Syndrome TEMPI
(Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated Erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

Le syndrome TEMPI est une dyscrasie plasmocytaire extrêmement rare, identifiée et décrite seulement au cours des dernières années, caractérisée par l’association particulière de télangiectasies cutanées, d’une érythrocytose avec élévation de l’érythropoïétine, d’une gammapathie monoclonale, de collections périrénales et de shunts intrapulmonaires.

Son nom provient de l’acronyme anglais résumant ces manifestations cliniques : Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting.

Il s’agit d’un syndrome exceptionnellement rare : moins de cinquante cas ont été décrits à ce jour dans la littérature internationale, sans prédilection géographique, sexuelle ou liée à l’âge, même si la plupart des patients diagnostiqués sont des adultes entre la quatrième et la sixième décennie de vie.

Le syndrome TEMPI se distingue de toutes les autres dyscrasies plasmocytaires par la présence d’anomalies vasculaires et par l’interaction complexe entre la prolifération clonale des plasmocytes, la dysrégulation de l’érythropoïétine et les altérations de la perméabilité vasculaire, qui aboutissent à une symptomatologie multisystémique souvent insidieuse et progressive.

La rareté de la maladie, l’absence de critères diagnostiques consensuels et le chevauchement clinique avec d’autres maladies hématologiques ou vasculaires en font l’un des défis diagnostiques les plus complexes de la médecine moderne. L’attention croissante de la communauté scientifique et la publication de nouvelles séries permettent toutefois de mieux comprendre ses mécanismes pathogéniques et ses stratégies thérapeutiques.

L’évolution clinique est très variable : certains patients peuvent rester stables pendant des années, tandis que d’autres développent progressivement des complications potentiellement graves, en particulier respiratoires et rénales.

Étiologie, pathogenèse et physiopathologie

Le syndrome TEMPI constitue un modèle unique parmi les dyscrasies plasmocytaires rares en raison de l’extrême complexité et de l’originalité de ses mécanismes pathogéniques. L’élément central est la présence d’un clone plasmocytaire monoclonal, presque toujours de type IgG, dont la concentration est généralement faible et qui n’est souvent détectable que par immunofixation.

Contrairement aux autres dyscrasies plasmocytaires, la masse néoplasique est modeste dans le syndrome TEMPI et l’on n’observe ni infiltration médullaire massive ni signes classiques de myélome multiple. Aucun facteur de risque environnemental, génétique ou infectieux précis n’a été identifié jusqu’à présent : les cas décrits semblent sporadiques et sans antécédents familiaux. Le syndrome touche aussi bien les hommes que les femmes, principalement des adultes d’âge moyen, sans prédilection particulière.

Sur le plan pathogénique, la production d’érythropoïétine, EPO, représente un pivot de la physiopathologie : les patients présentent typiquement une érythrocytose, c’est-à-dire une augmentation de la masse érythrocytaire, associée à des taux anormalement élevés d’EPO, sans cause classique d’hypoxie systémique ni dysfonction rénale primitive.
On suppose que cette production inappropriée d’EPO est entretenue par une dysrégulation paracrine induite par le clone plasmocytaire lui-même ou par un microenvironnement médullaire modifié. Certaines études suggèrent que des cytokines produites par les plasmocytes stimulent la néoangiogenèse et la vasodilatation, contribuant à la fois à l’augmentation de la production d’érythropoïétine et aux anomalies vasculaires caractéristiques du syndrome.

Un autre élément pathognomonique est la présence de télangiectasies cutanées, généralement réparties sur le tronc et les membres supérieurs, qui traduisent une profonde altération de la microcirculation et une fragilité vasculaire acquise. Ces lésions vasculaires superficielles peuvent apparaître à tout moment de l’évolution et sont parfois associées à des saignements cutanés ou à de légères hémorragies spontanées.

La survenue de collections périrénales est également caractéristique. Ces collections, généralement séreuses et dépourvues de signes d’infection, siègent dans l’espace périrénal et peuvent être unilatérales ou bilatérales. Leur origine exacte n’est pas définitivement établie, mais une dysrégulation de la perméabilité vasculaire, médiée par des facteurs angiogéniques et des altérations endothéliales, jouerait un rôle fondamental. Elles sont parfois découvertes fortuitement lors d’examens d’imagerie réalisés pour une autre raison.

Enfin, l’un des aspects les plus énigmatiques et cliniquement importants du syndrome TEMPI est la présence de shunts intrapulmonaires, documentés par imagerie fonctionnelle ou échocardiographie de contraste. Ces shunts compromettent l’oxygénation normale du sang et peuvent provoquer, dans les formes avancées, une hypoxémie progressive et une dyspnée malgré l’absence d’anomalies structurelles pulmonaires évidentes.
La physiopathologie des shunts intrapulmonaires semble liée à l’association d’une néoangiogenèse aberrante, d’altérations de la structure des capillaires pulmonaires et d’une dysfonction endothéliale vasculaire, probablement favorisées par les cytokines sécrétées par le clone plasmocytaire.

Dans son ensemble, le syndrome TEMPI associe une dyscrasie plasmocytaire apparemment indolente à de profondes altérations du métabolisme de l’érythropoïétine, de la régulation vasculaire et de la perméabilité capillaire, produisant une symptomatologie multisystémique unique qui ne peut être reconnue qu’en maintenant un haut degré de suspicion clinique.

Manifestations cliniques

Le tableau clinique du syndrome TEMPI se distingue par une constellation particulière de symptômes et de signes dont l’association permet de reconnaître la maladie parmi les autres dyscrasies plasmocytaires. La progression est généralement lente, mais l’hétérogénéité des manifestations peut rendre le diagnostic difficile aux premiers stades.

L’un des signes les plus constants et les plus précoces est la présence de télangiectasies cutanées. Il s’agit de petites dilatations des capillaires superficiels, généralement localisées au tronc, au cou et aux membres supérieurs, apparaissant comme des taches rouges ou violacées à bords nets, facilement visibles à l’examen clinique. Elles peuvent être asymptomatiques ou s’accompagner d’une légère tendance au saignement cutané, notamment après des traumatismes minimes.

Une autre manifestation centrale est l’érythrocytose persistante, détectée à l’hémogramme, associée à une élévation de l’érythropoïétine sérique. Contrairement aux érythrocytoses secondaires classiques, les patients atteints de syndrome TEMPI ne présentent ni hypoxie systémique, ni maladie respiratoire chronique, ni affection rénale primitive pouvant expliquer l’augmentation de la production d’EPO. L’érythrocytose peut s’accompagner de signes d’hyperviscosité, notamment des céphalées, des vertiges, des troubles visuels et, rarement, des thromboses veineuses ou artérielles.

La gammapathie monoclonale est habituellement de type IgG, parfois associée à des chaînes légères lambda ou kappa. La concentration du composant monoclonal est souvent faible et l’anomalie n’est découverte qu’au moyen de techniques sensibles d’immunofixation sérique ou urinaire. Les signes classiques du myélome multiple, tels que les lésions lytiques, l’hypercalcémie ou l’insuffisance rénale, sont généralement absents et la masse plasmocytaire médullaire reste modeste.

Les collections périrénales constituent une particularité distinctive : elles se présentent comme des collections liquidiennes dans les espaces périrénaux, détectables à l’échographie ou à la TDM abdominale. Elles sont le plus souvent asymptomatiques, mais lorsqu’elles sont volumineuses, elles peuvent provoquer une sensation de pesanteur lombaire, une douleur sourde ou des signes de compression des organes voisins. Dans la majorité des cas, elles ne s’accompagnent d’aucun signe d’infection ou d’inflammation.

Enfin, les shunts intrapulmonaires constituent la principale cause de morbidité du syndrome TEMPI. Ils se manifestent cliniquement par une dyspnée, une diminution de la tolérance à l’effort et, dans les formes avancées, une hypoxémie documentée par gazométrie artérielle. L’examen pulmonaire est souvent normal, mais l’oxygénation artérielle est altérée en raison de circuits vasculaires anormaux permettant au sang non oxygéné de rejoindre la circulation systémique. Les shunts peuvent être détectés par échocardiographie de contraste ou scintigraphie pulmonaire.

D’autres symptômes moins constants ont été rapportés, notamment une hypertension artérielle légère, des phénomènes vasculaires périphériques atypiques et, dans certains cas isolés, des signes de surcharge volémique ou de dysfonction rénale secondaire à la compression exercée par les collections périrénales.
Dans son ensemble, le syndrome TEMPI présente un tableau évocateur mais non pathognomonique, qui exige une analyse attentive des antécédents et une recherche active des manifestations clés afin de parvenir à un diagnostic précoce.

Examens et diagnostic

Le diagnostic du syndrome TEMPI repose sur la corrélation des données cliniques, biologiques et paracliniques. Toutes les manifestations ne surviennent pas nécessairement simultanément : les télangiectasies, l’érythrocytose avec élévation de l’érythropoïétine et la gammapathie monoclonale sont considérées comme des caractéristiques majeures, tandis que les collections périrénales et les shunts intrapulmonaires peuvent apparaître plus tard. La suspicion doit être forte chez un adulte présentant une érythrocytose inexpliquée, une érythropoïétine très élevée et un composant monoclonal.

Les examens biologiques jouent un rôle essentiel lors de l’évaluation initiale. L’hémogramme met en évidence l’érythrocytose, avec augmentation du nombre de globules rouges et de l’hématocrite, souvent accompagnée d’une viscosité sanguine accrue. Le dosage sérique de l’érythropoïétine montre des valeurs nettement supérieures à la normale en l’absence d’hypoxie, de maladie pulmonaire ou de tumeur productrice d’EPO.
La gammapathie monoclonale est identifiée par immunofixation sérique et urinaire, tandis que le composant M est souvent peu abondant et peut échapper à l’électrophorèse standard. Le bilan biochimique habituel, fonctions hépatique et rénale et électrolytes, reste généralement normal, sauf anomalies secondaires à un stade avancé.

Les examens d’imagerie sont indispensables pour confirmer les manifestations clés. L’échographie abdominale et la TDM, ou l’IRM, mettent en évidence les collections périrénales, qui apparaissent comme des collections liquidiennes sans signe d’infection ni composante solide.
L’échocardiographie de contraste et la scintigraphie pulmonaire avec macroagrégats permettent d’identifier les shunts intrapulmonaires, révélés par le passage précoce de microbulles ou de traceurs dans la circulation systémique. La gazométrie artérielle documente une hypoxémie de degré variable, souvent disproportionnée par rapport aux anomalies radiologiques pulmonaires.

La biopsie médullaire et, lorsqu’elle est indiquée, la biopsie des collections périrénales peuvent confirmer la présence du clone plasmocytaire monoclonal et permettre d’exclure d’autres maladies hématologiques ou néoplasiques. Dans la plupart des cas, la proportion de plasmocytes médullaires reste toutefois inférieure à celle observée dans le myélome multiple et aucune infiltration massive n’est retrouvée.

Une étape diagnostique importante, bien que non spécifique, consiste à exclure les autres causes d’érythrocytose, telles que la polyglobulie de Vaquez, les maladies respiratoires chroniques, les cardiopathies congénitales et les tumeurs rénales, les autres causes de collections périrénales, notamment les traumatismes, les infections et les maladies infiltratives, ainsi que les anomalies vasculaires ou pulmonaires primitives.

Les caractéristiques diagnostiques proposées comprennent :

• les critères majeurs : télangiectasies, érythrocytose avec élévation de l’érythropoïétine et gammapathie monoclonale ;
• les critères mineurs : collections périrénales et shunts intrapulmonaires ;
• l’exclusion des principales causes alternatives d’érythrocytose, d’hyperérythropoïétinémie, de gammapathie et de shunt vasculaire.

Il n’existe pas encore de système diagnostique universellement validé comportant des seuils stricts. L’absence initiale de l’un des critères mineurs n’exclut pas le syndrome, notamment aux stades précoces, et impose un suivi clinique et paraclinique multidisciplinaire.

Traitement et pronostic

Bien que le syndrome TEMPI ait été décrit récemment et que le nombre de cas reste extrêmement limité, plusieurs stratégies thérapeutiques partagées ont émergé au cours des dernières années, fondées sur l’analogie avec les autres dyscrasies plasmocytaires et sur les réponses observées dans les cas publiés.

L’objectif principal du traitement est de contrôler la prolifération du clone plasmocytaire monoclonal, considérée comme l’origine paranéoplasique probable de toutes les manifestations systémiques. Chez les patients présentant des symptômes légers, une stabilité clinique et aucune complication grave, une surveillance attentive peut être adoptée temporairement, notamment en l’absence de progression des shunts pulmonaires ou des collections périrénales.

En présence de manifestations cliniques importantes, de symptômes respiratoires, d’une progression des collections périrénales ou d’un risque de complications thrombotiques, le traitement de choix repose sur des thérapies systémiques dirigées contre les plasmocytes.

Les protocoles les plus fréquemment utilisés sont également employés dans le myélome multiple, notamment :

• la lénalidomide et la dexaméthasone, parfois associées au bortézomib ;
  
• des protocoles immunomodulateurs ou comportant des inhibiteurs du protéasome, adaptés à l’état général du patient.

Une chimiothérapie à haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches a été utilisée chez certains patients sélectionnés, avec rémission des principales manifestations et amélioration des shunts intrapulmonaires et de l’érythrocytose.
La réponse au traitement dirigé contre les plasmocytes s’accompagne souvent d’une diminution progressive de l’érythrocytose, d’une régression des télangiectasies et, dans de nombreux cas, d’une réduction des collections périrénales et d’une amélioration de la fonction respiratoire.

Le traitement symptomatique joue un rôle essentiel dans la prise en charge quotidienne : surveillance et correction de l’hypoxémie, prévention des complications thromboemboliques chez les patients présentant une érythrocytose marquée, ponction évacuatrice des collections périrénales lorsqu’elles entraînent des symptômes compressifs et traitement des télangiectasies cutanées en cas de saignement.
Lorsque les collections périrénales sont particulièrement volumineuses ou symptomatiques, un drainage percutané temporaire ou, rarement, une intervention chirurgicale peuvent être envisagés, en tenant toujours compte du risque de récidive.

Le pronostic du syndrome TEMPI est très variable et dépend de plusieurs facteurs : précocité du diagnostic, rapidité de l’instauration du traitement, réponse du clone plasmocytaire et contrôle des complications systémiques. Dans de nombreux cas, la rémission des principales manifestations peut être maintenue à long terme par un traitement systémique ; toutefois, des shunts intrapulmonaires avancés ou des complications respiratoires sévères peuvent altérer considérablement l’évolution.
La rareté du syndrome et la durée encore limitée du suivi disponible rendent difficile l’estimation d’une survie moyenne. Chez les patients traités efficacement, la qualité de vie peut néanmoins être très bonne, tandis qu’une progression non contrôlée expose à un risque réel d’insuffisance respiratoire, de thrombose et de complications secondaires.

L’amélioration des connaissances sur la physiopathologie du syndrome TEMPI et la consolidation des stratégies thérapeutiques dirigées contre les plasmocytes constituent les perspectives les plus prometteuses, ouvrant la voie à des traitements de plus en plus personnalisés et ciblés.

Complications

En raison de la complexité de ses manifestations et de la nature paranéoplasique de la dysrégulation vasculaire et érythropoïétique, le syndrome TEMPI peut entraîner de nombreuses complications, dont certaines constituent les principales causes de morbidité et de mortalité.

L’une des complications les plus fréquentes et les plus redoutées est l’hypoxémie chronique liée aux shunts intrapulmonaires. Les circuits vasculaires pulmonaires anormaux diminuent fortement l’oxygénation du sang, provoquant une dyspnée progressive, une asthénie, une diminution de la tolérance à l’effort et, dans les formes avancées, une insuffisance respiratoire chronique. Chez les patients non traités ou réfractaires, cette situation peut nécessiter une oxygénothérapie prolongée ou évoluer vers une insuffisance respiratoire aiguë lors d’un événement intercurrent.

Les collections périrénales, bien que souvent asymptomatiques, peuvent augmenter de volume jusqu’à comprimer les structures rénales et abdominales adjacentes, provoquant des douleurs lombaires, une diminution de la fonction rénale par effet de masse et, rarement, une surinfection ou une hémorragie après un traumatisme.

L’érythrocytose persistante expose à un risque accru de thrombose veineuse et artérielle, notamment thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique et, plus rarement, infarctus du myocarde. L’augmentation de la viscosité sanguine, la stase et la dysfonction endothéliale favorisent les événements thrombotiques, surtout en présence d’autres facteurs de risque ou d’une immobilisation prolongée.

Les télangiectasies cutanées peuvent rarement être le siège de saignements spontanés ou prolongés après un traumatisme, en particulier chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou recevant un traitement anticoagulant.

Des complications infectieuses, liées aux ponctions évacuatrices des collections périrénales ou à l’immunosuppression induite par le traitement, ainsi que de rares cas d’atteinte rénale irréversible par compression ou processus inflammatoire secondaire, ont également été décrits.

Enfin, l’impact psychologique de la maladie, la chronicité des symptômes respiratoires et le risque de handicap secondaire à la progression des complications constituent un facteur supplémentaire de vulnérabilité, souvent sous-estimé mais majeur pour la qualité de vie.
La détection précoce des complications, l’adoption de mesures préventives, notamment un traitement antithrombotique approprié, la surveillance de l’oxygénation et des collections périrénales, ainsi qu’une prise en charge multidisciplinaire sont essentielles pour optimiser le pronostic du syndrome TEMPI.

Bibliographie
1. Sykes DB, Schroyens W, O’Connell C. The TEMPI syndrome: a novel multisystem disease. New England Journal of Medicine. 2011;365(5):475-477.
2. Sykes DB, O’Connell C, Schroyens W. The TEMPI syndrome. Blood. 2020;135(15):1199-1203.
3. Xu J et al. TEMPI syndrome: update on clinical features, management, and pathogenesis. Frontiers in Endocrinology. 2022;13:886961.
4. Sykes DB et al. Complete responses in the TEMPI syndrome after treatment with daratumumab. New England Journal of Medicine. 2018;378:2242-2244.