Endocarditis fúngica

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

La endocarditis fúngica es una infección del endocardio causada por levaduras o mohos, caracterizada por dificultades diagnósticas, asociación frecuente con material protésico y posibilidad de recaídas tardías. Candida y Aspergillus constituyen los grupos principales, pero difieren en el modo de diseminación, el rendimiento de los hemocultivos, las resistencias y el tratamiento. Por tanto, la categoría no corresponde a una única enfermedad terapéutica. Una vegetación voluminosa en un paciente predispuesto debe hacer considerar esta posibilidad, pero ni el tamaño ni la ausencia de crecimiento bacteriano identifican por sí solos un hongo.

La sospecha aumenta después de cirugía cardíaca, en presencia de prótesis o dispositivos, candidemia, accesos vasculares prolongados, nutrición parenteral, inmunodepresión y uso de sustancias por vía inyectable. Sin embargo, la infección puede afectar a una válvula nativa sin inmunodeficiencia profunda, especialmente cuando existe un inóculo intravascular o un daño valvular previo. El pronóstico depende del agente, la extensión, la diseminación y la posibilidad de control de la fuente. Los porcentajes de mortalidad de las series pequeñas no son directamente transferibles entre Candida y los mohos, ni entre pacientes operables y pacientes con infección diseminada avanzada.

Etiología, patogenia y fisiopatología

Candida puede alcanzar la sangre a través de catéteres, mucosas lesionadas, focos abdominales u otras fuentes y adherirse al endotelio y a los biomateriales. C. albicans sigue siendo importante, pero las especies no albicans tienen un peso clínico relevante. C. parapsilosis presenta una asociación particular con dispositivos y transmisión relacionada con la asistencia sanitaria; C. glabrata, C. krusei y otras especies pueden mostrar perfiles de sensibilidad muy diferentes. La nomenclatura taxonómica puede variar entre laboratorios, pero la identificación debe permitir una elección farmacológica precisa y la comparación con eventuales aislamientos previos.

La biopelícula de Candida comprende células con organización y metabolismo diferentes, inmersas en una matriz extracelular. La actividad de algunos antifúngicos sobre las células libres no predice completamente la actividad sobre las poblaciones adheridas; por tanto, la sensibilidad convencional del aislamiento no demuestra que un fármaco por sí solo vaya a esterilizar una prótesis. En las especies capaces de producirlas, las hifas y pseudohifas participan en la adhesión y la invasión. La persistencia sobre material extraño explica tanto la necesidad de controlar la fuente como la utilidad, en determinados casos, de un tratamiento supresor después de la fase inicial.

Aspergillus puede diseminarse desde un foco invasivo, con mayor frecuencia respiratorio, o asociarse a contaminación durante procedimientos cardíacos. Su crecimiento en los tejidos y la angioinvasividad favorecen la necrosis, las lesiones vasculares y los émbolos. Los hemocultivos ordinarios son con frecuencia negativos pese a una infección extensa, por lo que el tejido valvular o embólico puede constituir la principal oportunidad de identificación. La ausencia de neutropenia no excluye la endocarditis, especialmente después de cirugía o sobre prótesis; a la inversa, un Aspergillus aislado de una localización respiratoria no demuestra automáticamente una localización cardíaca.

Las levaduras y los mohos menos comunes, entre ellos Scedosporium y otros patógenos oportunistas, requieren una identificación especializada porque pueden presentar resistencias intrínsecas o adquiridas que hagan inadecuado un régimen elegido para Candida. También dentro del mismo género existen diferencias relevantes. El diagnóstico morfológico de hifas en un tejido respalda una infección invasiva, pero no siempre distingue de forma fiable las especies; el cultivo y los métodos moleculares completan la información. Cuando un aislamiento es raro o el perfil de sensibilidad es inesperado, la confirmación en un laboratorio de referencia puede modificar de forma concreta el tratamiento.

La resistencia antifúngica debe distinguirse de la tolerancia de la biopelícula. Las alteraciones de las dianas de los azoles o el aumento del eflujo pueden reducir su actividad; las mutaciones de los genes FKS pueden comprometer las equinocandinas. Para algunas especies de Candida los perfiles esperados ya son diferentes, pero la especie no sustituye a la sensibilidad del aislamiento, especialmente después de exposiciones prolongadas. Una infección aparecida durante la profilaxis puede seleccionar agentes o cepas no cubiertos: mantener la misma clase sin identificación corre el riesgo de dejar activo el foco. En los mohos, las diferencias entre especies y complejos hacen importante la confirmación cuando la respuesta no corresponde a la esperada.

Las vegetaciones fúngicas pueden hacerse grandes y friables, combinando material trombótico y crecimiento microbiano. Su desprendimiento puede ocluir arterias de gran calibre e inocular órganos periféricos; sin embargo, el tamaño no debe convertirse en un requisito para la sospecha, porque los antibióticos, la embolización o una localización protésica pueden hacer menos evidente el hallazgo. La destrucción de velos, cuerdas o de la interfaz protésica produce regurgitación, mientras que masas importantes pueden obstaculizar la apertura y causar obstrucción. La extensión perivalvular forma abscesos y fístulas y puede comprometer la estabilidad de la prótesis.

La diseminación puede afectar al cerebro, el ojo, el bazo, los riñones, los huesos y las articulaciones. La localización depende de la puerta de entrada, la localización cardíaca y el agente; una lesión cerebral puede derivar de un émbolo infectado, invasión vascular o un absceso. El deterioro inmunitario del huésped contribuye a la progresión, pero también es decisiva la disponibilidad del antifúngico en los distintos tejidos: controlar la fungemia con una molécula no garantiza concentraciones eficaces en el vítreo o en el sistema nervioso central. Por tanto, toda localización documentada debe formar parte de la elección de la estrategia.

Manifestaciones clínicas

La fiebre persistente o recurrente, los escalofríos, la astenia y la pérdida de peso pueden preceder a la insuficiencia cardíaca o las embolias. En el paciente con candidemia, la persistencia de los cultivos pese al tratamiento y a la retirada de la fuente sospechada obliga a buscar endocarditis, tromboflebitis y focos profundos. Una única negativización no demuestra que se haya excluido una localización cardíaca. Un nuevo soplo, una prótesis disfuncionante o fenómenos embólicos aumentan la sospecha; la ausencia de fiebre en el inmunodeprimido no tiene un valor tranquilizador suficiente.

Las embolias arteriales mayores pueden ser la manifestación inicial, con ictus, isquemia aguda de una extremidad, dolor abdominal o afectación coronaria. Los déficits focales, la alteración de la conciencia y una nueva cefalea requieren imagen cerebral urgente y evaluación de hemorragia o aneurisma infeccioso. En la localización derecha predominan las embolias pulmonares sépticas, los nódulos y las cavitaciones. El cuadro radiológico por sí solo no permite distinguir hongos de bacterias, y la presencia de una lesión pulmonar por Aspergillus no aclara automáticamente si la diseminación partió del corazón o del pulmón.

La insuficiencia cardíaca puede aparecer rápidamente por destrucción valvular o después de una fase subaguda de regurgitación progresiva. En la endocarditis protésica, la dehiscencia, la fuga paravalvular y el absceso pueden producir inestabilidad incluso sin una masa intracavitaria dominante. Los síntomas oculares, el dolor vertebral o articular y las lesiones cutáneas pueden indicar diseminación y requieren estudio. Estas localizaciones no son accesorias con respecto al corazón: pueden modificar el antifúngico, la duración, la indicación de procedimientos y la posibilidad de obtener un control duradero.

Estudios y diagnóstico

Se obtienen varias series de hemocultivos antes del tratamiento cuando sea posible y se comunica explícitamente la sospecha al laboratorio. Candida suele recuperarse con los sistemas ordinarios, pero la sensibilidad no es completa; algunas situaciones requieren métodos adicionales acordados. La positividad en sangre para Candida no debe considerarse una simple contaminación y obliga a buscar la fuente y localizaciones compatibles. Para Aspergillus, los cultivos negativos son frecuentes y no deben retrasar el recurso a otras evidencias. En cambio, el crecimiento aislado e inesperado de un moho requiere confirmación e interpretación, porque la contaminación ambiental y la enfermedad invasiva tienen significados muy diferentes.

La ecocardiografía transesofágica desempeña un papel central en presencia de prótesis, sospecha alta o estudio transtorácico no concluyente. Se describen las dimensiones y movilidad de las vegetaciones, la localización, la regurgitación, la obstrucción y las complicaciones perivalvulares. Si la sospecha sigue siendo significativa tras un estudio negativo, son necesarias una reevaluación y, cuando esté indicado, imagen complementaria. La TC cardíaca define mejor algunas lesiones de la raíz y ayuda a la planificación quirúrgica; la PET/TC es especialmente útil sobre material protésico y en la búsqueda de focos. Ningún patrón ecocardiográfico o metabólico identifica con certeza la especie fúngica.

El beta-D-glucano es un indicador de infección fúngica invasiva en contextos apropiados, pero no localiza la infección en el corazón ni es específico de Candida. La sensibilidad y los falsos positivos dependen del agente, la población, las exposiciones y el método; un resultado aislado debe interpretarse junto con la probabilidad clínica y repetirse cuando resulte útil. El galactomanano puede respaldar la hipótesis de aspergilosis, especialmente en poblaciones en las que la prueba está validada, pero no excluye la enfermedad cuando es negativo ni demuestra la localización valvular cuando es positivo. El tratamiento antifúngico ya iniciado puede reducir el rendimiento de los biomarcadores.

Las pruebas moleculares en sangre o tejido pueden identificar hongos no recuperados en cultivo, pero la sensibilidad, las dianas y la disponibilidad varían. Un panel que incluya algunas especies de Candida no es una prueba universal para cualquier hongo. En el material quirúrgico deben coordinarse cultivo, histología y PCR: se conserva una parte sin fijar para los estudios microbiológicos y otra para la evaluación morfológica. Las tinciones apropiadas pueden demostrar levaduras o hifas e invasión, mientras que la secuenciación y el cultivo ayudan a la identificación. Un fragmento embólico recuperado puede ser igualmente útil y no debe desecharse sin considerar los estudios necesarios.

El antifungigrama guía el tratamiento junto con la especie y la exposición previa. Una CMI se interpreta con el método y los criterios apropiados; cuando no existen puntos de corte clínicos validados para un agente raro, no debe forzarse una categoría de sensibilidad. La resistencia a los azoles o a las equinocandinas y las infecciones aparecidas durante profilaxis pueden requerir un cambio de clase y estudios adicionales. La sensibilidad de las células cultivadas no mide directamente la erradicabilidad de la biopelícula, por lo que un resultado favorable no elimina la indicación de controlar la fuente. En las recaídas es útil comparar nuevos aislamientos y perfiles de sensibilidad.

Los criterios Duke-ISCVID 2023 incluyen Candida entre los agentes típicos en el contexto de material protésico intracardíaco; el número y las condiciones de las series positivas siguen siendo los previstos por la definición. En Aspergillus, la ausencia de un criterio basado en hemocultivos puede hacer central la evidencia patológica o molecular en tejido. Los criterios de clasificación no deben retrasar un tratamiento necesario en un paciente con evidencia sólida de infección invasiva y lesión cardíaca. El diagnóstico diferencial incluye endocarditis bacteriana pretratada, vegetaciones estériles, trombos y tumores; la simple ausencia de crecimiento bacteriano no selecciona automáticamente la hipótesis fúngica.

La evaluación de la diseminación incluye exploración neurológica, imagen cerebral según el agente y el cuadro, búsqueda de lesiones abdominales y estudios osteoarticulares cuando estén indicados. El ojo requiere una atención especial si existen síntomas visuales o sospecha de candidiasis diseminada; las recomendaciones sobre el cribado sistemático en la candidemia difieren entre sociedades, por lo que no debe presentarse una conducta única como universalmente compartida. En el paciente sedado o incapaz de referir síntomas, la evaluación clínica tiene limitaciones adicionales. Una localización ocular o cerebral modifica el régimen porque la penetración de los antifúngicos no es uniforme.

Tratamiento y pronóstico

El tratamiento combina antifúngico sistémico, evaluación precoz por cirugía cardíaca y control de los focos extracardíacos. La elección inicial considera la probable levadura o moho, la inestabilidad, el tratamiento ya recibido, la función de los órganos y las localizaciones afectadas; la identificación debe permitir estrechar o corregir el régimen. La evidencia específica sobre endocarditis fúngica procede en gran medida de cohortes y series, mientras que muchas recomendaciones son firmes por la gravedad y la plausibilidad clínica pese a una certeza limitada de la evidencia. Esta distinción debe mantenerse al discutir alternativas o evaluar a un paciente no operable.

En la endocarditis por Candida, las opciones iniciales de referencia son una formulación lipídica de anfotericina B, habitualmente 3-5 mg/kg/día, con o sin flucitosina, o una equinocandina a dosis altas. En adultos, los regímenes IDSA incluyen caspofungina 150 mg/día, micafungina 150 mg/día o anidulafungina 200 mg/día; para la flucitosina, cuando se utiliza, la referencia es 25 mg/kg cada seis horas, que debe ajustarse sobre todo según la función renal y la exposición. Estas dosis no son intercambiables con las de la candidemia no complicada y requieren prescripción y monitorización especializadas.

La elección entre equinocandina y anfotericina lipídica considera la sensibilidad, la toxicidad y la diseminación. Las equinocandinas tienen actividad útil frente a Candida y las biopelículas, pero una penetración limitada en algunas localizaciones oculares y neurológicas; una afectación en estos sitios puede imponer un régimen distinto. La anfotericina puede causar nefrotoxicidad y pérdidas de potasio y magnesio, aunque las formulaciones lipídicas tienen un perfil diferente al desoxicolato. La flucitosina puede acumularse en la insuficiencia renal y provocar citopenias y hepatotoxicidad. La adición de un fármaco debe tener un objetivo explícito, no estar motivada únicamente por la gravedad percibida.

El fluconazol no es la monoterapia inicial habitual de una endocarditis activa inestable. Puede utilizarse como transición a un tratamiento de consolidación, habitualmente 400-800 mg/día en el adulto, cuando el aislamiento es sensible, el paciente está estable y la candidemia está controlada. La dosis requiere ajuste renal y verificación de las interacciones. Si la cepa no es sensible al fluconazol pero es susceptible a otro azol, pueden considerarse alternativas apropiadas con monitorización. La disponibilidad de una formulación oral no demuestra por sí sola la idoneidad del tratamiento para vegetaciones o focos residuales.

La cirugía en la candidiasis valvular se recomienda generalmente cuando es factible, junto con un tratamiento prolongado. Después de la intervención, la referencia IDSA es al menos seis semanas de antifúngico, con una duración adicional para abscesos u otras complicaciones: esta regla no debe confundirse con el cómputo utilizado en las endocarditis bacterianas comunes. En la endocarditis protésica es importante considerar una supresión crónica con azoles para prevenir recidivas, si la sensibilidad lo permite. Cuando la sustitución no es posible, una supresión prolongada puede mantener el control, pero no equivale a demostrar la erradicación del material infectado.

La guía global ECMM-ISHAM-ASM 2025 confirma la anfotericina B liposomal, con eventual flucitosina, o las equinocandinas como estrategias iniciales y recomienda una evaluación quirúrgica capaz de conducir a la intervención dentro de la primera semana desde el diagnóstico, o antes si es necesario. El documento distingue la fuerza de las opciones y los contextos protésicos o asociados a dispositivos; las dosis IDSA señaladas anteriormente no deben presentarse como el único esquema compartido por todos los documentos. Sigue siendo central un tratamiento posoperatorio de al menos seis semanas, más prolongado en las complicaciones, con consolidación o supresión individualizadas.

Las cohortes de Arnold y el estudio ESCAPE ilustran la variabilidad de los tratamientos y la importancia de los resultados a largo plazo. El hecho de que una comparación observacional no demuestre un beneficio uniforme de la cirugía o de una molécula no prueba equivalencia: el número limitado de casos, la selección de pacientes, la gravedad y el tiempo hasta la intervención pueden alterar el resultado. Del mismo modo, el éxito de casos individuales tratados sin cirugía no autoriza a generalizar esa estrategia. La decisión debe comparar la posibilidad real de control médico con las consecuencias de mantener un foco intracardíaco, no solo la tolerabilidad de la operación.

En la endocarditis por Aspergillus, las recomendaciones respaldan la cirugía precoz asociada a voriconazol o anfotericina B lipídica. Un régimen intravenoso habitual de voriconazol en adultos comprende 6 mg/kg cada doce horas para las dos primeras dosis y después 4 mg/kg cada doce horas, con monitorización de las concentraciones y adaptación a las condiciones clínicas. Las resistencias, la intolerancia y las localizaciones de diseminación pueden modificar la elección. Después de la sustitución valvular puede ser necesario un tratamiento muy prolongado, incluso permanente en casos seleccionados, por el riesgo de recaída; las equinocandinas no son una monoterapia primaria equivalente para esta endocarditis.

La monitorización de los azoles incluye función hepática, interacciones y, cuando sea apropiado, concentraciones plasmáticas. Para el voriconazol, la variabilidad metabólica, la absorción, la neurotoxicidad y los trastornos visuales hacen especialmente útil el control de la exposición. Durante tratamientos prolongados también adquieren relevancia la fototoxicidad y otros efectos acumulativos. La rifampicina y otros inductores potentes pueden hacer ineficaz un régimen con azoles; los anticoagulantes y los inmunosupresores pueden, en cambio, requerir ajustes por aumento de la exposición. La revisión farmacológica debe repetirse al añadir y suspender medicamentos, porque las interacciones no siempre cesan de inmediato.

Para hongos raros o resistentes, el tratamiento debe individualizarse con asesoramiento micológico, utilizando la identificación y la sensibilidad para elegir agentes o combinaciones. Los nuevos antifúngicos o moléculas activas en otras micosis no deben presentarse como tratamientos validados de la endocarditis sin datos específicos. Las combinaciones pueden ser necesarias en casos seleccionados, pero no está demostrada su superioridad para todas las asociaciones. Incluso cuando las opciones antifúngicas son limitadas, la posibilidad de retirar material, drenar focos y corregir factores predisponentes sigue siendo un componente sustancial del tratamiento.

La cirugía elimina masas embolígenas y tejidos infectados y corrige la regurgitación, la obstrucción o la dehiscencia. La invasión de la raíz o del cuerpo fibroso requiere desbridamiento y reconstrucción compleja, y el simple cambio de la prótesis puede ser insuficiente. Una indicación por shock o insuficiencia cardíaca refractaria no puede esperar a que se complete un ciclo antifúngico prefijado. Un ictus isquémico, una hemorragia o un aneurisma infeccioso modifican, en cambio, el balance y requieren discusión neurovascular. El riesgo embólico fúngico hace especialmente importante coordinar con rapidez la anatomía cardíaca y las condiciones cerebrales.

La fungemia persistente requiere un control sistemático de todo el proceso. Se verifican la identificación y la sensibilidad, las dosis realmente administradas, los accesos que permanecen colocados y la posibilidad de tromboflebitis, abscesos o dispositivos colonizados. Los cultivos se repiten para documentar el aclaramiento, pero no se prolonga simplemente el mismo tratamiento si el paciente empeora o desarrolla nuevas lesiones. Una discordancia entre sensibilidad aparente y fracaso puede depender de la biopelícula, una exposición insuficiente o un segundo agente. Por tanto, la transición a un azol de consolidación requiere tanto un resultado microbiológico favorable como estabilidad clínica y una estrategia creíble de control de la fuente.

Los accesos y dispositivos infectados deben retirarse cuando sea posible, junto con el tratamiento de colecciones y focos que mantengan la fungemia. En la infección por Candida de un marcapasos o desfibrilador se recomienda la retirada de todo el sistema; un bolsillo con infección fúngica no sigue automáticamente la corta duración antibiótica del bolsillo bacteriano. Para materiales no retirables, como algunos dispositivos de asistencia circulatoria, se valoran regímenes prolongados y supresión. Un acceso necesario para el tratamiento se convierte a su vez en un riesgo potencial: su mantenimiento, los controles y la sustitución cuando esté indicada deben formar parte del plan.

Las localizaciones oculares, cerebrales y osteoarticulares pueden requerir fármacos con diferente penetración, tratamientos locales o procedimientos adicionales y duraciones superiores a las del corazón por sí solo. Una candidemia que se negativiza mientras persisten dolor o déficits focales obliga a reevaluar estos compartimentos. Reducir la inmunosupresión puede favorecer el control, pero no siempre es posible en el trasplantado o durante un tratamiento oncológico; el balance debe acordarse con los especialistas responsables. En las personas con consumo inyectable, el tratamiento de la adicción y la reducción de daños disminuyen el riesgo de nuevas inoculaciones y facilitan completar el tratamiento.

Para la candidiasis ocular, la presencia de coriorretinitis, afectación macular o vitritis determina elecciones diferentes y puede requerir tratamiento intravítreo o quirúrgico además del fármaco sistémico. Una equinocandina eficaz en sangre no garantiza el control del compartimento vítreo. Del mismo modo, los abscesos cerebrales, la osteomielitis y la artritis requieren un plan específico de penetración y, cuando esté indicado, drenaje. Esta articulación no debe transformarse en regímenes desconectados: el infectólogo, el cardiólogo y los especialistas de los órganos afectados deben acordar una estrategia que cubra todas las localizaciones sin sumar toxicidades evitables. La duración final sigue el foco que requiera el tratamiento más prolongado, no solo la negativización de la sangre.

El tratamiento supresor pretende prevenir un nuevo crecimiento o una recaída cuando el riesgo sigue siendo elevado, sobre todo con prótesis, material residual o imposibilidad de cirugía. La molécula debe ser activa frente al aislamiento y sostenible a largo plazo, con controles de adherencia, toxicidad e interacciones. La supresión no debe suspenderse únicamente porque mejore la ecocardiografía, ni prolongarse sin reevaluar la estrategia global. La fiebre recurrente, una nueva fungemia o el aumento de las lesiones durante el tratamiento pueden indicar resistencia, exposición insuficiente o una fuente no controlada y requieren nuevas muestras cuando sea posible.

El pronóstico sigue siendo grave sobre todo con shock, invasión perivalvular, diseminación neurológica, inmunodepresión persistente o falta de control de la fuente. El seguimiento debe continuar durante mucho tiempo porque las recaídas pueden aparecer meses o años después. Se documentan la función valvular, el estado de los focos, la tolerancia a los fármacos y la recuperación funcional; los biomarcadores en descenso pueden respaldar una respuesta, pero por sí solos no certifican la esterilización. El proceso debe prever quién reevaluará al paciente y qué síntomas exigen un acceso rápido, evitando confundir el final del ingreso con el final del riesgo.

Complicaciones

Las embolias cerebrales y viscerales pueden provocar isquemia extensa, abscesos y hemorragia por lesiones vasculares infectadas. En Aspergillus, la angioinvasión puede añadir daño directo de la pared a la simple oclusión embólica. La trombólisis intravenosa no es una estrategia recomendada en el ictus asociado a endocarditis; una eventual trombectomía y el tratamiento de los aneurismas pertenecen a una evaluación neurovascular especializada. El material recuperado puede contribuir a la identificación etiológica. Anticoagular para impedir el desprendimiento de las vegetaciones no corrige el mecanismo y puede aumentar el riesgo hemorrágico.

La destrucción cardíaca incluye perforaciones, rotura del aparato subvalvular, abscesos, fístulas y dehiscencia protésica. De ellas pueden derivarse insuficiencia cardíaca, hemólisis, shock y trastornos de conducción. Las masas también pueden obstruir una prótesis, causando un rápido aumento de los gradientes; el flujo, la trombosis y la degeneración deben distinguirse mediante imagen y microbiología. Una mejoría de los parámetros inflamatorios no repara estas lesiones, por lo que la vigilancia anatómica sigue siendo necesaria durante y después del tratamiento antifúngico.

La diseminación persistente puede comprometer la visión, la función neurológica, la estabilidad vertebral y las articulaciones. Una localización con escasa penetración del régimen inicial puede convertirse en un reservorio incluso cuando se ha operado el corazón. Por tanto, el control debe incluir la respuesta de cada órgano, un eventual drenaje y la comprobación de la sensibilidad del patógeno. Si aparecen nuevos signos durante el tratamiento, la explicación puede ser progresión, embolización de material preexistente, reacción inflamatoria o nueva infección: distinguirlas requiere muestras e imágenes, no solo un aumento empírico de las dosis.

La toxicidad antifúngica puede limitar un tratamiento que debe prolongarse durante mucho tiempo. El daño renal y electrolítico por anfotericina, las citopenias por flucitosina y la toxicidad o las interacciones de los azoles requieren una vigilancia proporcionada al régimen. Una modificación terapéutica debe mantener una cobertura adecuada y considerar las localizaciones diseminadas, evitando intervalos sin protección. La recaída tardía puede reflejar material residual, resistencia o una exposición deficiente; el nuevo aislamiento y su comparación con el previo ayudan a elegir si corregir el fármaco, reabrir la evaluación quirúrgica o ambas cosas.