据；对于 B. henselae 或 B. quintana，参考血清学标准是在免疫荧光法中 IgG 滴度至少达到 1:800。必须遵循规定的阈值和检测方法：不同平台获得的数值不能自动互换。交叉反应、抗体持续存在以及检验前概率都需要专家解释，必要时在参考实验室进行确认。达到分类阈值并不能取代对疾病本身的证实，也不能单独用于衡量随访中的疾病活动性。

针对柯克斯体、巴尔通体或 T. whipplei 的血液 PCR在 Duke-ISCVID 所规定的条件下可构成主要标准。但阴性结果不能排除瓣膜局部感染，尤其是在微生物负荷较低或治疗已经开始时。敏感性取决于病原体、标本类型、检测方法以及采样时机。对非无菌标本的检测需更加谨慎：在唾液或粪便中检出 DNA，并不等同于证明赘生物中存在该微生物。实验室应报告可临床解释的结果，避免把任何分子信号都直接当作独立的临床结论。

如能获得，瓣膜组织是极其重要的诊断材料。手术前应预先安排分别用于培养、组织学、特殊染色、免疫组织化学和 PCR 的标本；必须保留一部分适合微生物学检测的组织，而不能全部固定于福尔马林。靶向 PCR 以及广谱扩增结合细菌 16S 或真菌靶标测序，即使在使用抗生素后也可能识别病原体。组织检测的检出率可高于血液，但污染以及治疗后 DNA 仍持续存在的问题，要求与病理形态和临床背景共同解释。当检测方法本身不能提供药物敏感性信息时，病原体检出不能被当作药敏试验结果。

组织学可显示活动性炎症、坏死和微生物，也可能显示以机化血栓沉积为主的病变。染色敏感性会随病原体和既往治疗而变化；某一个切片中未见微生物，并不能证明整个瓣膜已经无菌。肉芽肿性病变或具有特殊形态的巨噬细胞可提示特定病原体，但在可能情况下仍需确认。对已接受治疗的病例，形态学与分子检测联合往往比单纯培养更有信息价值。意外的分子学结果也应与病理科讨论：在缺乏相符组织病变时出现的污染序列，与在明确组织感染中检出一致病原体 DNA，其证据权重完全不同。

宏基因组测序，包括血浆游离微生物 DNA 分析，可用于部分仍未解决的病例。潜在优势包括靶标范围广以及发现未被预先怀疑病原体的能力；局限包括敏感性不稳定、污染、检出结果未必具有因果意义、费用及可及性。该检测不能替代规范血培养、合适的血清学检查或组织检测。其临床价值取决于检出的病原体、可能感染部位和患者病史是否一致，以及能否用独立方法进行确认。

超声心动图用于明确赘生物、新出现的反流、穿孔及其他并发症；有指征时应行经食管超声，并在临床怀疑持续存在时重复检查。心脏 CT 和 PET/CT 对人工瓣膜感染及瓣周扩展尤其有价值，但影像阳性本身不能识别具体病原体。心外影像用于寻找栓塞、脓肿、脊柱椎间盘炎以及可能的感染入口。PET 阴性不能排除原生瓣膜感染，而术后人工瓣膜摄取增加又需与无菌性炎症鉴别。微生物学与解剖学回答的是互补而非相互替代的问题。

Duke-ISCVID 2023 临床组合：

• 确诊心内膜炎：2项主要标准，或1项主要标准加3项次要标准，或5项次要标准。
• 可能性心内膜炎：1项主要标准加1项次要标准，或3项次要标准，且不符合确诊或排除标准。
• 即使血培养阴性，特异性血清学或分子学证据也可构成主要标准；组织学和组织微生物学可支持病理学诊断。

Fournier 的前瞻性病例系列支持一种整合诊断路径，即血清学、微生物学和瓣膜组织分析相互补充。然而，某项检测的检出率取决于转诊至参考中心的人群构成以及是否能获得组织，因此不能直接套用于所有发热且超声结果可疑的患者。需要区分“识别到一个可能病原体”与“获得足以证明心内膜炎的证据”。同样的原则也适用于诊断标准验证：提高敏感性可能会使更多病例被归为“可能性心内膜炎”，但并不意味着这些患者都应接受完全相同的治疗。

鉴别诊断包括肿瘤相关非细菌性血栓性心内膜炎（NBTE）、Libman-Sacks 心内膜炎、血栓、乳头状弹力纤维瘤、Lambl 赘生物和退行性病变。存在肿瘤或狼疮并不意味着心脏肿块一定是无菌的，而未达到“确诊心内膜炎”标准也不能证明就是 NBTE。关键在于病程、组织破坏、微生物学证据和全身背景是否相互一致。如果经过充分评估后感染假设逐渐失去支持，应重新考虑药物和进一步检查；仅因为诊断仍不确定就连续数周使用抗生素，可能造成伤害而没有处理真正病因。

治疗与预后

经验性治疗应区分已经接受过抗生素的培养阴性病例与此前未使用抗生素的培养阴性病例。前者仍需重点覆盖葡萄球菌、链球菌和肠球菌，并根据早期人工瓣膜感染、医疗相关感染以及当地耐药情况调整。后者则可依据暴露史和临床表型，在等待检查完成期间针对某些苛养病原体增加靶向覆盖。指南并未提出一种适用于所有情境的统一方案。脓毒症患者可能需要广谱治疗，但一旦获得病原体信息、出现替代诊断或发现方案存在明确覆盖缺口，就必须立即重新评估。

贝氏柯克斯体心内膜炎采用多西环素联合羟氯喹治疗；羟氯喹可改变细胞内环境，从而增强联合方案的活性。成人常用方案为多西环素 100 mg 每 12 小时一次、羟氯喹 200 mg 每 8 小时一次，并根据个体情况调整和进行专科监测。疗程很长，原生瓣膜通常至少 18 个月，人工瓣膜至少 24 个月。随访包括临床反应、I 相抗体滴度、耐受性、视网膜风险和药物相互作用；抗体持续较高并不能单独证明感染仍然存在，也不能用某一个固定阈值取代整体趋势判断。

在持续性 Q 热中，血清学随访应尽可能使用同一实验室和同一检测方法。滴度下降支持治疗有效，但临床改善后仍可能保持较高滴度；相反，如滴度升高同时出现新症状，则必须寻找持续感染灶或血管感染灶。瓣膜置换本身并不能取消特异性抗微生物治疗的需要。使用多西环素期间需关注胃食管耐受性、光敏反应和依从性；使用羟氯喹期间需监测视网膜、电生理风险和药物相互作用。目标并不是达到某一个孤立的数字，而是在患者能够长期承受治疗的前提下维持临床和微生物学控制。

对于巴尔通体，不同权威文件提出的治疗策略并不完全一致。ESC 2023 描述的是多西环素治疗 4 周，并在前 2 周联合庆大霉素；AHA 2025 科学声明则列出首选多西环素或阿奇霉素治疗 12 周，并联合利福平 6 周。选择方案时应保持整个方案内部一致，并考虑肾脏风险，尤其是合并肾小球肾炎时。不能从一个文件中取最短疗程、再从另一个文件中选择药物来拼接方案。无论选择哪一方案，如存在瓣膜破坏、栓塞或微生物学控制不佳，仍可能需要手术。

惠普尔养障体心内膜炎需要长期治疗，并评估是否存在神经系统受累。不同指南建议并不完全统一：AHA 2025 描述的是青霉素 G 或头孢曲松静脉治疗 4 周，随后口服复方磺胺甲噁唑维持至少 11 个月；ESC 则提出多西环素联合羟氯喹至少 18 个月。方案选择需考虑药物在受累部位的穿透、毒性和复发风险。系统性 Whipple 病的研究证据不能自动等同于孤立性心内膜炎的直接证据；这类病例需要专门经验，并在表面治愈后继续监测。

对于布鲁氏菌，通常采用包含多西环素和利福平在内的长期联合治疗，并根据指南和个体情况加入其他药物；当瓣膜损伤严重时，常需联合外科手术。非结核分枝杆菌感染要求进行种属鉴定、药物敏感性评估，并采用专门的多药联合方案且疗程往往很长，同时评估受感染人工材料。这些治疗不能被简化为“把经验性抗生素延长使用”。怀疑这类病原体时还应提前通知实验室，以便采用适当的标本处理流程并保护工作人员。

曲霉菌及其他真菌所致病例需要使用特异性抗真菌药物并进行感染源控制，详见真菌性心内膜炎页面。万古霉素、头孢菌素和碳青霉烯类即使延长疗程，也不会因此获得抗真菌活性。因此，真菌生物标志物阳性或组织证据出现时，应及时重新评估病因。具体菌种、药物敏感性以及播散部位会影响药物选择；在真菌血症中有效的药物，未必能充分进入眼内或中枢神经系统。

手术指征仍包括心力衰竭、感染无法控制以及适当情况下预防栓塞。面对急性反流伴休克、脓肿或瘘时，血培养阴性不能成为等待病因学完全明确的理由。手术既可纠正结构损伤，也可获得诊断组织，但在缺乏相称临床指征时，不应仅为了取材而手术。团队应在术前规划标本采集，避免因保存方式不当而错失不可重复的病原学诊断机会。

即使经过充分诊断流程仍未识别病原体，治疗也应保持有依据的经验性策略，疗程和覆盖范围依据瓣膜基础病变、病程演变和权威参考文件确定。应记录当前覆盖哪些病原体、哪些病原体已被合理排除、哪些仍有可能。对广谱联合治疗产生临床反应，并不能事后证明具体病原体，因为多个病原体可能都对该方案敏感，而部分症状也可能因其他治疗而改善。若无反应，应重新评估替代诊断、实际药物暴露、感染性积聚灶、耐药以及机械性损伤；在不重新审查这些假设的情况下不断叠加药物，只会增加毒性并使诊断更加困难。

监测方式取决于病原体。对于从始至终血培养均阴性的患者，不能把“仍然培养阴性”作为疗效的主要证据；必须结合临床病程、炎症指标、瓣膜功能、感染灶控制以及可解释的特异性检测。血清抗体可能缓慢下降，DNA 可能持续存在，赘生物也可能机化而不完全消失。任何单一结果都不能自动成为停止治疗或无限期延长治疗的依据。治疗计划应明确目标、重新评估的时间点以及改变策略的条件。

预后主要取决于诊断延迟程度、病原体、结构破坏、栓塞以及能否进行感染源控制。“血培养阴性心内膜炎”这一标签包含多种非常不同的疾病，因此不能给出一个统一的风险估计。急性期之后可能仍需要数月治疗和数年随访，并关注依从性、药物相互作用和累积毒性。对于再次发热、新出现神经系统症状或呼吸困难，患者应有明确的就医渠道，并避免在缺乏病原学记录的情况下反复进行经验性抗菌治疗，以免再次使微生物学诊断变得难以解释。

并发症

瓣膜破坏可在仅覆盖部分可能病原体的治疗过程中继续进展。新出现的瓣膜反流、肺水肿或传导障碍需要紧急重新评估是否存在穿孔、脓肿和瓣环周围侵袭。抗生素治疗后体温下降并不能排除这些结构性病变，也不能恢复瓣膜关闭功能。在缺乏血培养结果来立即提示治疗方案不充分时，能够把解剖学演变与病因概率联系起来尤其重要。

栓塞并发症包括卒中、出血、感染性动脉瘤以及内脏梗死或脓肿。若在介入操作中取回栓塞物，可作为额外的组织学和微生物学检测材料。寻找病原体不能延误对缺血或出血本身的治疗；同时，当临床背景提示脓毒性栓塞时，也不能因为被诊断为普通血栓栓塞就忽视感染来源。因此，抗栓治疗和心脏外科手术时机需要多学科权衡。

感染相关肾小球肾炎可被误认为原发性血管炎，从而导致危险的免疫抑制治疗。这个问题在巴尔通体感染中尤其重要，但实际上属于心内膜炎更广泛的免疫学表现谱。肾活检、补体、自身抗体和病因学检测必须综合解读。肾损伤还可叠加氨基糖苷类、脓毒症和造影剂等因素；识别可逆成分既可避免在缺乏替代方案时过早停用必要治疗，也可避免继续使用已经产生过度毒性的药物。

晚期复发可由疗程过短、残余感染灶或药物暴露不足引起。预防复发还需要根据所用方案监测视网膜、肝脏、血液学毒性以及药物相互作用。一个迫使持续数月的治疗中断的不良事件，其对根除感染的影响可能与最初选择错误方案同样严重。因此，随访必须同时关注疾病控制和药物方案的可持续性，并区分新的感染暴露与前一次感染持续存在。