真菌性心内膜炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

真菌性心内膜炎是由酵母菌或霉菌引起的心内膜感染，其特点包括诊断困难、常与人工材料相关以及可能出现晚期复发。念珠菌和曲霉是两个主要病原群，但在播散方式、血培养检出率、耐药性和治疗方面存在差异。因此，这一类别并不对应一种单一的治疗性疾病。在有易感因素的患者中发现体积较大的赘生物应考虑这一诊断，但赘生物大小以及未检出细菌生长本身都不能单独证明是真菌感染。

心脏外科手术后、存在人工瓣膜或装置、念珠菌血症、长期血管通路、肠外营养、免疫抑制和注射方式使用成瘾性物质时，怀疑程度会增加。然而，即使没有严重免疫缺陷，感染也可累及原生瓣膜，尤其在存在血管内接种或既往瓣膜损伤时。预后取决于病原体、感染范围、播散程度以及是否能够控制感染源。小型病例系列中的死亡率不能直接在念珠菌与霉菌之间互相套用，也不能直接在可手术患者与晚期播散性感染患者之间比较。

病因、发病机制与病理生理

念珠菌可通过导管、受损黏膜、腹腔感染灶或其他来源进入血流，并黏附于内皮和生物材料。白色念珠菌仍然重要，但非白色念珠菌种也具有显著临床意义。近平滑念珠菌与装置和医疗相关传播有特殊关联；光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他菌种的药敏谱可能存在很大差异。不同实验室采用的分类学命名可能有所不同，但鉴定结果必须足以支持精准选药，并可与既往分离株进行比较。

念珠菌生物膜由组织结构和代谢状态不同的细胞构成，并包埋于细胞外基质中。某些抗真菌药对游离细胞的活性并不能完全预测其对黏附群体的活性；因此，常规药敏结果并不能证明单一药物能够使人工瓣膜无菌化。在能够形成菌丝和假菌丝的菌种中，这些结构参与黏附和侵袭。真菌在异物材料上的持续存在既解释了感染源控制的必要性，也解释了某些病例在初始治疗后采用抑制治疗的价值。

曲霉可从侵袭性感染灶播散，最常见的原发部位是呼吸系统，也可与心脏操作期间的污染有关。其组织内生长和血管侵袭性可促进坏死、血管损伤和栓塞。即使感染范围很广，常规血培养仍经常为阴性，因此瓣膜组织或栓子组织可能成为识别病原体的主要机会。没有中性粒细胞减少并不能排除心内膜炎，尤其在手术后或人工瓣膜患者中；反过来，从呼吸道分离出曲霉也不能自动证明存在心脏受累。

包括 Scedosporium 在内的较少见酵母菌、霉菌及其他机会致病真菌需要专科鉴定，因为其可能具有内在或获得性耐药，使针对念珠菌设计的方案并不适用。即使同一属内，不同种之间也可存在重要差异。组织中发现菌丝的形态学诊断支持侵袭性感染，但并不总能可靠区分菌种；培养和分子方法可补充信息。当分离株罕见或药敏谱出乎预期时，由参考实验室进行确认可能实际改变治疗。

抗真菌耐药必须与生物膜耐受区分开来。唑类药物靶点改变或外排增加可降低其活性；FKS 基因突变可影响棘白菌素类的疗效。某些念珠菌种本身就具有不同的预期药敏模式，但菌种信息不能取代具体分离株的药敏结果，尤其在长期药物暴露后。预防性用药期间发生的感染可能选择出未被覆盖的病原体或菌株；在没有鉴定的情况下继续使用同一类药物，可能使感染灶继续活动。对于霉菌，不同种及种复合群之间的差异意味着，当临床反应不符合预期时确认鉴定尤为重要。

真菌性赘生物可变得体积很大且脆弱，由血栓性物质与微生物生长共同构成。赘生物脱落可阻塞大动脉并将病原体播散至外周器官；但赘生物大小不应成为怀疑诊断的必要条件，因为既往抗菌治疗、已经发生的栓塞或人工瓣膜部位都可能使影像表现不明显。瓣叶、腱索或人工瓣膜界面的破坏可造成反流，而较大的肿块则可能妨碍瓣膜开放并引起梗阻。瓣周扩展可形成脓肿和瘘，并危及人工瓣膜的稳定性。

播散可累及脑、眼、脾、肾、骨和关节。具体部位取决于感染入口、心脏感染位置和病原体；脑部病变可由感染性栓子、血管侵袭或脓肿造成。宿主免疫功能受损会促进疾病进展，但抗真菌药在不同组织中的可达性同样关键：一种药物能够控制真菌血症，并不保证其在玻璃体或中枢神经系统中达到有效浓度。因此，所有已证实的感染部位都必须纳入治疗策略的选择。

临床表现

持续或反复发热、寒战、乏力和体重下降可先于心力衰竭或栓塞出现。对于念珠菌血症患者，在已经治疗并移除疑似感染源后培养仍持续阳性时，必须寻找心内膜炎、血栓性静脉炎和深部感染灶。一次培养转阴并不能证明已经排除心脏感染。新出现的杂音、人工瓣膜功能障碍或栓塞现象会进一步增加怀疑；免疫抑制患者没有发热也不足以令人放心。

大动脉栓塞可成为首发表现，包括卒中、肢体急性缺血、腹痛或冠状动脉受累。局灶性神经功能缺损、意识改变或新发头痛需要紧急脑部影像，以评估出血或感染性动脉瘤。右心感染主要表现为脓毒性肺栓塞、肺结节和空洞。单靠影像学不能区分真菌与细菌，而发现曲霉性肺部病变也不能自动判断播散是从心脏到肺还是从肺到心脏。

心力衰竭可因瓣膜破坏迅速发生，也可在反流逐渐加重的亚急性阶段后出现。人工瓣膜感染中，瓣膜裂开、瓣周漏和脓肿即使没有占主导的心腔内肿块，也可导致血流动力学不稳定。眼部症状、脊柱或关节疼痛以及皮肤病变可提示播散，需要进一步检查。这些部位并非相对于心脏的次要问题：它们可能改变抗真菌药物的选择、疗程、操作指征以及获得持久控制的可能性。

检查与诊断

如条件允许，应在治疗前采集多组血培养，并明确告知实验室怀疑真菌性心内膜炎。念珠菌通常可由常规血培养系统检出，但敏感性并非百分之百；部分情况需要与实验室协商采用附加方法。血液中检出念珠菌不应简单视为污染，而应寻找感染源及相符的深部或心脏感染部位。曲霉感染中血培养阴性很常见，不应因此延迟采用其他证据。相反，偶然单次培养出乎意料的霉菌时需要确认和解释，因为环境污染与侵袭性疾病的意义完全不同。

经食管超声心动图在存在人工瓣膜、临床怀疑度高或经胸检查不能明确时具有核心作用。检查应描述赘生物大小和活动度、所在部位、瓣膜反流、梗阻以及瓣周并发症。如果一次阴性检查后临床怀疑仍然显著，则需要重新评估，并在有指征时补充其他影像学检查。心脏 CT 能更清楚地显示部分主动脉根部病变并帮助外科规划；PET/CT 对人工材料感染以及寻找播散灶尤其有价值。任何一种超声或代谢影像模式都不能可靠确定真菌的具体菌种。

β-D-葡聚糖在合适临床背景下可提示侵袭性真菌感染，但不能定位感染在心脏，也并非念珠菌特异性指标。敏感性和假阳性率受病原体、人群、暴露和检测方法影响；单个结果必须结合临床概率解读，必要时重复检测。半乳甘露聚糖可支持曲霉病的诊断，尤其在该检测已得到验证的人群中，但阴性不能排除疾病，阳性也不能证明瓣膜感染部位。已经开始的抗真菌治疗可能降低这些生物标志物的检出率。

血液或组织分子检测可识别培养未检出的真菌，但不同检测的敏感性、靶标和可获得性存在差异。仅覆盖部分念珠菌种的检测面板并不是适用于所有真菌的通用检查。对于手术材料，培养、组织学和 PCR 应协调进行：保留一部分未固定组织用于微生物学检查，另留一部分用于形态学评估。适当染色可显示酵母菌、菌丝和组织侵袭，而测序和培养有助于菌种鉴定。取出的栓塞组织同样可能很有价值，在未考虑所需检查前不应丢弃。

抗真菌药敏试验应结合菌种和既往药物暴露共同指导治疗。MIC 必须依据相应方法和判读标准解释；对于缺乏有效临床折点的少见病原体，不应强行归入“敏感”或“耐药”类别。唑类或棘白菌素耐药以及预防性用药期间发生的感染，可能要求更换药物类别并进一步检测。培养状态下细胞的药敏并不能直接衡量生物膜能否被清除，因此有利的药敏结果也不能取消感染源控制的必要性。发生复发时，比较新旧分离株及其药敏谱具有价值。

Duke-ISCVID 2023 标准在存在心腔内人工材料的背景下，将念珠菌列入典型病原体；阳性培养组数及其条件仍应遵循该定义。曲霉感染中，由于缺乏血培养主要标准，瓣膜组织的病理学或分子学证据可能成为诊断核心。对于侵袭性真菌感染证据充分并存在心脏病变的患者，不应为了等待分类标准满足而延迟必要治疗。鉴别诊断包括已接受抗菌治疗的细菌性心内膜炎、无菌性赘生物、血栓和肿瘤；仅仅没有细菌生长并不能自动指向真菌病因。

播散评估包括神经系统查体、根据病原体和临床表现进行脑部影像、寻找腹部病变，并在有指征时进行骨关节检查。存在视觉症状或怀疑播散性念珠菌病时应特别关注眼部；不同学会对念珠菌血症是否应常规进行眼科筛查的建议并不一致，因此不能把单一策略描述为普遍共识。对于镇静或无法陈述症状的患者，临床评估受到更大限制。眼部或中枢神经系统感染会改变用药方案，因为不同抗真菌药的组织穿透并不相同。

治疗与预后

治疗需要结合全身抗真菌治疗、早期心脏外科评估以及心外感染灶控制。初始选择要考虑最可能的酵母菌或霉菌、血流动力学稳定性、既往治疗、器官功能和受累部位；一旦完成鉴定，应据此缩窄或调整方案。真菌性心内膜炎的特异性证据主要来自队列研究和病例系列，而许多建议虽然因疾病严重程度和临床合理性而具有较强推荐力度，但证据确定性仍有限。在讨论替代方案或评估不可手术患者时，必须保留这一差异。

在念珠菌心内膜炎中，推荐的初始选择包括脂质型两性霉素 B，通常 3–5 mg/kg/日，可联合或不联合氟胞嘧啶；另一选择是高剂量棘白菌素类。IDSA 成人方案包括卡泊芬净 150 mg/日、米卡芬净 150 mg/日或阿尼芬净 200 mg/日；使用氟胞嘧啶时，参考剂量为 25 mg/kg 每 6 小时一次，尤其应根据肾功能和药物暴露调整。这些剂量不能与无并发症念珠菌血症的常规剂量互换，需要由专科医生处方和监测。

棘白菌素与脂质型两性霉素 B 的选择应考虑药敏、毒性和播散部位。棘白菌素对念珠菌和生物膜具有有用的活性，但在部分眼部和中枢神经系统部位的穿透有限；若这些部位受累，可能需要不同的方案。两性霉素可导致肾毒性以及钾、镁丢失，尽管脂质制剂与脱氧胆酸盐制剂的毒性谱不同。氟胞嘧啶可在肾功能不全时蓄积并引起血细胞减少和肝毒性。增加一种药物应有明确目标，而不能仅因为主观认为病情严重。

氟康唑通常不作为活动性且不稳定心内膜炎的初始单药治疗。当分离株敏感、患者临床稳定并且念珠菌血症已受控时，可作为降阶梯巩固治疗，成人常用 400–800 mg/日。剂量需要根据肾功能调整，并核查药物相互作用。如果菌株对氟康唑不敏感但对另一种唑类敏感，可在监测下考虑合适替代药。存在口服制剂本身并不能证明它足以治疗仍有赘生物或残留感染灶的患者。

在可行时，念珠菌性瓣膜感染通常推荐外科手术联合长期抗真菌治疗。手术后，IDSA 的参考建议为至少六周抗真菌治疗；存在脓肿或其他并发症时需要更长疗程，这一规则不能与常见细菌性心内膜炎的疗程计算方式混淆。人工瓣膜感染中，如药敏允许，应考虑长期唑类抑制治疗以预防复发。当无法置换瓣膜时，长期抑制治疗可能维持感染控制，但这并不等同于证明感染材料已经被根除。

ECMM-ISHAM-ASM 2025 全球指南同样支持脂质体两性霉素 B（可联合氟胞嘧啶）或棘白菌素作为初始策略，并建议尽早进行能够促成手术的外科评估，目标是在诊断后一周内实施手术，必要时更早。该文件区分不同治疗选择的推荐强度以及人工瓣膜或装置相关背景；上文所列 IDSA 剂量不应被描述为所有指南共同采用的唯一方案。手术后至少六周治疗仍是核心原则，并发症时应延长，同时根据个体情况安排巩固或抑制治疗。

Arnold 队列和 ESCAPE 研究显示了治疗方式的多样性以及远期结局的重要性。观察性比较未显示手术或某一种药物具有一致获益，并不能证明不同策略等效：病例数有限、患者选择、病情严重度以及手术时机都会影响结果。同样，个别未手术患者治疗成功，也不能据此把这一策略普遍化。决策必须比较单纯药物真正能够控制感染的可能性与保留心腔内感染灶的后果，而不能只看患者是否能够耐受手术。

对于曲霉性心内膜炎，指南支持早期手术联合伏立康唑或脂质型两性霉素 B。成人常用静脉伏立康唑方案为前两剂每 12 小时 6 mg/kg，之后每 12 小时 4 mg/kg，并监测血药浓度和根据临床情况调整。耐药、不能耐受以及播散部位都可能改变药物选择。瓣膜置换后，由于复发风险，可能需要非常长期甚至在选择性病例中永久治疗；棘白菌素不能作为这一类型心内膜炎等效的一线单药治疗。

唑类药物监测包括肝功能、药物相互作用以及在适当情况下的血药浓度。对于伏立康唑，代谢差异、吸收变化、神经毒性和视觉异常使药物暴露监测特别有价值。长期治疗时，还需关注光毒性和其他累积性不良反应。利福平和其他强效诱导剂可使唑类方案失效；相反，抗凝药和免疫抑制剂可能因暴露增加而需要调整。每当增加或停用药物时都应重新审查整个药物方案，因为相互作用并不总会立即消失。

对于少见或耐药真菌，应在医学真菌学专家参与下，根据病原体鉴定和药敏结果个体化选择药物或联合方案。用于其他真菌病的新型抗真菌药，若缺乏心内膜炎特异数据，不能被表述为已经验证的治疗。部分病例可能需要联合治疗，但并非每一种组合都已证明优于单药。即使可用抗真菌药选择有限，去除感染材料、引流感染灶和纠正易感因素仍然是治疗的重要组成部分。

外科手术可清除具有栓塞风险的肿块和感染组织，并纠正反流、梗阻或裂开。主动脉根部或纤维性心脏骨架受侵时需要清创和复杂重建，单纯更换人工瓣膜可能不足。因休克或难治性心力衰竭存在明确手术指征时，不能等待预设的抗真菌疗程结束。缺血性卒中、颅内出血或感染性动脉瘤则会改变风险收益，需要神经血管团队参与讨论。真菌感染较高的栓塞风险使迅速协调心脏解剖情况和脑部状态尤其重要。

持续真菌血症要求系统性重新检查整个诊疗过程。应核实菌种鉴定和药敏、实际给予的剂量、仍留置的血管通路，以及是否存在血栓性静脉炎、脓肿或已定植装置。应重复培养以记录血流清除情况，但如果患者恶化或出现新病灶，不能只是简单延长原方案。表面药敏良好而临床失败，可能由生物膜、药物暴露不足或第二种病原体造成。因此，转为唑类巩固治疗既需要有利的微生物学结果，也需要临床稳定以及可信的感染源控制策略。

感染的血管通路和装置应在可能时移除，并同时处理维持真菌血症的积液、脓肿和其他感染灶。念珠菌感染起搏器或除颤器时，推荐完整移除整个系统；真菌性囊袋感染不能自动套用细菌性囊袋感染的短疗程。对于某些无法移除的材料，例如部分机械循环支持装置，可考虑延长治疗和抑制治疗。治疗所必需的新血管通路本身又可能成为风险来源，因此其维护、监测和有指征时的更换必须纳入总体方案。

眼部、脑部和骨关节播散可能需要穿透能力不同的药物、局部治疗或额外操作，并且疗程可能长于单纯心脏感染。念珠菌血症转阴但疼痛或局灶性神经功能缺损持续时，应重新评估这些部位。降低免疫抑制有助于控制感染，但在移植或肿瘤治疗患者中并非总是可行，需要与负责相关疾病的专科医生共同权衡。对于注射方式使用成瘾性物质者，成瘾治疗和减害措施可减少再次接种风险，并有助于完成治疗。

对于眼部念珠菌病，脉络膜视网膜炎、黄斑受累或玻璃体炎的存在会导致不同治疗选择，除全身治疗外还可能需要玻璃体腔内治疗或手术。即使棘白菌素能有效控制血流感染，也不能保证玻璃体内感染得到控制。同样，脑脓肿、骨髓炎和关节炎需要针对具体组织穿透能力制定方案，并在有指征时进行引流。这种多部位管理不应变成互不协调的方案：感染病学、心脏病学及受累器官专科应共同制定覆盖所有感染部位且避免可预防毒性叠加的策略。最终疗程由需要最长治疗时间的感染灶决定，而不仅由血培养转阴决定。

抑制治疗的目标是在复发风险持续较高时防止真菌重新生长或复发，特别是在存在人工瓣膜、残留材料或无法手术时。所选药物必须对分离株有效并适合长期使用，同时监测依从性、毒性和药物相互作用。不能仅因超声改善而停用抑制治疗，也不能在不重新评估总体策略的情况下无限延长。治疗期间再次发热、新出现真菌血症或病灶增大可能提示耐药、暴露不足或感染源未控制，并应在可能时重新获取标本。

预后仍然较差，尤其在休克、瓣周侵袭、神经系统播散、持续免疫抑制或无法控制感染源时。由于复发可在数月甚至数年后出现，随访必须长期进行。随访记录瓣膜功能、各感染灶状态、药物耐受性和功能恢复；生物标志物下降可支持治疗反应，但不能单独证明感染已经无菌化。诊疗路径应明确由谁复诊以及哪些症状需要快速就医，避免把住院结束误认为风险已经结束。

并发症

脑和内脏栓塞可造成广泛缺血、脓肿以及感染性血管病变导致的出血。曲霉的血管侵袭可在单纯栓塞性闭塞之外直接损伤血管壁。静脉溶栓不是心内膜炎相关卒中的推荐策略；是否进行机械取栓以及感染性动脉瘤的处理，应由神经血管专科评估。取出的栓子材料可能有助于病原学鉴定。为了防止赘生物脱落而给予抗凝并不能纠正其机制，反而可能增加出血风险。

心脏结构破坏包括穿孔、瓣下结构断裂、脓肿、瘘以及人工瓣膜裂开，可导致心力衰竭、溶血、休克和传导障碍。较大肿块也可能阻塞人工瓣膜，使跨瓣压差迅速升高；血流动力学问题、血栓和结构性退变必须通过影像学和微生物学加以区分。炎症指标改善并不能修复这些结构性病变，因此在抗真菌治疗期间和治疗后仍需持续进行解剖学监测。

持续播散性感染可损害视力、神经功能、脊柱稳定性和关节。若初始治疗方案在某一感染部位的组织穿透不足，即使心脏已经手术，该部位仍可成为感染储存库。因此，感染控制必须包括逐个器官评估治疗反应、必要时引流以及确认病原体药敏。治疗期间出现新体征可能代表疾病进展、既有材料再次栓塞、炎症反应或新感染；区分这些情况需要新的标本和影像，而不能仅经验性增加药物剂量。

抗真菌药毒性可限制必须长期进行的治疗。两性霉素相关肾脏和电解质损害、氟胞嘧啶相关血细胞减少，以及唑类药物的毒性或相互作用，都需要与具体方案相匹配的监测。调整治疗时仍必须保持充分抗真菌覆盖，并考虑所有播散部位，避免出现无保护治疗间隔。晚期复发可能反映残留材料、耐药或药物暴露不足；重新分离病原体并与既往分离株比较，有助于判断应调整药物、重新评估外科治疗，或同时采取两者。