Maladie des dépôts de chaînes légères ou lourdes
(LCDD, HCDD)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La maladie des dépôts de chaînes légères, ou LCDD, et la maladie des dépôts de chaînes lourdes, ou HCDD, sont de rares dyscrasies plasmocytaires systémiques caractérisées par le dépôt tissulaire non fibrillaire d’immunoglobulines monoclonales ou de leurs fragments, constitués respectivement de chaînes légères, dans la Light Chain Deposition Disease, ou de chaînes lourdes, dans la Heavy Chain Deposition Disease.

Ces maladies appartiennent au groupe des « maladies des dépôts d’immunoglobulines monoclonales » et se distinguent nettement des amyloses par l’absence d’organisation fibrillaire des protéines déposées, ainsi que par leurs propriétés histochimiques, structurales et tinctoriales différentes. Elles ne présentent notamment aucune biréfringence verte en lumière polarisée après coloration au rouge Congo.

Dans la LCDD, les dépôts sont principalement constitués de chaînes légères kappa produites en excès par un clone plasmocytaire pathologique ou, plus rarement, par des lymphocytes B. La HCDD se caractérise par l’accumulation de fragments anormaux de chaînes lourdes gamma, alpha ou, plus rarement, mu. Dans les deux formes, les immunoglobulines monoclonales se déposent de façon non organisée dans les membranes basales de différents organes, avec une prédilection pour les reins, mais également une atteinte possible du foie, du cœur et d’autres sites.

La maladie se manifeste surtout à l’âge adulte, sans prédominance particulière liée au sexe. L’incidence de la LCDD est estimée à environ 0,2 à 0,5 cas par million de personnes et par an, tandis que la HCDD est encore plus rare, avec seulement quelques centaines de cas décrits dans la littérature internationale. Ces maladies représentent moins de 1 % de toutes les gammapathies monoclonales et sont souvent sous-diagnostiquées en raison de leur présentation clinique insidieuse et de leur ressemblance avec d’autres néphropathies glomérulaires ou systémiques.

L’atteinte rénale est presque constante dans la LCDD, tandis que le tableau clinique de la HCDD peut être plus variable. Dans les deux formes, le retard diagnostique est fréquent et peut avoir de graves conséquences pronostiques en raison de la progression vers une défaillance d’organe et de l’évolution potentielle vers une néoplasie plasmocytaire avérée, telle que le myélome multiple.

Étiologie, pathogenèse et physiopathologie

L’étiologie de la maladie des dépôts de chaînes légères, ou LCDD, et de la maladie des dépôts de chaînes lourdes, ou HCDD, repose sur une production anormale d’immunoglobulines monoclonales, respectivement de chaînes légères, principalement kappa, et de chaînes lourdes, le plus souvent gamma, parfois alpha ou mu, par des clones néoplasiques de plasmocytes dans la moelle osseuse. Plus rarement, les dépôts peuvent provenir de la sécrétion d’immunoglobulines anormales par des lymphocytes B malins.

Dans la LCDD, le clone plasmocytaire peut être peu important, comme dans les gammapathies monoclonales de signification indéterminée, ou MGUS, ou se manifester sous la forme d’un myélome multiple, d’un myélome à chaînes légères, plus rare, d’une macroglobulinémie de Waldenström ou d’une autre dyscrasie lymphoproliférative. La HCDD, beaucoup plus rare, est plus souvent associée à des néoplasies lymphoprolifératives, notamment à des lymphomes B indolents, mais peut également survenir isolément.

Les facteurs de risque de ces maladies sont ceux des dyscrasies plasmocytaires et des gammapathies monoclonales : âge avancé, sexe masculin, antécédents familiaux de myélome ou de lymphome, présence d’une MGUS, immunosuppression chronique, exposition à des substances mutagènes ou aux rayonnements et antécédents de maladie inflammatoire chronique. Toutefois, comme dans l’amylose AL, toutes les personnes atteintes d’une gammapathie monoclonale ne développent pas de dépôts tissulaires, car des altérations moléculaires spécifiques des immunoglobulines produites sont nécessaires.

Sur le plan pathogénique, le mécanisme central consiste en une sécrétion excessive de chaînes légères kappa anormales dans la LCDD ou de chaînes lourdes incomplètes dans la HCDD. Ces molécules possèdent des caractéristiques structurales particulières favorisant leur liaison aux membranes basales et aux autres composants de la matrice extracellulaire. Elles présentent souvent des mutations des domaines variables et constants qui altèrent leur solubilité, leur résistance à la dégradation protéolytique et leur propension à s’agréger, sans toutefois adopter l’organisation fibrillaire typique des amyloses.

Dans la LCDD, les chaînes légères kappa se déposent principalement dans les membranes basales glomérulaires, tubulaires et vasculaires du rein, mais également dans d’autres organes, notamment le foie, le cœur, les poumons et les nerfs périphériques, sous une forme granuleuse ou amorphe. Dans la HCDD, les fragments de chaînes lourdes, souvent dépourvus du domaine CH1 indispensable à la structure normale des immunoglobulines, tendent à s’accumuler dans les mêmes sites, avec des aspects histochimiques et ultrastructuraux similaires, mais une plus grande propension aux dépôts systémiques.

Sur le plan physiopathologique, le dépôt d’immunoglobulines monoclonales dans les membranes basales induit de profondes altérations structurelles et fonctionnelles. Dans le rein, la présence de dépôts denses et non organisés entraîne un épaississement des membranes glomérulaires, des lésions podocytaires, une prolifération mésangiale et une sclérose glomérulaire progressive, responsables d’une protéinurie néphrotique, d’une diminution de la fonction de filtration et d’une insuffisance rénale chronique rapidement progressive.

D’autres organes peuvent également être atteints. Dans le cœur, les dépôts provoquent un épaississement endocardique, une fibrose interstitielle et des anomalies de la fonction diastolique, avec des tableaux cliniques simulant une cardiomyopathie restrictive. Dans le foie, une hépatomégalie, des anomalies de la fonction hépatique et, aux stades avancés, des signes d’hypertension portale peuvent apparaître. L’infiltration des vaisseaux sanguins et des capillaires contribue à l’hypertension artérielle et à l’aggravation des lésions d’organe.

Contrairement à l’amylose, la morphologie des dépôts dans la LCDD et la HCDD est typiquement granuleuse, non fibrillaire et négative à la coloration au rouge Congo. Les dépôts sont toutefois clairement mis en évidence par l’immunohistochimie dirigée contre les chaînes légères ou lourdes. Leur nature non fibrillaire et leur distribution préférentielle dans les membranes basales déterminent un tableau clinique et morphologique distinct, essentiel au diagnostic différentiel.

La variabilité clinique de ces maladies dépend de la quantité d’immunoglobulines pathologiques produites, de leur affinité tissulaire et de la susceptibilité individuelle des différents organes à leur accumulation et aux lésions induites par les dépôts. Ces aspects seront approfondis dans le paragraphe suivant consacré aux manifestations cliniques.

Manifestations cliniques

La présentation clinique de la maladie des dépôts de chaînes légères, ou LCDD, et de la maladie des dépôts de chaînes lourdes, ou HCDD, est extrêmement hétérogène et dépend du siège, de l’importance et de la rapidité du dépôt des immunoglobulines pathologiques. Dans les deux formes, l’atteinte rénale constitue la principale manifestation et souvent le point de départ du diagnostic, mais le tableau peut s’étendre à d’autres organes et prendre la forme d’une véritable maladie systémique.

Dans le rein, le mode de révélation habituel est une protéinurie d’intensité variable, souvent de rang néphrotique, supérieure à 3,5 g par jour, accompagnée d’œdèmes périphériques, d’une hypoprotidémie, d’une hypercholestérolémie et d’une diminution progressive de la fonction rénale. La protéinurie peut être isolée aux premiers stades, mais évolue fréquemment vers un syndrome néphrotique avéré et une insuffisance rénale chronique rapidement progressive, souvent réfractaire au traitement conventionnel. L’examen clinique révèle des œdèmes déclives, une prise de poids et, aux stades avancés, des signes d’urémie.

Dans les formes les plus sévères ou en cas de production importante d’immunoglobulines pathologiques, la progression vers une insuffisance rénale terminale peut être rapide et nécessiter précocement une dialyse. Chez certains patients, le diagnostic n’est établi qu’après le début du traitement de suppléance rénale, à la suite d’analyses histologiques rétrospectives.

L’atteinte extrarénale est plus variable et moins constante que dans l’amylose AL, mais elle peut concerner de nombreux organes :

Dans le cœur, les dépôts de chaînes légères ou lourdes provoquent un épaississement des parois ventriculaires et des valves, une fibrose interstitielle et une diminution de la compliance myocardique, entraînant une cardiomyopathie restrictive. Les symptômes comprennent une dyspnée d’effort, une orthopnée, des œdèmes périphériques, des palpitations et, aux stades avancés, des signes d’insuffisance cardiaque congestive. L’atteinte du système de conduction peut provoquer des arythmies et des troubles du rythme, avec un risque de syncope et de mort subite.

Le foie peut être atteint, avec hépatomégalie, anomalies des tests hépatiques, notamment élévation des phosphatases alcalines, ictère rare et, dans les formes les plus sévères, signes d’hypertension portale tels qu’ascite, splénomégalie et varices œsophagiennes. Le foie peut être ferme, indolore et palpable sous le rebord costal.

Le système nerveux périphérique n’est atteint que dans une minorité des cas. Les manifestations comprennent une polyneuropathie sensitivomotrice distale, des paresthésies, une hypoesthésie, une faiblesse musculaire et, parfois, une neuropathie autonome avec hypotension orthostatique, troubles sphinctériens et anomalies de la sudation.

Les autres sites possibles de dépôts comprennent le poumon, avec épanchements pleuraux et dyspnée, la peau, avec épaississements, plaques et nodules, l’appareil gastro-intestinal, avec malabsorption, diarrhée et perte de poids, ainsi que les vaisseaux sanguins, avec une possible hypertension artérielle secondaire à une atteinte vasculaire directe.

Certaines formes se présentent par un symptôme isolé, par exemple une protéinurie seule, ou par des manifestations non spécifiques telles qu’une fatigue croissante, un amaigrissement, des œdèmes généralisés, un syndrome de malabsorption, des douleurs articulaires et des anomalies biologiques difficiles à interpréter.

Dans son ensemble, le tableau clinique est souvent discret et insidieux aux premiers stades, ce qui peut entraîner un retard diagnostique prolongé. Toutefois, la progression rapide vers une défaillance d’organe, en particulier rénale, et le risque de complications systémiques graves imposent une forte vigilance clinique devant une gammapathie monoclonale associée à une néphropathie qui ne peut être expliquée par une autre cause.

Examens et diagnostic

Le diagnostic de maladie des dépôts de chaînes légères ou lourdes, LCDD ou HCDD, constitue un défi clinique important en raison de sa présentation insidieuse et de son chevauchement fréquent avec d’autres néphropathies et dyscrasies plasmocytaires.

Le diagnostic doit être évoqué devant une protéinurie néphrotique croissante, une insuffisance rénale progressive et des signes systémiques, surtout chez un adulte d’âge moyen ou avancé présentant une gammapathie monoclonale connue ou suspectée. La reconnaissance précoce de la maladie est essentielle pour prévenir une perte irréversible de la fonction des organes.

La démarche diagnostique débute par des examens biologiques courants, qui peuvent révéler une protéinurie importante, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale progressive, une hypercholestérolémie et une anémie.
La recherche d’un composant monoclonal repose sur l’électrophorèse et l’immunofixation sériques et urinaires, ainsi que sur le dosage des chaînes légères libres sériques et du rapport kappa/lambda.
En cas de suspicion de HCDD, une immunofixation ciblée recherche des composants anormaux de chaînes lourdes. Ces examens permettent de documenter une gammapathie monoclonale même en l’absence de myélome manifeste.

La biopsie rénale constitue l’examen diagnostique de référence. Elle permet d’identifier des dépôts denses, granuleux et non fibrillaires, principalement localisés dans les membranes basales glomérulaires, tubulaires et vasculaires.
Ces dépôts sont typiquement négatifs à la coloration au rouge Congo et ne présentent aucune biréfringence verte en lumière polarisée, mais ils sont fortement positifs en immunofluorescence ou en immunohistochimie pour les chaînes légères monoclonales dans la LCDD ou les chaînes lourdes monoclonales dans la HCDD.

Pour établir le diagnostic définitif de LCDD ou de HCDD, les critères internationaux suivants doivent être réunis :

• présence de dépôts granuleux non fibrillaires dans les membranes basales glomérulaires, tubulaires ou vasculaires, mise en évidence par une biopsie rénale ou d’un autre organe atteint ;
• coloration négative au rouge Congo et absence de biréfringence verte en lumière polarisée ;
• identification par immunohistochimie ou immunofluorescence de chaînes légères, kappa ou lambda, ou de chaînes lourdes monoclonales au sein des dépôts ;
• mise en évidence dans le sang ou les urines d’un composant monoclonal compatible avec la nature des dépôts ;
• exclusion des autres causes de néphropathie glomérulaire et d’amylose systémique.

La microscopie électronique confirme la nature amorphe et non fibrillaire des dépôts et est essentielle dans les cas douteux ou lorsqu’une amylose concomitante est suspectée. En cas d’atteinte extrarénale, une biopsie hépatique, cardiaque ou d’un autre tissu peut fournir des éléments diagnostiques supplémentaires.

La moelle osseuse est examinée par myélogramme et biopsie afin de rechercher une infiltration plasmocytaire ou lymphocytaire, même minime, tandis que les analyses cytogénétiques et moléculaires contribuent à la stratification pronostique et thérapeutique.

Les examens d’imagerie, notamment l’échographie rénale, l’échocardiographie, l’imagerie par résonance magnétique cardiaque et l’échographie hépatique, permettent de déterminer l’étendue de l’atteinte d’organe et de surveiller la progression de la maladie.

Le diagnostic différentiel doit inclure les autres glomérulonéphrites, notamment membraneuse, membranoproliférative et la hyalinose segmentaire et focale, la néphropathie diabétique et surtout les amyloses systémiques. Seule l’intégration des données cliniques, biologiques et histologiques permet de distinguer la LCDD ou la HCDD de ces affections et d’établir un diagnostic précis afin d’instaurer rapidement un traitement ciblé.

La rapidité du diagnostic est déterminante pour l’évolution clinique. La progression vers une insuffisance rénale terminale ou une atteinte multiviscérale peut être rapide et irréversible, ce qui impose de maintenir un haut niveau de suspicion chez les patients présentant une gammapathie monoclonale et un tableau rénal atypique.

Traitement et pronostic

Le traitement de la maladie des dépôts de chaînes légères, ou LCDD, et de la maladie des dépôts de chaînes lourdes, ou HCDD, vise à supprimer le clone cellulaire responsable de la production d’immunoglobulines pathologiques, à interrompre la progression des dépôts tissulaires et à préserver autant que possible la fonction des organes atteints. L’approche thérapeutique est complexe et doit être individualisée selon l’âge, l’état clinique général, l’étendue des lésions d’organe et le type de clone en cause.

Le traitement de première ligne repose sur des protocoles de chimiothérapie dirigés contre les plasmocytes, similaires à ceux utilisés dans le myélome multiple, mais adaptés à la fragilité des patients et à la présence d’une insuffisance rénale. Les schémas les plus utilisés associent le bortézomib, inhibiteur du protéasome, la dexaméthasone et le cyclophosphamide, selon le protocole CyBorD, parfois complété par le daratumumab, anticorps monoclonal anti-CD38, qui s’est montré efficace également dans les formes réfractaires ou récidivantes.

La chimiothérapie à haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques représente le traitement privilégié chez les patients jeunes, dont la fonction des organes est relativement préservée et sans atteinte cardiaque avancée. Cette procédure permet d’obtenir des rémissions profondes et durables, mais elle est réservée à une minorité de patients en raison du risque élevé de toxicité en cas de défaillance d’organe avancée.

Chez les patients non éligibles à la greffe, des protocoles de chimiothérapie conventionnels sont utilisés, avec une attention particulière portée à la tolérance et à la prévention des complications infectieuses et hématologiques. Le lénalidomide ou le pomalidomide peuvent être envisagés dans les formes résistantes aux traitements de première ligne, en association avec la dexaméthasone et d’autres médicaments innovants.

Les traitements de soutien sont indispensables. Ils comprennent la prise en charge de l’insuffisance rénale, avec contrôle de l’équilibre hydroélectrolytique, traitement du syndrome néphrotique et de l’hypertension et dialyse lorsqu’elle est nécessaire, la prévention des infections, la protection de la fonction cardiaque par l’utilisation prudente de diurétiques et la prise en charge de l’insuffisance cardiaque et des arythmies, le soutien nutritionnel et le traitement des symptômes liés à l’atteinte d’autres organes.

Ces dernières années, la recherche s’est concentrée sur des stratégies innovantes visant à réduire les dépôts déjà constitués, notamment au moyen d’anticorps monoclonaux dirigés contre les immunoglobulines pathologiques ou leurs produits de dégradation. Ces approches restent toutefois expérimentales et ne constituent pas un traitement standard en pratique clinique.

Le suivi des patients atteints de LCDD ou de HCDD nécessite une surveillance attentive de la réponse hématologique, par dosage des chaînes légères sériques, immunofixation et évaluation du clone médullaire, ainsi que de la fonction des organes, par mesure du débit de filtration glomérulaire, de la protéinurie, des marqueurs de lésions d’organe et par imagerie cardiaque et hépatique. Une réponse complète ou de très bonne qualité est associée à une probabilité accrue de récupération de la fonction rénale et de survie à long terme, tandis qu’une réponse partielle ou absente est liée à un pronostic plus sévère.

Le pronostic dépend étroitement de l’étendue et de la rapidité de l’atteinte d’organe, en particulier rénale et cardiaque, de la réponse thérapeutique et de la précocité du diagnostic. Chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, la survie médiane est nettement réduite, mais les progrès thérapeutiques ont permis d’améliorer la qualité et la durée de vie des patients obtenant une réponse hématologique profonde et durable.

Une transplantation rénale peut être envisagée chez certains patients sélectionnés, en présence d’une rémission hématologique stable et en l’absence de progression du clone néoplasique. Le risque de récidive dans le greffon reste toutefois élevé si la maladie sous-jacente n’est pas complètement contrôlée.

En conclusion, le traitement efficace de la LCDD et de la HCDD repose sur une prise en charge multidisciplinaire associant hématologue, néphrologue, cardiologue et autres spécialistes, afin de contrôler la maladie sous-jacente, de prévenir la progression des lésions d’organe et d’améliorer le pronostic global du patient.

Complications

Les complications de la maladie des dépôts de chaînes légères, ou LCDD, et de chaînes lourdes, ou HCDD, sont nombreuses et jouent un rôle central dans le pronostic et la qualité de vie. Elles résultent de l’accumulation progressive d’immunoglobulines monoclonales dans les tissus, des dommages structurels et fonctionnels qui en découlent, ainsi que des effets indésirables des traitements antinéoplasiques et de soutien.

La complication la plus fréquente et la plus redoutée est l’insuffisance rénale chronique terminale, conséquence naturelle de la glomérulosclérose progressive, de la perte de la fonction de filtration et de la persistance d’une protéinurie massive. L’évolution vers la dialyse peut être rapide, surtout en cas de retard diagnostique et de réponse thérapeutique insuffisante. Les complications de l’insuffisance rénale comprennent les troubles électrolytiques, l’hyperkaliémie, l’acidose métabolique, l’hyperparathyroïdie secondaire, l’anémie et les troubles du métabolisme phosphocalcique et osseux.

En cas d’atteinte cardiaque, les dépôts d’immunoglobulines provoquent un épaississement et une rigidification des parois myocardiques, avec apparition d’une cardiomyopathie restrictive, d’une insuffisance cardiaque, d’arythmies et de blocs de conduction. L’atteinte du système de conduction électrique peut entraîner des syncopes et augmenter le risque de mort subite. L’insuffisance cardiaque secondaire réduit nettement la survie, surtout chez les patients ne répondant pas au traitement hématologique.

Lorsqu’il est atteint, le foie peut développer une hépatomégalie, une dysfonction hépatique progressive, une altération de la synthèse des facteurs de coagulation, une hypertension portale avec ascite et un risque d’hémorragies gastro-intestinales. La coagulopathie est souvent aggravée par le syndrome néphrotique et les pertes de protéines plasmatiques.

Les complications neurologiques comprennent une polyneuropathie sensitivomotrice, une faiblesse musculaire, une perte d’autonomie fonctionnelle et une neuropathie autonome avec hypotension orthostatique et troubles de la motricité intestinale. Dans les formes les plus sévères, la neuropathie peut altérer la déglutition, la continence et la régulation de la pression artérielle, augmentant la morbidité globale.

L’atteinte cutanée et des tissus mous peut entraîner des épaississements, des plaques, des nodules, des tuméfactions et, plus rarement, des lésions ulcérées ou des infections récidivantes. L’atteinte des vaisseaux sanguins peut favoriser une hypertension artérielle résistante et augmenter le risque d’événements thromboemboliques.

Les complications hématologiques et systémiques comprennent l’anémie, des infections récidivantes dues à l’immunodépression iatrogène ou liée à la maladie, ainsi qu’une leucopénie et une thrombopénie induites par la chimiothérapie. La neutropénie augmente le risque de sepsis, de pneumonie, d’infections urinaires et d’infections opportunistes, surtout chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches.

La rechute de la maladie et la résistance thérapeutique sont des événements redoutables. La reprise de la production d’immunoglobulines pathologiques, l’évolution du clone néoplasique et la perte d’efficacité des traitements constituent les principales causes d’échec thérapeutique et d’aggravation du pronostic. La prise en charge des rechutes nécessite des traitements de rattrapage souvent moins efficaces et plus toxiques que le traitement de première ligne.

Les complications iatrogènes liées aux traitements, notamment à la chimiothérapie, à l’immunosuppression et à la greffe, comprennent la toxicité médullaire, les cytopénies, les toxicités d’organe, les infections opportunistes, les réactions allergiques et le risque de néoplasies secondaires. La prise en charge doit toujours équilibrer efficacité et tolérance, surtout chez les patients fragiles.

Enfin, les complications psychosociales, notamment l’anxiété, la dépression, la perte d’autonomie et l’isolement social, sont fréquentes et souvent sous-estimées. Elles altèrent fortement la qualité de vie et l’observance thérapeutique et nécessitent un soutien intégré et multidisciplinaire.

La prise en charge des complications, associée au contrôle du clone pathologique, constitue le fondement de la prise en charge globale du patient atteint de LCDD ou de HCDD, avec pour objectifs de prolonger la survie, d’améliorer la fonction des organes et la qualité de vie.

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