非细菌性血栓性心内膜炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

非细菌性血栓性心内膜炎（nonbacterial thrombotic endocarditis, NBTE）以心内膜赘生物为特征，赘生物主要由血小板和纤维蛋白构成，并不存在导致其形成的感染。病变主要累及二尖瓣和主动脉瓣，是能够同时造成凝血激活、内皮功能障碍和炎症的系统性疾病的一种心脏表现。历史名称“消耗性心内膜炎”强调其与晚期肿瘤和恶病质状态的联系，但并不能涵盖整个疾病谱：抗磷脂抗体综合征以及其他免疫介导性疾病也可伴有无菌性血栓性病变。Libman-Sacks 心内膜炎属于这一广义范畴，但其免疫病理和结构特点足以支持单独讨论。
其最主要的临床后果是动脉栓塞，有时反复且累及多个血管区域，而瓣膜功能障碍可能仅为轻度。因此，患者可在没有心脏病史和明显杂音的情况下，以卒中或内脏缺血就诊。瓣膜所见轻微而心外损伤严重的这种不一致，是该病容易漏诊的主要原因之一。

普通人群中的发病率尚无精确数据。尸检系列可发现生前从未识别的病变，而超声心动图研究常纳入已经因肿瘤、栓塞或疑似心内膜炎而被筛选的患者，因此不同研究结果不能直接互换。最常见的肿瘤关联包括腺癌，尤其是肺、胰腺和胃肠道腺癌，且多见于播散期；但 NBTE 也可能早于肿瘤诊断出现，单独存在 NBTE 并不能证明转移性疾病。现代病例系列还显示具有临床意义的自身免疫性成分。因此，早期识别既有助于发现潜在可治疗的栓塞来源，也有助于识别维持该过程的系统性疾病，避免把肿瘤患者的所有卒中都笼统归因于高凝状态。

病因、发病机制与病理生理

正常瓣膜具有可抑制血小板黏附并调节凝血的内皮表面。在 NBTE 中，内皮转变为促黏附、促凝表型，使血栓性物质尤其容易沉积在机械应力较高的区域，包括瓣叶关闭线。内皮激活促进血小板黏附；凝血酶生成将纤维蛋白原转化为纤维蛋白并使沉积稳定。无需预先存在具有血流动力学意义的瓣膜病：当血液处于强烈促凝状态时，即使超声不能识别的轻微内皮表面异常也可能足以形成病变。因此，病变来自瓣膜底物与系统性血栓形成倾向的相互作用，而不是单纯由于心内出现一个肿块。

癌症中的高凝状态由多个同时存在的过程造成。肿瘤细胞及细胞外囊泡可表达组织因子，激活凝血级联；炎症介质改变内皮功能，并增强白细胞、血小板与血管壁之间的相互作用。某些腺癌产生的黏蛋白可参与选择素介导的相互作用，而中性粒细胞激活和细胞外网形成也可促进血栓环境。各机制在不同肿瘤和患者中的相对作用不同，且无法用单一临床检查量化。制动、合并感染、手术和抗肿瘤治疗可进一步增加促凝刺激，但不能单独解释病变为何偏好累及瓣膜。
弥散性血管内凝血可与 NBTE 同时存在，尤其见于晚期肿瘤。此时血栓形成与血小板及凝血因子消耗可以并存：发生出血并不表示血栓风险已经消失。D-二聚体升高和血小板减少可描述这一状态，但不能识别赘生物，也不能区分心源性栓塞与血管内原位形成的血栓。

在抗磷脂抗体综合征中，针对与磷脂相互作用的蛋白，尤其是 β2 糖蛋白 I 的抗体，可参与内皮、血小板、单核细胞和补体激活。其结果是促凝表面和信号增多，瓣膜可出现增厚和赘生物。在狼疮中，还可叠加免疫复合物沉积、免疫炎症性损伤及随后的纤维性机化。这些类型与肿瘤相关 NBTE 都具有血栓性成分，但不能认为其生物学完全相同：纤维化、变形的瓣叶并不等同于新近形成的纤维蛋白沉积，治疗反应取决于占主导地位的成分。其他严重系统性疾病也被报道与无菌赘生物相关，但病例系列中的相关性并不能证明个体患者存在因果关系。

肉眼可见的赘生物可细小或融合、无蒂或不规则，并可累及一个或多个瓣叶。组织学上以血小板聚集物和纤维蛋白为主，消耗性类型常仅有少量炎症细胞，并且在充分评估后无可证实微生物。病变与基底组织的黏附可能相对较弱；通常缺乏许多感染性心内膜炎所见的组织侵入和化脓性破坏。局部炎症反应较少有助于解释沉积物为何较脆，也解释了为何相当一部分赘生物可以脱落，却不留下体积明显的超声病灶。因此，病变尺寸较小或在神经事件后肿块缩小，并不必然意味着低风险。

左心瓣膜的赘生物可将物质送入体循环。不同碎片可依次到达脑、脾、肾、肠系膜或肢体；严重程度取决于闭塞血管口径、侧支储备及缺血持续时间。脑内播散可形成双侧、多动脉区域、不同时间阶段的梗死，但这种模式并非 NBTE 特异。感染性心内膜炎或其他栓塞性疾病也可产生类似分布。与肿瘤相关的静脉血栓则不是二尖瓣或主动脉瓣赘生物脱落造成的，而是同一系统性促凝状态的平行表现，除非存在经分流发生反常栓塞等特殊机制。
血流动力学损害通常低于栓塞风险。小赘生物可不影响瓣叶对合，而更广泛的沉积、瓣叶变形或既往瓣膜病可引起反流。明显急性瓣膜关闭不全、穿孔或瓣周扩展应促使重新高度怀疑感染，而不能因为患者已有肿瘤就假定所有病变都是无菌的。

血栓性物质沉积与清除之间的关系有助于理解病程。赘生物并不一定持续单向增大：新的层面可继续沉积，一部分可发生机化，另一部分可碎裂。超声测得的大小只是某一时间点这些过程的合成结果。抗凝主要影响血栓生成和扩展，并不是能够立即溶解所有沉积物的纤溶治疗。因此，肿块未在早期消失不等同于治疗失败，而栓塞后肿块消失也不等同于治愈。必须将解剖学变化和临床变化并列比较，并把二者作为不同结局分别判断。

NBTE 与 Trousseau 综合征是部分包含关系，而不是同义词。肿瘤相关高凝状态可通过不同机制引起游走性血栓性静脉炎、静脉血栓、消耗性凝血病或动脉缺血；NBTE 特指伴赘生物的瓣膜受累。明确这一区分可以避免两个相反错误：一是因为癌症已经解释了血栓倾向而排除心脏栓塞来源，二是在任何癌症患者出现卒中和 D-二聚体升高时都诊断 NBTE。多个解剖区同时存在血栓会增强对系统性促凝状态的怀疑，但是否存在心内膜病变仍需通过相应诊断流程证实。

临床表现

病史首先应重建栓塞事件的先后顺序。突发局灶性神经功能缺损、短暂失语或黑矇、亚急性认知恶化以及波动性神经症状，都可能是同一过程的不同表现。应明确起病日期、持续时间、恢复程度及开始治疗后是否出现新症状；仅记录“既往卒中”不足以判断栓塞是否仍在活动。腹痛或侧腹痛、血尿、突发肢体疼痛和胸痛分别提示内脏、肾、外周或冠状动脉缺血，但均需进一步证实并与其他病因鉴别。

寻找易感疾病时，应记录已知肿瘤的类型和分期、对治疗的反应、近期进展、血管通路、手术以及血液学并发症。若尚未诊断癌症，体重下降、厌食、出血、排便习惯改变、持续咳嗽或其他器官症状可指导进一步检查；任何单一症状都不能独立诊断肿瘤。既往动脉或静脉血栓、流产或其他产科并发症、肾炎、血细胞减少以及黏膜皮肤或关节表现，则提示可能存在自身免疫背景。可以询问血栓家族史，但对具有明显获得性危险因素的成年 NBTE 患者，无选择地筛查遗传性血栓倾向很少能解释瓣膜病变的来源。

病史中还必须详细重建既往治疗。应记录此前使用过的抗生素、抗凝药剂量及给药方式、漏服、因活检或操作而停药、呕吐或吸收不良，以及可能改变抗凝药暴露的其他药物。一次发生在“已开具抗凝处方”期间的栓塞，并不等于发生在实际充分抗凝期间。同时还应询问发热、寒战、皮肤或牙源性感染、侵入性操作、人工瓣膜及心内装置。无发热并不能排除感染性心内膜炎，尤其在老年人和免疫抑制患者中；发热本身也可能由肿瘤、心外感染或器官梗死引起。

心脏症状可以完全缺失。当出现呼吸困难、端坐呼吸或活动耐量下降时，应明确其是否由瓣膜反流、心室功能障碍、贫血、肺血栓栓塞、积液或肿瘤性肺部疾病导致。因为即使发现赘生物，也不能自动把所有呼吸困难归因于心脏。心悸和晕厥还需要心律评估：即使已经证实 NBTE，心房颤动仍可能是并存的栓塞来源。

体格检查从意识状态、生命体征、氧合和灌注开始。神经系统评估应记录具体功能缺损，而不能只写“意识混乱”；检查脉搏、肢体温度和颜色以寻找外周缺血。腹部压痛、腹膜刺激征以及与早期体征不成比例的疼痛可能需要立即按肠系膜缺血流程处理。心肺检查评估杂音、淤血体征和静脉压，并应记住具有栓塞能力的赘生物在听诊时可以完全无声。全身查体还应寻找淋巴结肿大、肿块、皮肤病变、狼疮体征及可能的感染入口。瘀点和甲下出血即使存在，也不能单独区分无菌性或感染性病变。

检查与诊断

NBTE 的临床诊断需要三个要素相互吻合：与之相符的瓣膜病变、可信的血栓形成背景，以及对感染性替代诊断进行充分评估。目前不存在能够通过超声和实验室结果相加即可确诊 NBTE 的国际验证评分。若获得瓣膜组织，可以进行病理解剖学证实，但不应仅为取得诊断而实施手术。对未手术治疗的病例，报告和临床讨论应明确诊断把握程度及支持归因的理由，尤其是在既往抗生素使用降低血培养价值时。

经胸超声心动图是识别肿块、评估所有瓣膜并测量反流、心腔大小和心室功能的首项检查。报告应描述部位、数量、尺寸、活动度、附着表面以及与瓣叶对合的关系；“可能赘生物”这样的笼统表述不足以用于随访。若经胸检查阴性或不能定论但临床怀疑仍高，尤其是在存在系统性栓塞和可能为小病变时，应进行经食管超声心动图。该检查可更清晰显示瓣膜结构和替代诊断，但在筛选后的患者中敏感性更高，并不意味着所有肿瘤患者都应接受侵入性筛查。

超声形态不能证明病变无菌。感染性赘生物可与血栓性沉积外观相似，尤其在尚未出现破坏性病变时。乳头状纤维弹性瘤通常表现为边界清楚、常有蒂且活动的肿块；Lambl 赘生物通常是位于瓣膜关闭线上的细丝状结构；钙化和退行性改变还可形成其他假肿瘤样影像。这些特征有助于判断，但不能替代整体临床评估。三维重建可更准确描述附着基底和范围，而心脏 CT 和磁共振只在选择性情况下发挥补充作用，且对微小赘生物未必能够定性。存在代谢摄取并不等同于感染，而没有摄取也不能确诊 NBTE。

临床情况允许时，应在使用抗生素前完成微生物学检查，采集多组血培养并保证适当取样；怀疑心内膜炎时通常采集三组外周血培养。采血量、与抗生素使用的时间关系及取样方式都会影响检出率。存在血流动力学不稳定或脓毒症时，应快速完成取样而不能延误必要治疗。既往使用过抗生素后的阴性，与从未治疗患者的阴性意义并不相同。若仍怀疑血培养阴性心内膜炎，应根据暴露史和临床表现选择血清学及分子检测，包括适当情况下检测 Coxiella burnetii 和 Bartonella spp.。即使已经证实癌症，也仍可同时存在感染性心内膜炎。

Duke-ISCVID 标准有助于对感染性心内膜炎进行分类，但未达到“明确感染性心内膜炎”标准并不能证明 NBTE。把“可能”病例或检查不充分的病例自动改归为无菌赘生物尤其危险。脓肿、瘘、穿孔、新发人工瓣膜脱离或持续菌血症会增强感染诊断；这些表现不存在也不能否定感染。对抗生素的临床反应还受多种因素影响，不能作为唯一的回顾性病因判断依据。

全血细胞计数、血小板、肾肝功能、尿液检查、炎症指标和凝血谱用于界定临床背景并评估治疗安全性。纤维蛋白原和 D-二聚体可提示凝血激活与消耗，但不能用经过验证的阈值来衡量赘生物大小或个体栓塞风险。怀疑抗磷脂抗体综合征时，应检测狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗 β2 糖蛋白 I 抗体，并结合抗体同型、滴度和持续阳性进行解释。至少间隔十二周复查有助于区分持续性与一过性阳性；抗凝药可干扰狼疮抗凝物检测，因此可能需要与实验室协作。此时 aPTT 延长并不必然代表出血倾向。

寻找隐匿性肿瘤时，检查强度应与临床概率和已有发现相称。病史、体格检查、血液检查、适龄筛查以及根据线索选择的影像学，可用于决定是否进一步进行胸腹部或器官特异性检查，并对可疑病灶进行活检。广泛肿瘤标志物组合不能替代这一过程，而且可能产生不能定位病灶的假阳性。若仍未找到病因，诊断应保留以后重新评估的空间：“特发性 NBTE”仅表示当前未识别到相关疾病，而不是永久排除了肿瘤或自身免疫性疾病。

对栓塞性器官损伤的检查根据紧急程度进行。急性卒中流程包括脑 CT 和血管影像；弥散序列磁共振更敏感地显示小梗死及多区域分布，而对血液敏感的序列有助于评估出血成分。影像模式应结合心律监测、主动脉粥样硬化、血管病变以及癌症中的其他卒中机制进行比较。出现腹痛、肢体缺血或疑似肾梗死时，应针对相应区域选择影像，并评估血运重建的可能性。发现赘生物会使心源性来源更为可信，但不能证明每一处缺血病灶都来自该赘生物。

如果获得手术标本，应事先与病理和微生物部门协调标本分配：用于微生物学的一部分应按适当方式送检，不能全部固定在福尔马林中；另一部分用于组织学。对纤维蛋白和血小板的描述必须与炎症、机化、坏死及微生物检出结合，并根据需要综合培养、染色和分子检测。血栓切除术获得的栓子也可提供有用信息，但发现纤维蛋白并不能必然定位其来源于瓣膜。因此，即使已有组织，临床-病理相关仍不可缺少。

检查的诊断价值必须结合患者选择方式理解。在 Cleveland Clinic 一项回顾性系列中，20 年内识别出 42 例，卒中是最常见的表现；在接受经食管超声的 34 例中有 33 例识别出病变，而经胸超声在 19 例中作出诊断。这些结果显示经食管超声在高度临床怀疑时的价值，但并不是在所有患者都接受独立统一诊断金标准的总体中获得的敏感性和特异性。选择性验证、转诊至专科中心以及两种检查并非对所有患者同时可用，都限制了其外推至普通肿瘤筛查人群。

因此，初次超声阴性后是否继续检查，应根据剩余概率决定。技术质量不足、近期栓塞使沉积物缩小，或病变仍小于检出限，都可解释未发现异常；相反，当怀疑程度较低且存在有说服力的替代解释时，无限重复检查可能价值不大。复查时应比较相同瓣膜节段和切面，同时考虑分辨率与采集方式差异。判断伪影时，应确认结构是否在不同切面均可识别，并与解剖关系一致。提高图像清晰度可改善描述，但不能仅凭更清晰的影像就把一个肿块转化为病因诊断。

若把血培养阴性和自身抗体阳性分别孤立解读，也可能产生虚假的安全感。有些感染可伴自身抗体、补体消耗或免疫学表现，而狼疮患者可能在采血前已经接受抗生素。不能简单地把一个检查结果分配给“感染”或“无菌”两个类别就解决诊断问题。应判断哪一种假设最能解释完整病程，哪些资料仍不相容，以及哪项检查真正能够降低不确定性。在启动强力免疫抑制治疗或在仍可疑的情况下放弃抗微生物治疗前，这种重新评估尤其重要。

治疗与预后

治疗必须同时作用于栓塞来源、易感基础疾病以及已经发生的器官损伤。在伴栓塞的 NBTE 中，抗凝治疗是核心组成部分，但目前没有大型随机试验专门界定所有表型的最佳药物、强度和疗程。现有建议来自病例系列、临床经验及基础疾病相关指南。这一局限并不意味着没有可行策略，而是要求明确为什么选择某项治疗、哪些风险限制其使用，以及用哪些临床事件来判断疗效。

肿瘤相关 NBTE 的现有经验主要支持使用普通肝素或低分子量肝素。当需要快速调整和可逆性时，例如临近操作或临床状态变化明显，普通肝素可能更有用；低分子量肝素给药更可预测，但需要注意肾功能、体重和出血风险。药物选择和监测应综合血小板、出血、肿瘤部位及即将进行的操作。直接口服抗凝药在癌症相关静脉血栓栓塞中有证据支持，但这些研究不能自动证明其可预防 NBTE 所致动脉栓塞。仅因为患者同时“患癌并有血栓”就据此选择药物，会忽视这一临床重要差异。

抗肿瘤治疗是控制血栓形成倾向的一部分。降低肿瘤负荷和活动度可减少促凝刺激，而肿瘤进展即使在抗凝治疗下也可维持新的沉积形成。并非总能迅速控制癌症；此时栓塞预防应与预后、出血风险、操作需求及患者目标共同权衡。若仍存在活动性肿瘤或其他强烈血栓适应证，仅凭超声上赘生物消失并不能决定停药。NBTE 没有统一固定疗程，也不能自动套用由短暂诱因引起的普通血栓疗程。

在血栓性抗磷脂抗体综合征中，长期策略应依据该综合征的风险谱。维生素 K 拮抗剂是通常的参考治疗；静脉血栓一般以 INR 2–3 为目标，而动脉事件后，指南根据复发和出血风险考虑 INR 2–3 或 3–4。这些目标并不是 NBTE 诊断标准，不能在没有评估的情况下直接用于偶然发现的赘生物。对高风险三重阳性患者，利伐沙班不能视为与华法林等效；直接口服抗凝药不是伴动脉事件类型的首选。合并狼疮的治疗用于控制自身免疫成分，但在存在明确血栓适应证时不能替代抗凝。

近期卒中需要针对抗凝开始时机作出个体化决定。梗死范围、出血性转化、原发性出血、可能的脑转移、血小板减少以及残余感染可能性都会改变预防新栓塞与颅内出血风险之间的平衡。不能给所有患者套用统一时间间隔，也不能把所有脑病灶都视为永久禁忌证。急性期的溶栓或血栓切除应按具体神经和血管评估决定；若赘生物可能具有感染性，灌注再通治疗的风险收益将显著改变，并必须告知卒中治疗团队。

治疗期间出现新事件时，第一步是确认事件性质。神经功能恶化可能来自新的栓塞、出血、既往梗死水肿或其他脑部疾病。若确认缺血复发，应重新评估实际药物暴露、停药情况、吸收、肾功能、血小板变化和系统性病因活动，并在有指征时重新寻找栓塞来源。只有完成这一重建后，才能合理称之为抗栓策略失败并讨论调整。经验性在抗凝药基础上加用抗血小板药并不能保证控制瓣膜过程，反而会增加出血风险。

手术主要用于存在严重瓣膜功能障碍并产生血流动力学后果，或在充分治疗后仍反复栓塞且瓣膜来源仍可信、预期获益超过风险的患者。并不存在针对 NBTE 验证过、可自动作为手术指征的赘生物尺寸阈值。肿瘤患者还应评估能否实施病因治疗、卒中恢复程度、衰弱状态以及从手术中获益所需的预期生存时间。修复或置换取决于解剖；去除赘生物不能消除高凝状态，因此术后仍需继续规划抗栓治疗。

抗生素不能治疗已经证实无菌的赘生物，但若感染尚未被合理排除且临床病情使其具有危险性，初期经验性抗感染治疗可能仍有必要。操作相关抗生素预防也应依据感染性心内膜炎指南规定的风险类别，而不是仅凭 NBTE 诊断。随访需监测新的栓塞、瓣膜功能、致病性基础疾病的反应以及抗凝安全性；序贯超声应按病程安排，而不是遵循统一时间表。播散性肿瘤中的预后常较差，但不能直接外推到自身免疫性类型或可治疗肿瘤。全身疾病预后与瓣膜预后应分开描述，避免把心脏所见不加区分地视为临终征象。

药理学有助于使抗栓选择更有逻辑。肝素增强抗凝血酶作用；普通肝素抑制凝血酶和 Xa 因子，而低分子量肝素的相对抗 Xa 活性更强。维生素 K 拮抗剂减少维生素 K 依赖凝血因子的功能性合成，需要时间达到稳定效应，并容易受到饮食变化、药物相互作用和肝功能影响。这些差异解释了不同药物在给药和监测上的需求，但本身并不能证明某种药物在 NBTE 中具有临床优越性。药物选择应把现有证据与患者特征结合起来，不能把生物学合理性当成比较疗效证据。

监测必须区分药物效应与基础凝血异常。例如，存在狼疮抗凝物时基线 aPTT 异常可能使普通肝素剂量调整复杂化；实验室可协助选择合适监测方法，避免把异常数值自动解释为过度抗凝。使用维生素 K 拮抗剂时，重要的是长期控制质量，而不仅是事件当天测得的 INR。使用低分子量肝素时，若肾功能或体重发生明显变化，应重新评估剂量；原本合适的剂量在急性肾衰竭或明显临床变化后可能不再合适。这些检查的目的，是在把疾病判定为难治之前先识别可纠正原因。

操作管理需要明确停药和恢复用药计划。活检、引流和手术可能是治疗肿瘤或并发症所必需，但反复停药可能使患者暴露于新的栓塞风险。停药时间取决于药物、肾功能、操作出血风险和临床紧急程度，不能仅凭 NBTE 诊断推断。当因反复出血、晚期疾病或照护目标改变而使抗凝预期获益变得不确定时，应有记录地重新评估治疗。在姑息背景下减轻治疗负担并不等于否认栓塞风险，而是根据实际情况重新设定治疗目标。

并发症

脑血管并发症包括大面积梗死、反复栓塞以及多发病灶，即使没有单次灾难性事件，也可造成累积性残疾。认知损害、吞咽困难和自主能力下降还会影响患者服药和接受肿瘤治疗的能力。梗死出血性转化会造成出血风险与再次栓塞风险之间的冲突，需要临床和影像学动态复评。赘生物缩小并不意味着已梗死脑组织能够恢复，因此二级预防和康复仍是彼此独立的治疗目标。

内脏或外周栓塞可导致肾和脾梗死、肠系膜缺血、肢体动脉闭塞，较少见时也可发生栓塞性冠状动脉缺血。脾或肾病灶可仅有轻微症状，而肠系膜和肢体缺血需要快速识别，以避免坏死和器官丧失。多发肾梗死可恶化肾功能并改变抗凝管理；肿瘤患者的腹痛不能自动归因于肿瘤本身。合并深静脉血栓和肺栓塞提示系统性血栓风险，但在左心瓣膜病变中，它们并不是赘生物直接造成的解剖后果。

瓣膜反流在瓣叶对合不足时可造成容量负荷并发展为心力衰竭。病变进展应通过反流程度及其对心室和肺循环的影响来评估，而不能只比较肿块直径。若出现快速、破坏性恶化，应重新考虑叠加感染。已经受损的心内膜表面可在菌血症期间被定植，尤其在存在血管通路和免疫抑制时；新发热、培养阳性或新出现瓣周病变不能因为既往诊断为无菌病变而被忽视。

出血并发症由抗凝、肿瘤病灶脆弱性、血小板减少、肾功能不全和消耗性凝血病相互作用造成。出血和血栓可同时存在，不能只依据单个实验室数值管理。肝素治疗期间血小板意外下降时，除肿瘤进展、感染和消耗外，也必须考虑药物相关原因。手术后仍存在栓塞、人工瓣膜血栓、出血以及系统性病因持续时沉积物复发的风险。因此，评估 NBTE 进展的同时还要主动寻找医源性并发症，因为基于错误归因而强化治疗可能使病情恶化而非改善。