非感染性心内膜炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

所谓非感染性心内膜炎，是指在没有微生物作为病因的情况下形成赘生物及其他心内膜病变的一组疾病。该术语涵盖多种异质性过程：血栓性类型以血小板和纤维蛋白沉积于易感内皮表面为主，而免疫介导性类型的瓣膜损伤还包括炎症、坏死及随后发生的纤维性修复。并非所有无菌性瓣膜肿块都属于这一组：肿瘤、Lambl 赘生物和退行性改变属于替代诊断，而不是心内膜炎的亚型。同样，培养阴性也不能使一枚赘生物自动被定义为非感染性。

两个主要临床类型是非细菌性血栓性心内膜炎，常与肿瘤和高凝状态相关，以及Libman-Sacks 心内膜炎，典型见于狼疮和抗磷脂抗体相关背景。术语之间可能存在重叠：NBTE 有时被广义用于无菌性血栓性赘生物，包括自身免疫性类型，而“消耗性”一词主要提示肿瘤和消耗状态。因此，应明确表型及其相关疾病，而不能仅凭标签来决定治疗。嗜酸性或纤维化性心内膜心肌疾病则有其自身的解剖分布和病理生理机制，不应自动与此处讨论的瓣膜赘生物等同。

目前没有整个疾病组统一且可靠的发病率估计。尸检系列、肿瘤队列以及狼疮患者的超声心动图研究观察的是不同人群，并使用敏感性不同的工具。生前诊断增加可能反映经食管超声心动图应用更广以及对栓塞来源的寻找更仔细，并不必然证明其生物学发病率上升。其临床重要性主要来自系统性栓塞和瓣膜功能障碍：外观并不显著的病变也可造成严重神经系统损伤，而已经纤维化的瓣膜即使在炎症活动得到控制后仍可能存在血流动力学障碍。

病因、发病机制与病理生理

无菌赘生物的形成需要心内膜表面与血液环境之间的相互作用。健康内皮可限制血小板黏附和凝血激活；机械损伤、炎症介质或免疫性攻击均可改变其性质，使血栓形成表面暴露。血小板沉积和纤维蛋白生成构成赘生物的核心。在系统性高凝状态下，相对轻微的局部刺激即可足以促成病变，而且瓣膜此前可能并无明显功能异常。这解释了为什么没有已知心脏病史并不能排除瓣膜性栓塞来源。

在肿瘤中，尤其是某些腺癌，肿瘤细胞和细胞外囊泡可通过组织因子及其他信号激活凝血；炎症、血小板和白细胞会进一步放大这一反应。黏蛋白以及选择素介导的相互作用参与某些肿瘤的促血栓环境，而晚期疾病还可伴凝血因子和血小板消耗。并非所有癌症患者都会形成赘生物，也并非所有肿瘤相关血栓都是心源性栓塞：静脉或微血管血栓可独立于瓣膜形成。因此，肿瘤状态应被视为解释血栓形成倾向的合理因素，而不能自动证明栓子的起源部位。

在狼疮中，免疫复合物、补体和炎症可损伤内皮及瓣膜基质，促进继发性血栓沉积。在抗磷脂抗体综合征中，针对磷脂结合蛋白的抗体可促进内皮、单核细胞和血小板活化，并破坏抗血栓平衡。这两种情况可同时存在，但并非同义：狼疮可无抗磷脂抗体综合征，而后者也可在没有狼疮时出现。瓣膜病变可反映免疫介导性损伤与血栓形成的组合，随后发生纤维性机化。因此可形成从近期、可能可逆的赘生物，到已经回缩并不可逆变形的瓣膜装置这一连续谱。

沉积物的组成和黏附程度决定其临床行为。消耗性赘生物通常炎症细胞较少，可能较脆，能够脱落而不造成明显瓣叶破坏。在 Libman-Sacks 心内膜炎中，病变可累及瓣叶两侧表面及瓣下装置，并伴增厚和瘢痕形成。这一区分有用但并非绝对：没有任何单一肉眼或超声特征能够可靠确定病因。尤其是瓣膜结构相对保留时更支持血栓性类型，但不能排除早期感染性心内膜炎。

左心瓣膜上的赘生物可导致动脉栓塞。碎片可在不同时间累及多个区域，引起脑、肾或脾梗死，以及肢体或肠道缺血。一次事件发生后仅见较小残余肿块，并不能证明最初风险很低，因为部分沉积物可能已经脱落。栓塞能力也不等同于反流严重程度：赘生物可在几乎不影响瓣叶对合的情况下仍具有明显临床危险。相反，当变形和纤维化影响瓣膜关闭时，反流会造成容量负荷、心腔重构以及上游压力升高。

必须区分瓣膜本身造成的损害与系统性疾病造成的损害。在抗磷脂抗体综合征中，血管闭塞可能是局部血栓形成；在癌症中，卒中和缺血可能具有多种机制；在狼疮中，肾脏疾病、动脉粥样硬化和心肌受累都可能解释部分心血管功能障碍。赘生物的存在并不能排除这些替代机制。因此，最有用的病理生理框架应分别评估栓塞来源、系统性疾病活动和机械性损害，因为三者可能需要不同干预。

临床表现

病史采集应从促使病变被发现的具体原因开始。卒中、短暂性脑缺血发作、黑矇或认知功能恶化，都可能早于任何心脏症状。应重建发作时间、持续时间、恢复情况及复发情况，并区分治疗前事件与在实际充分药物暴露期间发生的事件。突发侧腹痛、血尿、腹痛或肢体变冷提示可能存在脑外栓塞部位。不同区域事件的时间顺序可使播散性栓塞过程更为可信，但尚不能据此确定其为无菌性还是感染性。

寻找易感基础疾病时，肿瘤方面应包括肿瘤史、疾病及治疗进展、体重下降和器官症状；自身免疫方面则包括狼疮、已证实的血栓、产科并发症、肾病、血细胞减少以及皮肤或关节表现。必须区分临床明确的抗磷脂抗体综合征与单纯抗体阳性。药物史应记录抗凝药、抗血小板药、免疫抑制药和抗生素，包括因操作而中断用药及依从性问题。这些信息既会改变各诊断的先验概率，也会改变后续检查结果的意义。

即使已有自身免疫或肿瘤性解释，也必须询问发热、寒战、血管通路、人工瓣膜、心内装置、近期操作及可能的感染入口。患者可同时患有癌症和感染性心内膜炎，也可能在无菌赘生物基础上继发感染。老年人和免疫抑制患者即使无发热也不能排除感染；而发热本身也可能由肿瘤或炎症引起。因此，不能把诊断建立在“发热患者”与“不发热患者”的僵硬二分法上。

存在反流、心力衰竭或心律失常时，心肺症状可包括呼吸困难、端坐呼吸、活动耐量下降和心悸。其归因还需考虑贫血、血栓栓塞、积液、治疗毒性和心肌受累。体格检查首先评估生命体征、灌注和神经状态，随后检查脉搏及外周缺血体征。听诊应寻找杂音，但没有杂音并不能排除可致栓塞的病变；湿啰音、水肿和静脉压有助于识别血流动力学后果。全身检查还应寻找感染灶、自身免疫病体征和肿瘤相关发现，同时始终区分线索与病因学证据。

检查与诊断

诊断流程必须回答四个问题：是否存在真实的瓣膜病变；病变是否感染；由何种基础疾病维持；已经造成何种损害。不存在适用于整个疾病组的单一检查，也没有经过验证的通用标准可用于所有非感染性心内膜炎。诊断通常依赖临床整合；在获得手术组织时可进行组织学证实，但这并不意味着为了确诊而常规进行侵入性取材是合理的。当既往使用抗生素已降低微生物学检查的检出率时，明确说明仍存在的不确定性尤为重要。

经胸超声心动图是评估肿块、瓣膜功能、心腔和心室的首项检查。对于可疑所见或经胸检查阴性但仍高度怀疑的情况，尤其存在栓塞和微小病变时，应进一步行经食管超声心动图。报告应描述病变的数量、部位、活动度、附着基底及其造成的后果；仅笼统注明存在肿块不足以用于治疗决策或后续比较。在选择性病例中，三维成像可改善解剖描述，但不能识别微生物，也不能证明自身免疫性。CT 及其他检查方法可用于回答特定问题，但在小赘生物的特征判断方面仍有局限。

形态学鉴别包括感染性赘生物、血栓性沉积、乳头状纤维弹性瘤、Lambl 赘生物和退行性改变。位于关闭线上的细薄丝状结构与有蒂肿块或弥漫增厚意义不同，但任何一种外观都不能取代临床背景。脓肿、瘘、穿孔和快速进行性破坏更支持感染，但其缺失并不能排除感染。抗凝后肿块缩小可支持血栓性成分，但不能反过来弥补先前不充分的微生物学评估。

微生物学检查在条件允许时应于抗生素使用前完成，包括多组、足量血培养。怀疑心内膜炎时通常采集三组外周血培养；对于病情不稳定者，采血安排不能延误必要治疗。阴性结果必须结合既往抗生素使用和难培养病原体解释。若仍高度怀疑感染，应根据暴露史和临床背景有针对性地进行血清学及分子检测，包括在有指征时检测 Coxiella 和 Bartonella。Duke-ISCVID 标准用于感染性心内膜炎分类：未达到“明确”类别并不等同于证明病变无菌。

全血细胞计数、血小板、肾肝功能、尿液检查、炎症指标及凝血功能用于界定临床背景并评估治疗安全性。纤维蛋白原和 D-二聚体有助于评估凝血激活和消耗，但不能诊断赘生物。在自身免疫评估中，补体和抗双链 DNA 抗体可帮助评估狼疮，而狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗 β2 糖蛋白 I 抗体用于描述抗磷脂抗体谱。必须考虑抗体至少间隔十二周持续阳性、滴度以及抗凝药物对检测的干扰。因狼疮抗凝物导致 aPTT 延长并不自动意味着血栓风险较低。

2023 ACR/EULAR 标准在抗磷脂抗体综合征分类中纳入了瓣膜表现，但这些是用于研究、强调高特异性的分类工具，不能替代个体临床诊断判断。在肿瘤方面，应根据病史、体格检查、基础实验室结果和临床发现导向的影像学寻找肿瘤，并在需要时进行组织学确认。不应依赖无选择的肿瘤标志物组合筛查，也不能把赘生物解释为转移的证据。如果暂时未找到病因，随访中仍应保留其以后变得可识别的可能性。

器官损害的评估按紧急程度进行：卒中流程中使用 CT 和血管影像，磁共振用于识别小梗死、明确分布及出血成分，内脏或外周缺血则进行针对性检查。多血管区域脑损害模式支持栓塞，但不能确定病因。心律监测及寻找其他栓塞来源有助于避免把所有事件过度归因于瓣膜。当可获得组织时，应合理分配标本用于组织学和微生物学，不能将全部组织固定于福尔马林；最终解释需整合血栓、炎症、机化及微生物检出结果。

治疗与预后

治疗不能一概而论，因为不同机制可产生相似影像。活动性腺癌患者的血栓性赘生物、伴系统性活动的自身免疫性病变，以及导致反流的纤维化瓣叶，其治疗优先顺序并不相同。治疗计划应包括病因治疗、栓塞预防和血流动力学控制。直接针对无菌赘生物的证据多为观察性；血栓、狼疮和瓣膜病的相关建议可作为补充依据，但不能自动转化为每一种非感染性心内膜炎的固定方案。

肿瘤相关 NBTE 伴栓塞时，依据现有经验常使用普通肝素或低分子量肝素。肾功能、血小板、出血、体重和操作需求决定药物选择与监测；需要快速调节抗凝强度时可更倾向普通肝素。直接口服抗凝药在肿瘤相关静脉血栓栓塞中的证据，并不能自动证明其对赘生物所致动脉栓塞具有同等疗效。控制肿瘤对于减少促凝刺激至关重要；当活动性病因仍持续存在时，不能仅因超声上肿块消失就决定停止治疗。

在血栓性抗磷脂抗体综合征中，维生素 K 拮抗剂仍是常规参考方案。抗凝强度取决于事件类型以及复发与出血风险的权衡；在动脉事件或高风险表型中，直接口服抗凝药并不等效。单纯抗体阳性并不产生与已证实血栓相同的治疗指征。阿司匹林在特定风险谱中可有作用，但不能普遍替代抗凝。在将治疗期间发生的事件定义为复发前，应先核实事件性质、依从性、实际药物暴露以及其他可能来源。

在狼疮中，羟氯喹及其他免疫调节治疗应根据全身疾病表现选择。存在器官活动时可能需要糖皮质激素，同时应尽量减少长期维持剂量；稳定的瓣膜瘢痕本身并不是加强免疫抑制的指征。关于 Libman-Sacks 心内膜炎的小型研究提示，近期病变成分可能在联合药物治疗后改善，但尚未确定一种普遍有效的单一方案。关键是区分活动性病变与已经机化的损伤，避免期待药物逆转已经不可逆的机械变形。

卒中后，抗栓治疗开始或恢复的时机取决于梗死范围、出血、血小板减少以及仍存在感染的可能性。不能对整个疾病组套用固定时间间隔。对于严重瓣膜功能障碍以及充分治疗后仍反复栓塞的患者，可讨论手术，同时考虑事件来源和全身预后。不存在一个适用于所有无菌赘生物、单凭尺寸即可强制手术的阈值。能否修复、假体选择及术后管理均取决于解剖、基础病因、血栓风险和出血风险。

抗生素不能治疗真正无菌的病变，但在诊断过程中是否经验性使用抗生素，取决于感染仍可能存在的概率和严重程度。随访需监测栓塞事件、瓣膜和心室功能、基础病活动以及药物毒性。超声随访不能只比较赘生物大小，检查间隔也应根据病程调整。预后可能主要由晚期肿瘤、神经系统损伤或可纠正的瓣膜病决定，因此不能把所有非感染性心内膜炎视为具有相同结局。能否控制易感基础疾病，是区分不同临床路径的主要因素之一。

并发症

脑栓塞可导致大面积卒中，也可因反复损伤造成逐渐失去独立生活能力。出血性转化风险会影响预防新栓塞的策略，因此需要动态重新评估，而不能仅根据初始诊断做一次性决定。肾、脾、肠系膜或肢体栓塞的后果取决于部位、侧支循环及闭塞持续时间；肠系膜缺血和急性肢体缺血均属于急症。在抗磷脂抗体相关疾病和肿瘤中，血管内原位形成的血栓可同时存在，不能自动描述为来自赘生物的碎片。

瓣膜功能障碍可因持续反流、心脏重构和肺循环压力升高而进展为心力衰竭。在自身免疫性类型中，即使系统性疾病活动得到控制，纤维化仍可使瓣膜缺陷持续存在。若出现快速且破坏性的恶化，则应寻找叠加感染：最初无菌并不意味着以后不能被微生物定植。口腔卫生、感染灶处理和血管通路管理均属相关措施，而操作相关抗生素预防应遵循感染性心内膜炎指南所规定的风险类别，而不是仅因属于本疾病组就扩大使用。

出血可由抗栓药、血小板减少、肾功能不全或凝血因子消耗引起，并可与明显高凝状态同时存在。免疫抑制还会增加感染及药物毒性风险，这些风险应与瓣膜病活动分别监测。手术后仍可能发生人工瓣膜血栓、栓塞、修复结构恶化；若系统性病因持续存在，还可能复发。去除赘生物并不会自动消除形成赘生物的病理过程：持续医疗管理、治疗中断的计划安排以及神经损伤康复，都是心脏病学治疗的组成部分。