Aterosclerosi coronarica

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

L’aterosclerosi coronarica è una malattia cronica, progressiva e sistemica della parete delle arterie coronarie epicardiche, caratterizzata dalla formazione nell’intima di lesioni fibroateromatose derivanti dall’accumulo e dalla ritenzione di lipoproteine contenenti apolipoproteina B, dall’attivazione di risposte immunitarie innate e adattative, dalla modificazione fenotipica delle cellule muscolari lisce vascolari, dalla deposizione di matrice extracellulare, dalla morte cellulare, dalla formazione di un core necrotico e, nelle fasi avanzate, dalla calcificazione e dal rimodellamento della parete arteriosa. La malattia può rimanere subclinica per decenni, determinare una progressiva riduzione della riserva di flusso coronarico oppure complicarsi improvvisamente con trombosi sovrapposta alla placca, dando origine alle sindromi coronariche acute.

L’aterosclerosi coronarica non deve essere identificata semplicemente con la presenza di una stenosi angiografica. Nelle fasi iniziali e intermedie il progressivo aumento del volume della placca può essere compensato da rimodellamento positivo della parete, con relativo mantenimento del calibro luminale nonostante un carico aterosclerotico già rilevante. Una quota considerevole della malattia è pertanto non ostruttiva e può non essere riconoscibile mediante la sola coronarografia convenzionale, che rappresenta essenzialmente una luminografia. L’angiografia coronarica con tomografia computerizzata, l’ecografia intravascolare e la tomografia a coerenza ottica hanno profondamente modificato questa concezione, consentendo di valutare direttamente, con differenti capacità, parete arteriosa, carico di placca e caratteristiche morfologiche della lesione.

La relazione tra aterosclerosi, ischemia miocardica e sindromi coronariche è inoltre non biunivoca. Una placca aterosclerotica può essere presente senza produrre ischemia; una stenosi anatomica intermedia può non essere emodinamicamente significativa; una malattia diffusa può ridurre la capacità vasodilatatoria coronarica anche senza una singola stenosi critica; e l’ischemia può verificarsi in assenza di aterosclerosi coronarica ostruttiva attraverso disfunzione microvascolare o vasospasmo. Allo stesso modo, una sindrome coronarica acuta può originare da una placca che prima dell’evento determinava una stenosi modesta, quando alla lesione preesistente si sovrappone una trombosi provocata da rottura, erosione superficiale o, meno frequentemente, da un nodulo calcifico eruttivo.

La concezione contemporanea della malattia ha quindi superato il modello puramente stenotico. Il rischio clinico dipende dall’interazione tra carico aterosclerotico complessivo, composizione e attività biologica delle placche, anatomia coronarica, condizioni emodinamiche locali, infiammazione sistemica e locale, capacità di guarigione della parete, attività piastrinica e coagulativa, caratteristiche del sangue circolante e quantità di miocardio sottesa alla lesione. Anche il tradizionale concetto di singola “placca vulnerabile” è stato progressivamente sostituito da quello più ampio di placca ad alto rischio e, soprattutto, di paziente ad alto rischio.

Sul piano epidemiologico, la prevalenza anatomica dell’aterosclerosi coronarica non coincide con quella della cardiopatia ischemica, perché una parte rilevante della malattia rimane subclinica. La cardiopatia ischemica costituisce tuttavia la principale manifestazione clinica dell’aterosclerosi coronarica e ne rappresenta il più utile indicatore epidemiologico globale. Secondo il Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks 2023, nel 2023 erano presenti nel mondo circa 239 milioni di persone con cardiopatia ischemica, con circa 8,91 milioni di decessi e 193 milioni di disability-adjusted life years attribuiti alla malattia. La cardiopatia ischemica rimane la principale causa cardiovascolare mondiale di perdita di anni di vita in buona salute.

La storia naturale dell’aterosclerosi è fortemente influenzata dall’esposizione cumulativa ai fattori causali nel corso della vita. Per le lipoproteine aterogene, in particolare, l’effetto dipende sia dalla concentrazione sia dalla durata dell’esposizione: a parità di altre condizioni, una concentrazione persistentemente elevata di particelle contenenti apoB determina nel tempo una maggiore probabilità di ritenzione delle particelle nella parete e quindi una maggiore crescita della placca; questo principio spiega la comparsa estremamente precoce della malattia nell’ipercolesterolemia familiare e, specularmente, il grande vantaggio cardiovascolare associato a un’esposizione a LDL persistentemente bassa fin dalle prime fasi della vita.

La malattia è oggi potenzialmente modificabile in misura sostanziale. Il controllo intensivo dell’esposizione alle lipoproteine aterogene, del fumo, della pressione arteriosa, del diabete e degli altri determinanti cardiovascolari può rallentare o arrestare la progressione delle lesioni, modificare favorevolmente la loro composizione e ridurre drasticamente il rischio di eventi aterotrombotici. La rivascolarizzazione, quando indicata, corregge invece le conseguenze emodinamiche di specifiche lesioni e non elimina il processo aterosclerotico sottostante, che continua a richiedere una terapia sistemica permanente.

Eziologia, fattori di rischio, patogenesi e fisiopatologia

L’aterosclerosi coronarica è una malattia multifattoriale e non possiede una singola causa sufficiente a determinarla in ogni individuo. È tuttavia possibile distinguere esposizioni dotate di evidenza causale particolarmente robusta da fattori che modificano la probabilità, la velocità di progressione o la propensione della placca a complicarsi. Tra le componenti causali meglio dimostrate vi è l’esposizione della parete arteriosa alle lipoproteine contenenti apoB, con evidenze concordanti provenienti da genetica mendeliana, epidemiologia prospettica, studi sperimentali e trial randomizzati di riduzione lipidica.

Le LDL rappresentano quantitativamente la principale popolazione di particelle aterogene nella maggior parte degli individui. Il colesterolo LDL misurato nel plasma indica la massa di colesterolo trasportata dalle LDL, mentre l’apoB fornisce un’approssimazione del numero complessivo delle particelle aterogene, poiché ogni particella aterogena contiene una molecola di apoB. In presenza di diabete, insulino-resistenza, ipertrigliceridemia o altre condizioni nelle quali la quantità di colesterolo per particella può variare, LDL-C e numero di particelle possono essere discordanti e l’apoB può descrivere meglio il carico lipoproteico aterogeno.
Il rapporto tra LDL e malattia è cumulativo. Varianti genetiche che determinano concentrazioni di LDL persistentemente elevate dalla nascita producono un incremento molto maggiore del rischio rispetto a un aumento analogo iniziato tardivamente, mentre varianti che riducono per tutta la vita l’esposizione alle LDL producono una protezione cardiovascolare particolarmente marcata; questo comportamento è coerente con un processo nel quale ogni intervallo temporale di esposizione offre nuove opportunità alle particelle circolanti di entrare e rimanere nella parete arteriosa.

L’ipercolesterolemia familiare costituisce l’esempio clinico più evidente. Varianti patogene di LDLR, più raramente di APOB o varianti gain-of-function di PCSK9, riducono la clearance delle LDL o ne alterano l’interazione recettoriale, provocando un’esposizione marcatamente aumentata fin dalla nascita. Nelle forme eterozigoti l’aterosclerosi coronarica può manifestarsi prematuramente; nelle forme omozigoti o compound heterozygous particolarmente severe il carico aterogeno può diventare estremo già nell’infanzia o nell’adolescenza. Alla componente monogenica si aggiunge una rilevante variabilità poligenica che contribuisce al rischio nella popolazione generale.

Anche le lipoproteine ricche di trigliceridi e soprattutto i loro remnants partecipano causalmente all’aterogenesi. Il trigliceride contenuto nelle particelle non deve essere interpretato come l’unico agente aterogeno: le particelle remnant derivate dalle VLDL e dai chilomicroni contengono colesterolo, possono penetrare nell’intima quando hanno dimensioni compatibili e possono esservi trattenute, contribuendo alla deposizione di colesterolo e all’infiammazione. L’ipertrigliceridemia è quindi in larga misura un indicatore di un metabolismo alterato delle lipoproteine ricche di trigliceridi e di un aumentato numero o permanenza dei remnants aterogeni.

La lipoproteina(a) è costituita da una particella simile alle LDL contenente apoB100 legata covalentemente all’apolipoproteina(a). La sua concentrazione è prevalentemente determinata geneticamente dal locus LPA e varia enormemente tra gli individui. Studi genetici, epidemiologici e meccanicistici supportano un ruolo causale nell’aterosclerosi. Oltre al colesterolo trasportato dalla particella, la Lp(a) veicola fosfolipidi ossidati e presenta proprietà biologiche che possono favorire infiammazione e aterotrombosi. Il rischio aumenta in maniera continua con l’aumentare della concentrazione, mentre le soglie utilizzate nelle linee guida hanno soprattutto una funzione pratica di stratificazione.

Il principale evento iniziale nella parete arteriosa è la ritenzione subendoteliale di particelle contenenti apoB. Le lipoproteine attraversano l’endotelio e possono interagire con proteoglicani della matrice extracellulare intimale. Il legame tra componenti della superficie lipoproteica e catene glicosaminoglicaniche ne rallenta l’uscita dalla parete, aumentando la permanenza locale delle particelle. La teoria della response-to-retention identifica questa ritenzione come un passaggio fondamentale che precede e alimenta la risposta infiammatoria aterosclerotica.
La distribuzione delle lesioni non è casuale. Le placche tendono a svilupparsi in regioni nelle quali la geometria vascolare genera pattern emodinamici disturbati, come biforcazioni e segmenti curvilinei. Un flusso laminare stabile e un shear stress fisiologico favoriscono un fenotipo endoteliale antinfiammatorio e antitrombotico, associato tra l’altro a espressione di fattori come KLF2, produzione di ossido nitrico e mantenimento della funzione di barriera. Flussi oscillatori o disturbati favoriscono invece un fenotipo endoteliale ateroprone.

La disfunzione endoteliale comprende riduzione della biodisponibilità dell’ossido nitrico, aumento dello stress ossidativo, alterazione della permeabilità, espressione di molecole di adesione leucocitaria e modificazione del bilancio tra mediatori vasodilatatori, vasocostrittori, antitrombotici e protrombotici. Non costituisce semplicemente una conseguenza terminale della placca, ma partecipa alle prime fasi della malattia e può persistere anche in segmenti nei quali la stenosi anatomica è modesta.
Le lipoproteine trattenute possono subire modificazioni ossidative, enzimatiche e aggregative. I lipidi modificati e altri prodotti di danno attivano cellule endoteliali e immunitarie attraverso pattern-recognition receptors e vie intracellulari proinfiammatorie. L’endotelio aumenta l’espressione di molecole di adesione, mentre chemochine come CCL2 contribuiscono al reclutamento di monociti dal circolo. L’aterogenesi emerge quindi dall’interazione fra lipidi extracellulari trattenuti e una risposta immunitaria locale progressivamente autoalimentata.

I monociti adesi attraversano l’endotelio e maturano nell’intima in macrofagi con stati funzionali eterogenei; queste cellule internalizzano lipoproteine modificate attraverso recettori scavenger, tra cui CD36 e SR-A, la cui attività non è regolata nello stesso modo del recettore fisiologico delle LDL. L’accumulo intracellulare di esteri del colesterolo determina la formazione delle classiche cellule schiumose. Anche cellule muscolari lisce modificate fenotipicamente possono accumulare lipidi e assumere caratteristiche foam-cell-like, per cui una parte delle cellule schiumose delle placche umane avanzate non deriva dai monociti.

Il metabolismo intracellulare del colesterolo costituisce un importante punto di regolazione. L’eccesso di colesterolo libero è citotossico e viene esterificato o trasferito verso vie di efflusso che coinvolgono, tra gli altri, ABCA1 e ABCG1. L’efficienza dell’efflusso e del trasporto inverso del colesterolo può modulare il contenuto lipidico cellulare, ma questo non significa che la semplice concentrazione plasmatica di HDL-C costituisca un bersaglio terapeutico causale equivalente alle LDL. Gli studi di intervento hanno infatti dimostrato che aumentare farmacologicamente HDL-C non garantisce di per sé una riduzione degli eventi cardiovascolari.

I cristalli di colesterolo, le lipoproteine modificate e i segnali di danno attivano componenti dell’immunità innata. L’inflammasoma NLRP3 può promuovere la maturazione di interleuchina-1β e interleuchina-18, con propagazione della risposta infiammatoria. L’IL-1β stimola a sua volta mediatori a valle, compresa l’IL-6, contribuendo a una risposta epatica di fase acuta rilevabile attraverso biomarcatori come la proteina C-reattiva ad alta sensibilità. La dimostrazione clinica che l’inibizione selettiva dell’IL-1β possa ridurre eventi cardiovascolari ha fornito una prova diretta dell’importanza causale dell’infiammazione nella fase clinica dell’aterosclerosi.
All’immunità innata si associa l’immunità adattativa. Linfociti T sono presenti nelle placche umane e riconoscono antigeni correlati al processo aterosclerotico. Le risposte T helper 1 e l’interferone-γ possono favorire l’attivazione macrofagica e interferire con la sintesi di matrice da parte delle cellule muscolari lisce, mentre popolazioni regolatorie possono esercitare effetti protettivi. La composizione immunitaria della placca è altamente dinamica e non può essere ridotta a una semplice dicotomia tra cellule “pro” e “anti” aterogene.

Le cellule muscolari lisce vascolari svolgono un ruolo centrale e ambivalente. Nella media arteriosa mantengono un fenotipo prevalentemente contrattile; durante l’aterogenesi segnali derivati da lipidi, PDGF, citochine, stress meccanico e matrice inducono modulazione fenotipica, migrazione nell’intima e proliferazione. La riduzione del programma SRF-myocardin e l’attivazione di programmi regolati, tra gli altri, da KLF4 accompagnano la comparsa di fenotipi sintetici, infiammatori, osteogenici o con caratteristiche macrofago-simili.
La funzione delle cellule muscolari lisce non è esclusivamente patogena. La loro capacità di sintetizzare collagene e altri componenti della matrice extracellulare è fondamentale per costruire la capsula fibrosa che separa il core altamente trombogenico dal sangue circolante. Una placca con una capsula ricca di matrice, relativamente spessa e strutturalmente integra può essere clinicamente più stabile di una lesione meno stenotica ma caratterizzata da grande core necrotico, intensa infiammazione e capsula sottile.

Con la progressione della lesione aumentano morte cellulare e incapacità di eliminare efficacemente i detriti. Nelle fasi iniziali l’efferocitosi consente ai fagociti di rimuovere cellule apoptotiche preservando l’omeostasi. Nelle placche avanzate l’efferocitosi diviene inefficiente; cellule apoptotiche vanno incontro a necrosi secondaria, liberando lipidi, membrane e segnali proinfiammatori. La progressiva confluenza di detriti extracellulari genera il core necrotico, caratteristico del fibroateroma avanzato.
L’espansione del core e l’infiammazione possono indebolire la capsula. Macrofagi e altre cellule producono metalloproteinasi e proteasi capaci di degradare collagene e matrice, mentre mediatori infiammatori possono ridurre la sintesi di collagene da parte delle cellule muscolari lisce. Il rischio di rottura emerge dall’interazione fra proprietà meccaniche del tessuto, spessore della capsula, dimensioni del core, infiltrazione infiammatoria e distribuzione locale delle sollecitazioni. Non esiste pertanto un singolo parametro che determini inevitabilmente la rottura.

La neovascolarizzazione rappresenta un’altra caratteristica delle placche avanzate. Microvasi originati soprattutto dalla vasa vasorum possono penetrare nella lesione; la loro immaturità strutturale li rende permeabili e suscettibili a rottura. L’emorragia intraplacca introduce eritrociti, membrane ricche di colesterolo, emoglobina, eme e ferro nel tessuto, contribuendo all’espansione del core, allo stress ossidativo e alla progressione della lesione.
La calcificazione non è un semplice deposito passivo di calcio. Le cellule muscolari lisce possono acquisire un fenotipo osteogenico e liberare vescicole extracellulari che fungono da nuclei di mineralizzazione. L’infiammazione, la morte cellulare, lo stress ossidativo e, nella malattia renale, le alterazioni del metabolismo minerale favoriscono questo processo. Le conseguenze meccaniche dipendono dalla geometria della calcificazione: aggregati microscopici situati in aree sottoposte a stress possono aumentare localmente la concentrazione delle forze, mentre calcificazioni confluenti e dense possono accompagnare fasi più croniche e fibrotiche della placca.

L’ipertensione arteriosa accelera l’aterogenesi attraverso molteplici meccanismi: aumento dello stress meccanico sulla parete, alterazione della funzione endoteliale, stress ossidativo, attivazione neuro-ormonale e promozione del rimodellamento vascolare. L’effetto non è semplicemente additivo rispetto alla dislipidemia. Un ambiente emodinamico sfavorevole può aumentare la suscettibilità di specifici segmenti arteriosi alla ritenzione lipidica e influenzare successivamente le sollecitazioni esercitate sulle placche già formate.
Il fumo di tabacco aumenta il rischio attraverso esposizione a numerosi composti ossidanti e tossici, riduzione della biodisponibilità di ossido nitrico, attivazione endoteliale, infiammazione, alterazioni piastriniche e coagulanti e modificazioni del metabolismo lipoproteico. Il fumo favorisce quindi sia la crescita dell’ateroma sia la transizione aterotrombotica che determina gli eventi acuti. La cessazione riduce progressivamente il rischio, anche se il rischio residuo dipende dal carico aterosclerotico accumulato e dalla durata dell’esposizione precedente.

Nel diabete mellito concorrono iperglicemia, insulino-resistenza, dislipidemia aterogena, stress ossidativo, prodotti finali di glicazione avanzata, disfunzione endoteliale, attivazione infiammatoria e stato protrombotico. La dislipidemia diabetica è frequentemente caratterizzata da aumento delle lipoproteine ricche di trigliceridi e dei remnants, riduzione di HDL-C e particelle LDL relativamente più piccole e povere di colesterolo, condizione nella quale l’LDL-C può sottostimare il numero di particelle contenenti apoB.
La malattia renale cronica incrementa il rischio coronarico attraverso ipertensione, anomalie lipoproteiche, infiammazione persistente, stress ossidativo, disfunzione endoteliale, tossine uremiche e alterazioni del metabolismo calcio-fosforo che possono accelerare la calcificazione vascolare. Nelle fasi avanzate la componente calcifica può essere particolarmente rilevante e le lesioni coronariche possono risultare diffuse e tecnicamente complesse da trattare.

L’adiposità viscerale e l’insulino-resistenza contribuiscono attraverso alterazioni metaboliche, infiammazione e produzione di adipochine. Un ruolo specifico è svolto dal tessuto adiposo perivascolare coronarico, che comunica bidirezionalmente con la parete attraverso segnali paracrini. L’infiammazione vascolare può modificare la biologia del grasso circostante e, reciprocamente, un tessuto adiposo disfunzionale può influenzare endotelio e media; questa interazione è alla base dello sviluppo di biomarcatori di imaging derivati dall’attenuazione del grasso pericoronarico.

L’età rappresenta uno dei più potenti determinanti del rischio perché integra durata delle esposizioni, modificazioni della parete, immunosenescenza e accumulo di alterazioni biologiche. Tra queste ultime è emersa l’ematopoiesi clonale associata all’età. Mutazioni somatiche in geni driver come TET2, JAK2 e DNMT3A possono espandere cloni ematopoietici; alcune di queste alterazioni, soprattutto quelle con marcata attività proinfiammatoria, sono associate a maggiore rischio aterosclerotico. Modelli sperimentali sostengono un ruolo causale per specifiche mutazioni, ma lo screening cardiovascolare sistematico della clonal hematopoiesis e terapie mirate specificamente a questo meccanismo non costituiscono ancora pratica clinica ordinaria.

Il sesso biologico modifica l’età di comparsa, il profilo dei fattori di rischio e alcune caratteristiche della malattia, ma non modifica la natura fondamentale dei meccanismi aterogeni. Le donne tendono mediamente a sviluppare manifestazioni cliniche più tardi rispetto agli uomini, ma il rischio aumenta considerevolmente con l’età e in presenza di diabete, fumo, ipertensione, dislipidemia o condizioni infiammatorie. La sottostima del rischio nelle donne può contribuire a ritardi diagnostici e terapeutici.
Una storia familiare di malattia coronarica prematura può riflettere varianti genetiche rare, carico poligenico, elevata Lp(a), aggregazione familiare dei fattori di rischio e componenti ambientali condivise. Il rischio genetico non si limita quindi all’ipercolesterolemia familiare. Numerose varianti comuni influenzano metabolismo lipidico, infiammazione, trombosi, pressione arteriosa e biologia vascolare, producendo un continuum di suscettibilità genetica nella popolazione.

Malattie infiammatorie croniche come artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e psoriasi, nonché l’infezione da HIV, sono associate a incremento del rischio cardiovascolare attraverso combinazioni differenti di infiammazione, alterazioni metaboliche e, in alcuni casi, effetti delle terapie; queste condizioni possono incrementare il rischio rispetto a quello stimato dai soli fattori convenzionali; ciò non implica tuttavia che l’aterosclerosi sia una malattia autoimmune nel senso classico del termine: il processo deriva dall’interazione tra esposizioni aterogene e risposte immunitarie della parete.
Inattività fisica, alimentazione sfavorevole, obesità, sonno inadeguato e alcuni determinanti psicosociali contribuiscono al rischio attraverso effetti sulla pressione arteriosa, metabolismo glucidico e lipidico, adiposità, funzione endoteliale e infiammazione. L’inquinamento atmosferico, in particolare l’esposizione cronica al particolato fine, è inoltre riconosciuto come determinante cardiovascolare attraverso stress ossidativo, infiammazione sistemica, disfunzione autonomica e vascolare; questi fattori agiscono in larga misura modulando vie biologiche che convergono con quelle dei fattori di rischio tradizionali.

Al contrario, alcune associazioni epidemiologiche storicamente considerate potenziali cause non si sono tradotte in bersagli terapeutici efficaci. L’aumento farmacologico di HDL-C, la riduzione dell’omocisteina con vitamine in popolazioni non selezionate o l’uso di antibiotici contro ipotizzati agenti infettivi cronici non hanno dimostrato una prevenzione affidabile degli eventi aterosclerotici tale da renderli strategie specifiche per la malattia coronarica; questa distinzione tra correlazione epidemiologica e causalità è essenziale nella valutazione dei fattori di rischio.
Con l’espansione progressiva della placca, il vaso può inizialmente aumentare il proprio diametro esterno attraverso rimodellamento positivo, preservando il lume. Quando la capacità di compenso viene superata, o quando il rimodellamento assume caratteristiche costrittive, aumenta la stenosi luminale; questa dinamica spiega perché un paziente possa possedere un elevato volume aterosclerotico prima che l’angiografia evidenzi una stenosi severa e perché il carico di placca abbia un significato prognostico indipendente dalla singola percentuale di stenosi.

Il significato fisiopatologico della stenosi dipende dalla sua capacità di limitare l’aumento del flusso durante l’incremento della domanda miocardica. A riposo, meccanismi autoregolatori possono preservare il flusso distale anche in presenza di restringimenti rilevanti; durante esercizio o stress, la vasodilatazione arteriolare raggiunge progressivamente il proprio limite e la riserva coronarica si riduce. La conseguenza è uno squilibrio tra richiesta e apporto di ossigeno che produce ischemia, alterazioni metaboliche, disfunzione diastolica e sistolica transitoria, modificazioni elettrocardiografiche e, infine, sintomi.
Il rapporto tra stenosi anatomica e ischemia è tuttavia imperfetto. Lunghezza della lesione, diametro del vaso, presenza di malattia diffusa, pressione aortica, resistenze microvascolari e circoli collaterali influenzano il gradiente pressorio e il flusso; per questo una stenosi visivamente intermedia può essere fisiologicamente rilevante o irrilevante, mentre una malattia diffusa senza restringimenti focali estremi può determinare un’importante perdita di pressione lungo il vaso. La fisiologia coronarica invasiva è stata sviluppata precisamente per misurare questa componente funzionale.

L’endotelio aterosclerotico perde parte della normale capacità di modulare il tono vascolare, mentre la disfunzione microvascolare può coesistere con la malattia epicardica. Il restringimento fisso della coronaria rappresenta quindi solo una componente del deficit di perfusione. Vasocostrizione dinamica, alterazioni della microcircolazione e aumento della domanda possono contribuire alla comparsa dei sintomi, spiegando la variabilità della soglia ischemica nello stesso paziente.
La fase più pericolosa della malattia si verifica quando la superficie della placca perde la propria integrità e il sangue entra in contatto con materiale altamente trombogenico oppure con una superficie endoteliale denudata. L’esposizione del tissue factor, del collagene e di altri costituenti induce adesione, attivazione e aggregazione piastrinica e attiva la coagulazione con produzione di trombina e fibrina. Dimensione del trombo, velocità della fibrinolisi endogena, tono vasale e geometria della lesione stabiliscono se l’evento rimarrà silente, determinerà una progressione della stenosi o produrrà una sindrome coronarica acuta.

Anatomia patologica, evoluzione e fenotipi della placca coronarica

La parete coronarica normale è costituita da intima, media e avventizia. L’aterosclerosi interessa primariamente l’intima ma, con la progressione, modifica profondamente l’intera architettura vascolare, influenzando media, lamina elastica esterna, vasa vasorum, avventizia e tessuto adiposo perivascolare. L’ateroma coronarico è generalmente eccentrico e la sezione trasversale del vaso può contenere contemporaneamente regioni con differente composizione tissutale.
Le modificazioni iniziali possono comparire molto prima delle manifestazioni cliniche. Accumuli di cellule schiumose intimali costituiscono le cosiddette strie lipidiche, che non devono però essere considerate automaticamente precursori inevitabili di placche clinicamente rilevanti. La progressione verso lesioni avanzate richiede persistenza dell’esposizione aterogena, ritenzione lipidica e sviluppo di modificazioni strutturali più complesse.

Un passaggio importante è l’accumulo extracellulare di lipidi all’interno di un’intima ispessita ricca di proteoglicani, definita nell’anatomia patologica contemporanea pathological intimal thickening. La confluenza di depositi lipidici, morte cellulare ed espansione dei detriti porta successivamente alla formazione del core necrotico, determinando il passaggio verso il fibroateroma.
Il fibroateroma contiene un core lipidico-necrotico ricoperto da una capsula costituita principalmente da collagene, cellule muscolari lisce e matrice extracellulare. La quantità relativa di queste componenti varia enormemente. Una capsula spessa e ricca di collagene tende a fornire maggiore resistenza meccanica, mentre una capsula sottile, con elevata infiltrazione macrofagica e ridotta componente muscolare liscia, presenta caratteristiche associate alla rottura.

Il thin-cap fibroatheroma, o TCFA, è la lesione istologica classica considerata precursore della rottura. Nella definizione anatomopatologica tradizionale presenta un ampio core necrotico coperto da una capsula fibrosa di spessore inferiore a 65 µm, infiltrata da macrofagi, senza trombo luminale sovrapposto; tale soglia deriva da studi istopatologici e non deve essere interpretata come un confine biologico assoluto.
Le placche responsabili di eventi non sono uniformemente distribuite lungo l’albero coronarico. Le lesioni ad alto rischio e le rotture sono frequentemente localizzate nei segmenti prossimali e medi delle principali arterie epicardiche, regioni nelle quali geometria, biforcazioni e pattern di shear stress possono favorire aterogenesi e destabilizzazione. La localizzazione è clinicamente importante anche perché una trombosi prossimale può compromettere una quantità maggiore di miocardio.

Durante la crescita iniziale, l’aumento del volume della placca può essere accompagnato da espansione della membrana elastica esterna; questo rimodellamento espansivo consente di accomodare una quantità considerevole di tessuto aterosclerotico senza una proporzionale riduzione del lume. Di conseguenza, una coronarografia apparentemente poco alterata non esclude necessariamente una malattia significativa della parete.
Il rimodellamento può successivamente diventare insufficiente o assumere caratteristiche costrittive, determinando un restringimento progressivo. Le lesioni fibrotiche croniche possono presentare un lume marcatamente ridotto, mentre altre placche biologicamente attive rimangono relativamente poco stenotiche. Gravità stenotica e rischio di trombosi costituiscono pertanto proprietà correlate solo parzialmente.

La calcificazione attraversa uno spettro che va da depositi microscopici a grandi placche confluenti. Le microcalcificazioni situate all’interno di una capsula sottile possono creare disomogeneità delle proprietà elastiche e concentrare localmente lo stress meccanico. La macrocalcificazione densa è frequentemente espressione di una malattia più cronica e può accompagnare processi di guarigione e stabilizzazione, pur costituendo un indicatore di elevato carico aterosclerotico complessivo.
Questa distinzione spiega un fenomeno apparentemente paradossale osservabile durante terapie ipolipemizzanti efficaci: il rischio clinico può diminuire mentre alcune placche diventano più densamente calcificate. L’aumento della densità calcifica non equivale quindi necessariamente a progressione biologica pericolosa. Al contrario, il punteggio coronarico di calcio totale conserva un forte significato prognostico perché riflette la quantità cumulativa di aterosclerosi calcificata sviluppata dal paziente.

La rottura di placca si verifica quando una soluzione di continuo attraversa la capsula fibrosa e mette il sangue in comunicazione con il core necrotico. Il materiale lipidico, il tissue factor e la matrice esposta inducono rapidamente formazione di trombo. Il trombo può essere non occlusivo, intermittente o completamente occlusivo e la sua estensione, più che la morfologia della placca isolata, determina la presentazione clinica immediata.
La rottura tende a verificarsi in regioni con capsula assottigliata e infiammata, spesso in corrispondenza delle spalle della placca, dove geometria e discontinuità meccaniche possono aumentare le sollecitazioni. Macrofagi, degradazione della matrice e ridotta sintesi di collagene contribuiscono alla fragilità tissutale. La rottura non è tuttavia il risultato inevitabile di ogni TCFA: molte lesioni ad alto rischio rimangono silenti, evolvono, regrediscono parzialmente o guariscono.

La erosione superficiale costituisce un meccanismo distinto. Istologicamente è caratterizzata dalla presenza di trombo sopra una placca con capsula fibrosa intatta ma priva del normale rivestimento endoteliale nella zona interessata. La lesione sottostante tende a essere relativamente ricca di cellule muscolari lisce e proteoglicani e può presentare un core lipidico meno prominente rispetto alle classiche placche rotte.
La patogenesi dell’erosione comprende interazioni tra alterazioni del flusso, danno o desquamazione endoteliale, matrice ricca di acido ialuronico, attivazione di pattern-recognition receptors, neutrofili e formazione di neutrophil extracellular traps. La superficie denudata favorisce l’adesione piastrinica e la formazione di un trombo frequentemente ricco di piastrine. L’erosione rappresenta oggi approssimativamente un terzo delle sindromi coronariche acute nelle serie contemporanee, con variabilità tra popolazioni e metodiche utilizzate.

In vivo, l’OCT non visualizza direttamente con affidabilità lo strato endoteliale; la diagnosi intracoronarica di erosione è pertanto inferenziale e si basa soprattutto sulla presenza di trombo sopra una placca con fibrous cap intact e assenza di evidenza di rottura. La “plaque erosion” identificata dall’OCT deve quindi essere distinta dalla definizione istologica rigorosa ottenibile sul reperto anatomopatologico.
Un altro fenotipo recentemente ridefinito con maggiore precisione è la fissurazione della placca. La fissura è una lacerazione laterale che attraversa una capsula fibrosa relativamente spessa di una lesione eccentrica e termina in un piccolo core necrotico. È associata a trombosi intraplacca e generalmente a scarsa o assente trombosi luminale, distinguendosi dalla rottura classica che produce una comunicazione più ampia tra sangue e core necrotico.

Il nodulo calcifico eruttivo costituisce un substrato meno frequente di trombosi coronarica. È caratterizzato da frammenti di calcio denso che protrudono verso il lume, interrompendo la capsula e il rivestimento endoteliale e associandosi a deposizione di fibrina e trombo. È importante distinguerlo dalla semplice calcificazione nodulare coperta da capsula ed endotelio integri, che non costituisce di per sé una lesione trombotica.
I noduli calcifici sono clinicamente particolarmente rilevanti nei segmenti fortemente calcificati e sottoposti a deformazioni meccaniche ripetute. Età avanzata, malattia renale cronica e diabete sono frequentemente associati a un maggiore carico calcifico coronarico. Le lesioni nodulari possono inoltre rappresentare un problema tecnico durante interventi percutanei a causa della rigidità del calcio, della difficoltà di espansione dello stent e della possibilità di protrusione calcifica.

Gli eventi trombotici non occlusivi possono passare inosservati. Un trombo formatosi sopra una rottura o un’erosione può essere progressivamente organizzato, incorporato nella parete e sostituito da matrice. Ripetuti episodi di guarigione della placca producono strati successivi di tessuto fibroso e possono determinare un aumento graduale e “a scalini” del volume della lesione senza alcun episodio clinico riconosciuto.
La presenza di stratificazioni all’interno della placca, documentata istologicamente e con imaging intracoronarico, testimonia questa storia di danno e riparazione. Il processo di guarigione è protettivo perché evita la persistenza dell’esposizione trombogenica, ma può contemporaneamente contribuire alla crescita della stenosi. L’aterosclerosi avanzata deve quindi essere considerata un equilibrio dinamico tra deposizione lipidica, infiammazione, danno superficiale, trombosi e riparazione.

L’emorragia intraplacca può produrre una rapida espansione del volume dell’ateroma anche in assenza di trombosi luminale. Gli eritrociti introdotti nella lesione apportano membrane ricche di colesterolo, mentre eme e ferro possono amplificare stress ossidativo e infiammazione. La presenza di emorragia intraplacca è pertanto associata a caratteristiche di progressione e instabilità.
La neoangiogenesi costituisce il substrato strutturale di molte emorragie intraplacca. I microvasi della placca sono fragili, privi della normale maturità strutturale e permeabili a cellule e proteine plasmatiche. L’aumento del carico infiammatorio e della richiesta metabolica della placca può favorire ulteriormente l’angiogenesi, creando un circuito nel quale crescita, ipossia tissutale, neovasi ed emorragia si sostengono reciprocamente.

Il tessuto infiammatorio non è distribuito uniformemente. Macro­fagi e linfociti possono concentrarsi nella capsula e nelle spalle della lesione, mentre altre regioni diventano prevalentemente fibrotiche o calcificate; per questo una stessa placca può contenere contemporaneamente tessuto lipidico, fibroso e calcifico con differenti proprietà biologiche e meccaniche.
La valutazione contemporanea della placca ad alto rischio considera quindi numerosi attributi: grande carico di placca, core lipidico-necrotico, capsula sottile, infiammazione macrofagica, danno endoteliale, rimodellamento positivo, emorragia intraplacca, neovascolarizzazione, cristalli di colesterolo, microcalcificazioni, noduli calcifici superficiali e condizioni emodinamiche locali sfavorevoli; queste caratteristiche aumentano probabilisticamente il rischio ma non consentono di predire con certezza il destino della singola lesione.

La posizione scientifica più recente sottolinea infatti che il termine “placca vulnerabile”, tradizionalmente quasi sinonimo di TCFA suscettibile alla rottura, è troppo ristretto. Le sindromi coronariche acute possono derivare da rottura, erosione o nodulo calcifico, che possiedono precursori differenti. La valutazione del rischio deve quindi comprendere tutte le principali vie che conducono alla trombosi e integrarle con fattori propri del paziente.
Il rischio di evento attribuibile a una singola placca ad alto rischio è inoltre inferiore a quanto suggerito inizialmente dai primi modelli concettuali. Molte lesioni identificate prospetticamente non causano eventi durante il follow-up, mentre il rischio aumenta in presenza di un elevato carico aterosclerotico complessivo; questo sposta l’attenzione terapeutica dalla ricerca di una singola lesione “destinata” alla rottura verso il trattamento sistemico dell’intero paziente aterosclerotico.

Le placche coronariche di uno stesso individuo possono trovarsi contemporaneamente in fasi diverse. Una coronaria può contenere lesioni fibrotiche stabili, TCFA, segmenti calcificati, placche guarite e aree con minima malattia. La natura multifocale e temporaneamente dinamica della patologia spiega perché la rivascolarizzazione di una stenosi non protegga dalle future complicanze di altre placche e perché il trattamento sistemico dei fattori causali rimanga indispensabile anche dopo una PCI o un bypass tecnicamente perfetti.
La terapia lipidica intensiva può modificare questo paesaggio. La marcata riduzione delle lipoproteine aterogene diminuisce il flusso di nuovo colesterolo verso la parete, riduce progressivamente la componente lipidica e infiammatoria, può favorire l’aumento relativo della componente fibrosa e, in alcuni studi di imaging, determina una modesta regressione volumetrica delle placche. Il beneficio clinico deriva quindi non soltanto dalla riduzione della stenosi, che può essere minima, ma soprattutto dalla modificazione della biologia dell’intero albero coronarico.

La calcificazione osservata durante il trattamento deve essere interpretata nel medesimo contesto. Una maggiore densità calcifica può accompagnare la trasformazione di una lesione lipidica e infiammatoria in una struttura più fibrotica e mineralizzata; per questo la progressione del punteggio di calcio non costituisce un metodo affidabile per giudicare l’insuccesso della terapia con statine nel singolo paziente e il serial testing del CAC non deve essere utilizzato come equivalente della valutazione biologica della risposta terapeutica.
Infine, l’interazione tra parete, sangue e miocardio sotteso determina la rilevanza clinica di ciascuna lesione. Una piccola trombosi può essere clinicamente silente se rapidamente lisata; una trombosi nello stesso tipo di placca può provocare un infarto esteso se occlude un grande ramo prossimale; una stenosi severa può produrre ischemia senza trombosi; una placca poco stenotica può causare improvvisamente un evento fatale; questa eterogeneità costituisce il fondamento anatomopatologico della grande variabilità clinica dell’aterosclerosi coronarica.

Manifestazioni cliniche

Per gran parte della propria storia naturale l’aterosclerosi coronarica è asintomatica. La presenza di una placca non genera dolore di per sé e il rimodellamento arterioso può mantenere un lume sufficiente per molti anni. La malattia viene quindi frequentemente scoperta incidentalmente attraverso calcificazioni coronariche visibili in una TC eseguita per altri motivi, mediante calcium scoring o attraverso CCTA eseguita nel contesto della stratificazione diagnostica di sintomi non ancora attribuiti con certezza al cuore.
Quando il paziente diviene sintomatico, l’anamnesi deve iniziare dalla caratterizzazione precisa del disturbo. Le linee guida contemporanee privilegiano una descrizione diretta dei sintomi rispetto alla tradizionale classificazione rigida in dolore “tipico” o “atipico”. Occorre identificare sede, qualità, durata, fattori precipitanti, soglia di comparsa, modalità di risoluzione, irradiazione, sintomi associati, andamento nel tempo e relazione con attività fisica, stress emotivo, esposizione al freddo e pasti.

La manifestazione cronica classica è un discomfort toracico retrosternale descritto come pressione, peso, costrizione o oppressione, provocato in maniera relativamente riproducibile dall’aumento della richiesta miocardica e risolto con il riposo o con nitrato sublinguale. L’irradiazione può interessare braccio o entrambe le braccia, spalle, collo, mandibola, dorso o epigastrio. La durata è abitualmente di minuti; un dolore estremamente breve, puntorio e istantaneo o un dolore continuo invariato per molte ore possiedono una probabilità inferiore di essere dovuti a ischemia miocardica, pur non consentendo da soli di escluderla.
La soglia ischemica dipende dalla relazione tra domanda e capacità di aumentare il flusso coronarico. Sforzi fisici, tachicardia, incremento pressorio, freddo e stress adrenergico aumentano consumo di ossigeno e possono scatenare i sintomi. Nelle stenosi emodinamicamente significative il flusso a riposo può rimanere adeguato, mentre l’aumento richiesto durante esercizio non è più raggiungibile.

La dispnea da sforzo può rappresentare un equivalente anginoso. L’ischemia transitoria può aumentare le pressioni di riempimento ventricolare sinistro attraverso disfunzione diastolica e, quando più estesa, riduzione della funzione sistolica. Il paziente può quindi percepire soprattutto dispnea, ridotta tolleranza allo sforzo, affaticabilità o sensazione di debolezza piuttosto che dolore toracico.
Presentazioni meno classiche assumono particolare importanza negli anziani, nei pazienti con diabete, nelle donne e nei soggetti con comorbilità che modificano la percezione o l’espressione del sintomo. Nausea, sudorazione, dispnea, affaticamento, dolore epigastrico o fastidio mandibolare possono accompagnare o sostituire il dolore toracico. Nessuna di queste presentazioni è tuttavia specifica e la diagnosi deve derivare dall’integrazione tra quadro clinico e accertamenti.

La stabilità temporale dei sintomi è fondamentale. Un quadro da sforzo relativamente riproducibile e invariato nel tempo suggerisce una sindrome coronarica cronica, mentre un nuovo dolore a riposo, un marcato aumento della frequenza o intensità degli episodi, una riduzione della soglia di comparsa o un dolore prolungato devono far sospettare una sindrome coronarica acuta e richiedono una valutazione immediata con ECG e troponina cardiaca ad alta sensibilità.
La trombosi acuta sopra una placca può causare uno spettro che va dall’ischemia transitoria senza necrosi all’infarto miocardico con o senza sopraslivellamento persistente del tratto ST. STEMI, NSTEMI e angina instabile descrivono la presentazione clinico-elettrocardiografica e la presenza o assenza di necrosi, non il meccanismo morfologico della placca. Rottura ed erosione possono entrambe determinare differenti fenotipi clinici a seconda di entità, persistenza e sede della trombosi.

Nell’infarto acuto il dolore è frequentemente più intenso e prolungato rispetto all’angina cronica e può comparire a riposo. Possono associarsi sudorazione, nausea, vomito, dispnea, agitazione, sensazione di morte imminente o sincope. L’assenza di dolore non esclude l’infarto, soprattutto in pazienti anziani, diabetici o gravemente compromessi.
Una parte degli infarti è silente o paucisintomatica e viene riconosciuta successivamente per anomalie elettrocardiografiche, alterazioni della cinetica regionale, cicatrice documentata alla risonanza magnetica o conseguenze funzionali. La neuropatia autonomica diabetica può ridurre la percezione del dolore ischemico, ma l’ischemia silente è possibile anche in individui senza diabete.

La morte cardiaca improvvisa può costituire la prima manifestazione della malattia. Ischemia acuta e infarto possono creare intensa instabilità elettrica e provocare tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare. In altri pazienti la morte improvvisa deriva da cicatrici di precedenti infarti che costituiscono il substrato anatomico di circuiti di rientro ventricolare.
Una stenosi progressivamente severa può condurre a ischemia cronica e sviluppo di circoli collaterali. I collaterali possono mitigare la gravità dell’ischemia e modificare i sintomi ma non indicano una normalizzazione della perfusione né eliminano il rischio associato alla malattia diffusa. Un’occlusione totale cronica può essere sorprendentemente paucisintomatica quando la circolazione collaterale è ben sviluppata, oppure determinare angina invalidante e ischemia estesa.

La perdita miocardica conseguente a infarti ripetuti o estesi può evolvere verso cardiomiopatia ischemica. In questa fase il paziente può presentare soprattutto dispnea, ortopnea, ridotta tolleranza allo sforzo, edemi, astenia o ricoveri ricorrenti per scompenso, mentre l’angina può essere assente. La storia di precedenti sindromi coronariche, rivascolarizzazioni o fattori di rischio può orientare verso l’eziologia ischemica.
Durante l’anamnesi devono essere ricercati sistematicamente i determinanti della probabilità di malattia e della prognosi: età, fumo attuale o pregresso, ipertensione, diabete, dislipidemia, malattia renale, obesità, attività fisica, precedenti eventi cardiovascolari, arteriopatia periferica, eventi cerebrovascolari, malattie infiammatorie croniche e storia familiare di coronaropatia prematura.

La terapia già assunta fornisce informazioni essenziali. Devono essere documentati trattamento ipolipemizzante e aderenza, antiaggreganti o anticoagulanti, farmaci antipertensivi, antianginosi e farmaci per diabete e scompenso. La comparsa di sintomi nonostante un trattamento apparentemente adeguato richiede di distinguere progressione della malattia, scarsa aderenza, mancato raggiungimento dei target, meccanismi ischemici non epicardici e diagnosi alternative.
Una storia personale o familiare di LDL marcatamente elevato, eventi coronarici molto precoci o presenza di xantomi tendinei deve far sospettare un’ipercolesterolemia familiare. Una Lp(a) elevata può spiegare parte del rischio residuo o una forte aggregazione familiare anche quando LDL-C non è eccezionalmente elevato.

L’esame obiettivo può essere completamente normale nel paziente con aterosclerosi coronarica, anche avanzata. Non esiste un segno fisico specifico capace di confermare o escludere la presenza di placca. La visita serve piuttosto a identificare instabilità emodinamica, conseguenze cardiache della malattia, patologie concomitanti, segni di aterosclerosi in altri distretti e manifestazioni di condizioni predisponenti.
La valutazione inizia con stato generale e parametri vitali: frequenza cardiaca, pressione arteriosa, saturazione quando indicata e segni di ipoperfusione o distress respiratorio. Ipotensione, tachicardia persistente, alterazione dello stato mentale, cute fredda, oliguria o ipossiemia nel contesto di una sindrome ischemica possono indicare compromissione emodinamica e richiedono gestione urgente.

L’esame cardiaco ricerca terzo o quarto tono, nuovi soffi, alterazioni dell’intensità dei toni e segni di congestione. Un nuovo soffio sistolico dopo infarto può segnalare insufficienza mitralica ischemica o una complicanza meccanica. Crepitii polmonari, elevata pressione venosa giugulare, edemi e altri segni di congestione documentano invece le conseguenze emodinamiche dello scompenso.
La palpazione dei polsi periferici e la ricerca di segni di arteriopatia periferica consentono di riconoscere un fenotipo polivascolare, associato a rischio particolarmente elevato. Soffi vascolari possono suggerire malattia in altri distretti, ma la loro assenza non esclude aterosclerosi sistemica.

Xantomi tendinei, soprattutto a livello del tendine di Achille e degli estensori delle mani, sono un reperto importante nel sospetto di ipercolesterolemia familiare. Xantelasmi e arco corneale possiedono una specificità molto inferiore, soprattutto con l’avanzare dell’età, ma un arco corneale molto precoce può contribuire al sospetto clinico nel contesto appropriato.
Nel paziente con dolore toracico acuto l’esame deve contemporaneamente ricercare diagnosi alternative potenzialmente letali. Differenze di polso o pressione, deficit neurologici o un soffio di insufficienza aortica possono orientare verso dissezione aortica; tachicardia, ipossia e segni di trombosi venosa possono suggerire embolia polmonare; sfregamento pericardico e dolore posizionale orientano verso pericardite. La valutazione coronarica non deve quindi avvenire isolatamente dal contesto di emergenza.

La relazione tra sintomi e anatomia può essere complessa. Pazienti con placche non ostruttive possono presentare angina per disfunzione endoteliale, vasospasmo o disfunzione microvascolare, mentre alcuni pazienti con stenosi severe sono paucisintomatici per ridotta attività, neuropatia, adattamento progressivo o circoli collaterali. L’intensità del dolore non costituisce dunque una misura affidabile del carico aterosclerotico.
La comparsa di sintomi dopo una precedente rivascolarizzazione richiede una nuova analisi dell’intero sistema coronarico. Le possibilità comprendono progressione di placche native, restenosi, trombosi dello stent, degenerazione di graft, ischemia da malattia diffusa, disfunzione microvascolare e cause non cardiache. Una precedente PCI non rende pertanto improbabile una nuova manifestazione aterosclerotica.

La valutazione clinica deve infine stabilire non soltanto se i sintomi possano essere ischemici, ma anche la loro gravità funzionale. Frequenza degli episodi, attività necessaria a provocarli, limitazione delle normali attività, risposta alla terapia e impatto sulla qualità della vita sono fondamentali per decidere intensità della terapia antianginosa e opportunità di ulteriori accertamenti o rivascolarizzazione.

Accertamenti e diagnosi

L’aterosclerosi coronarica in senso anatomopatologico non dispone di criteri diagnostici ufficiali internazionali unici analoghi a quelli esistenti per alcune altre patologie. La diagnosi deriva dalla dimostrazione anatomica di placca coronarica o dalla dimostrazione di una coronaropatia aterosclerotica nel corretto contesto clinico. Devono inoltre essere tenuti distinti tre quesiti: presenza di aterosclerosi, presenza di una stenosi ostruttiva e presenza di ischemia provocata dalla lesione.
Secondo le linee guida ESC 2024 sulle sindromi coronariche croniche, la valutazione del paziente sintomatico segue una sequenza progressiva. In prima istanza si definiscono sintomi, condizioni generali, fattori di rischio ed eventuali caratteristiche di instabilità; quindi si eseguono ECG, esami ematochimici appropriati ed ecocardiografia quando indicata; successivamente si stima la probabilità clinica di coronaropatia ostruttiva e si seleziona il test anatomico o funzionale più adatto.

Ogni sospetto di sindrome coronarica acuta interrompe l’algoritmo elettivo. Dolore a riposo recente o persistente, instabilità emodinamica, alterazioni ischemiche dell’ECG o altri elementi di allarme richiedono un percorso urgente basato su ECG a 12 derivazioni, troponina cardiaca ad alta sensibilità e stratificazione del rischio, con rapido accesso alla coronarografia invasiva quando indicato.
Nella valutazione cronica l’ECG a riposo può essere normale anche in presenza di coronaropatia significativa. Onde Q possono suggerire un precedente infarto; alterazioni del tratto ST o dell’onda T possono riflettere ischemia o altre condizioni; disturbi di conduzione, ipertrofia e aritmie modificano la valutazione complessiva e possono influenzare la scelta del test successivo. Nessuna alterazione elettrocardiografica a riposo è specifica della placca aterosclerotica.

Gli esami ematochimici iniziali hanno finalità diagnostiche e prognostiche differenti. Profilo lipidico, glicemia e HbA1c, emocromo, creatinina con stima della funzione renale e altri test selezionati consentono di caratterizzare i fattori di rischio e le comorbilità. Anemia, disfunzione tiroidea o altre condizioni possono inoltre aggravare sintomi ischemici modificando domanda o trasporto di ossigeno.
Il profilo lipidico deve comprendere almeno colesterolo totale, HDL-C, trigliceridi e stima o misurazione dell’LDL-C. Il non-HDL-C rappresenta la quantità di colesterolo contenuta complessivamente nelle particelle aterogene ed è particolarmente utile quando i trigliceridi sono elevati. L’apoB può aggiungere informazione quando si sospetta discordanza tra LDL-C e numero di particelle, soprattutto nel diabete, nell’ipertrigliceridemia e quando sono stati raggiunti valori molto bassi di LDL-C.

Le linee guida statunitensi 2026 raccomandano la misurazione della Lp(a) almeno una volta nell’adulto per la valutazione del rischio. Una concentrazione di almeno 125 nmol/L o 50 mg/dL viene utilizzata come livello di rischio aumentato, pur riconoscendo che la relazione con il rischio è continua e che la conversione tra unità molari e di massa non può essere effettuata con un singolo fattore universale a causa della variabilità delle isoforme di apo(a).
La proteina C-reattiva ad alta sensibilità può contribuire alla caratterizzazione del rischio infiammatorio residuo, ma non diagnostica l’aterosclerosi coronarica. Analogamente, nessun biomarcatore infiammatorio circolante consente di identificare con sufficiente specificità una placca coronarica instabile nel singolo paziente.

La troponina cardiaca è un biomarcatore di danno miocardico, non di aterosclerosi. Un incremento e/o una riduzione dinamica della troponina cardiaca con almeno un valore superiore al 99° percentile sesso-specifico, associati a una o più evidenze cliniche, elettrocardiografiche o di imaging di ischemia miocardica acuta, consentono, nel contesto appropriato, di porre diagnosi di infarto miocardico secondo la definizione universale. Una troponina normale non esclude la presenza di aterosclerosi coronarica anche estesa.
L’ecocardiografia transtoracica valuta funzione ventricolare globale e regionale, valvole e diagnosi alternative. Una riduzione regionale della contrattilità può indicare ischemia o pregresso infarto, ma non localizza necessariamente con precisione la placca responsabile. La frazione di eiezione ventricolare sinistra possiede inoltre un importante significato prognostico nella coronaropatia nota.

Nel paziente con sintomi compatibili con sindrome coronarica cronica, l’ESC 2024 raccomanda di stimare la risk factor-weighted clinical likelihood di coronaropatia epicardica ostruttiva integrando età, sesso, caratteristiche dei sintomi e principali fattori di rischio. Il modello deve essere ulteriormente corretto in presenza di reperti clinici, elettrocardiografici, ecocardiografici o di imaging che modifichino sostanzialmente la probabilità.
Una probabilità molto bassa, pari o inferiore al 5%, permette generalmente di considerare il differimento di ulteriori test se non esistono altre ragioni cliniche. Nella fascia bassa superiore al 5% e fino al 15%, l’utilità del testing deve essere individualizzata e il calcium score può aiutare la riclassificazione. Tra oltre il 15% e il 50% la probabilità è moderata, tra oltre il 50% e l’85% elevata e oltre l’85% molto elevata, fasce nelle quali aumenta progressivamente l’indicazione all’imaging funzionale o alla coronarografia invasiva secondo il contesto.

Il coronary artery calcium score mediante TC senza contrasto quantifica la calcificazione coronarica, generalmente mediante punteggio di Agatston. La presenza di calcio coronarico costituisce evidenza di aterosclerosi coronarica calcificata e il carico di calcio possiede un forte valore prognostico. Il test è particolarmente utile nella stratificazione preventiva di individui selezionati nei quali la decisione terapeutica rimanga incerta.
Un CAC pari a zero identifica una popolazione con rischio generalmente basso, ma non dimostra l’assenza assoluta di aterosclerosi. Placche non calcificate possono essere presenti soprattutto nei soggetti più giovani, nei pazienti sintomatici o in determinate condizioni ad alto rischio. Il CAC non deve quindi essere utilizzato come unico metodo per escludere una coronaropatia in un paziente con sospetto clinico significativo.

La CCTA è la principale metodica non invasiva per documentare direttamente la placca coronarica e l’anatomia del lume. Consente di identificare lesioni calcificate, non calcificate e miste, stimare la severità della stenosi, valutare distribuzione e carico della malattia e identificare anatomie ad alto rischio. Nelle linee guida ESC 2024 è particolarmente indicata come test iniziale nei pazienti con probabilità da bassa a moderata di coronaropatia ostruttiva.
Il principale vantaggio concettuale della CCTA rispetto alla luminografia è la visualizzazione della parete coronarica. Una placca non ostruttiva acquisisce così rilevanza diagnostica e prognostica, permettendo di riconoscere una malattia che potrebbe essere sottovalutata da test focalizzati esclusivamente sull’ischemia o dalla coronarografia in presenza di rimodellamento positivo.

Tra le caratteristiche CCTA associate a placche ad alto rischio sono state descritte bassa attenuazione, rimodellamento positivo, calcificazioni puntiformi e napkin-ring sign; questi reperti aumentano il rischio statistico di eventi e possono contribuire alla stratificazione, ma non sono patognomonici e non identificano con certezza quale placca provocherà una futura sindrome coronarica acuta.
La percentuale di stenosi anatomica non deve essere automaticamente equiparata alla significatività emodinamica. In particolare, nelle stenosi intermedie la CCTA può essere integrata da imaging funzionale o, in contesti selezionati, da metodiche computazionali di stima della fisiologia coronarica. La scelta dipende da qualità dell’esame, probabilità clinica, disponibilità locale e necessità di procedere eventualmente a coronarografia invasiva.

L’imaging funzionale comprende ecocardiografia da stress, tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo, PET e risonanza magnetica cardiaca da stress; queste metodiche non diagnosticano direttamente la placca ma stabiliscono se la malattia compromette la perfusione o la funzione miocardica. La distribuzione e l’estensione dell’ischemia forniscono importanti informazioni prognostiche e possono orientare la rivascolarizzazione.
La PET possiede il vantaggio di poter quantificare il flusso miocardico assoluto e la riserva di flusso, offrendo informazioni sulla malattia epicardica diffusa e sulla funzione microvascolare. La risonanza magnetica consente contemporaneamente valutazione della perfusione, funzione ventricolare e caratterizzazione tissutale, compresa l’identificazione di cicatrice miocardica mediante late gadolinium enhancement.

Il test da sforzo elettrocardiografico conserva utilità in alcuni contesti ma possiede accuratezza diagnostica inferiore rispetto alle moderne metodiche di imaging e non identifica la placca. Nelle linee guida contemporanee l’imaging anatomico o funzionale è generalmente preferito quando disponibile e appropriato, soprattutto quando l’obiettivo è definire con precisione anatomia, ischemia e rischio.
La coronarografia invasiva è indicata quando la probabilità di malattia ostruttiva è molto elevata, quando sono presenti sintomi severi o refrattari, reperti non invasivi ad alto rischio, sindrome coronarica acuta o quando si prevede che la conoscenza anatomica possa condurre direttamente a rivascolarizzazione. Essa offre una risoluzione temporale e spaziale eccellente del lume ma, senza imaging intracoronarico, fornisce informazioni limitate sulla composizione della parete.

Le stenosi angiografiche intermedie devono essere valutate fisiologicamente quando il loro significato non è già chiarito da evidenze non invasive. La fractional flow reserve misura il rapporto pressorio distale durante massima iperemia e un valore ≤0,80 identifica convenzionalmente una lesione emodinamicamente significativa. L’iFR e altri indici non iperemici consentono una valutazione analoga senza induzione farmacologica dell’iperemia; per l’iFR la soglia convenzionale utilizzata negli studi e nella pratica è ≤0,89.
La fisiologia intracoronarica risponde alla domanda se una stenosi riduca in maniera significativa il flusso, ma non descrive la composizione della placca. Una lesione FFR-negativa può contenere molto ateroma e conservare un significato prognostico a lungo termine; inversamente, la decisione di rivascolarizzare una stenosi stabile deve basarsi soprattutto sul suo impatto emodinamico, sui sintomi e sul contesto anatomico, non sulla sola percentuale visuale.

L’IVUS utilizza ultrasuoni intravascolari e permette di misurare dimensioni del vaso, area luminale, carico di placca, rimodellamento e distribuzione del calcio con una penetrazione tissutale superiore all’OCT. È particolarmente utile nella pianificazione e ottimizzazione della PCI, nelle lesioni del tronco comune e in anatomie complesse, oltre ad aver fornito gran parte delle conoscenze sulla progressione e regressione volumetrica dell’ateroma.
L’OCT utilizza luce nel vicino infrarosso e possiede una risoluzione nettamente superiore all’IVUS, consentendo una valutazione dettagliata della capsula fibrosa, del trombo, delle discontinuità superficiali e delle strutture calcifiche. La minore profondità di penetrazione ne limita invece la capacità di misurare l’intero volume di grandi placche. È la metodica invasiva più adatta a distinguere in vivo una rottura da una placca con capsula apparentemente intatta nel contesto di una sindrome coronarica acuta.

Altre metodiche intracoronariche, come la near-infrared spectroscopy integrata con IVUS, possono identificare tessuto ricco di lipidi e quantificare il lipid core burden; questi strumenti hanno grande valore di ricerca e possono fornire informazioni aggiuntive in contesti selezionati, ma la caratterizzazione di una placca ad alto rischio non comporta automaticamente l’indicazione a un trattamento focale preventivo.
L’analisi del tessuto adiposo pericoronarico mediante CCTA può fornire biomarcatori indiretti dell’infiammazione coronarica. Il fat attenuation index e metodiche correlate sfruttano le modificazioni del fenotipo adipocitario indotte dai segnali infiammatori provenienti dalla parete; questi strumenti sono promettenti per la stratificazione di rischio e la medicina di precisione, ma non costituiscono un criterio diagnostico autonomo necessario per riconoscere l’aterosclerosi nella pratica ordinaria.

Anche l’imaging molecolare della placca rimane prevalentemente specialistico o sperimentale. La PET con differenti traccianti e, in particolare, l’impiego di 18F-fluoruro di sodio per identificare attività di microcalcificazione hanno consentito importanti studi sulla biologia delle lesioni, ma non fanno parte del percorso diagnostico standard della maggioranza dei pazienti con sospetta coronaropatia.
Una volta documentata l’aterosclerosi, deve essere definito il suo profilo prognostico: numero di vasi coinvolti, presenza di tronco comune o malattia prossimale, carico complessivo di placca, severità e significatività fisiologica delle stenosi, funzione ventricolare sinistra, estensione dell’ischemia, precedenti infarti, diabete, funzione renale, rischio emorragico e presenza di malattia aterosclerotica in altri distretti.

La diagnosi differenziale deve includere cause cardiovascolari e non cardiovascolari dei sintomi. Tra le principali condizioni cardiache vi sono vasospasmo epicardico, angina microvascolare, dissezione coronarica spontanea, embolia coronarica, anomalie coronariche, miocardite, pericardite, cardiomiopatie e valvulopatie. Tra le emergenze extracoronariche devono essere considerate dissezione aortica ed embolia polmonare; cause gastrointestinali, muscoloscheletriche e polmonari costituiscono altre diagnosi comuni.
Quando CCTA o coronarografia escludono stenosi epicardiche ostruttive ma persistono sintomi compatibili con ischemia, la valutazione non deve arrestarsi automaticamente. Le linee guida ESC riconoscono lo spettro ANOCA/INOCA e raccomandano, nei pazienti appropriati, di considerare disfunzione microvascolare e vasospasmo mediante test funzionali non invasivi o invasivi. La presenza di questi meccanismi può coesistere con aterosclerosi non ostruttiva.

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare deve essere considerata nei pazienti con LDL molto elevato, malattia prematura o storia familiare suggestiva. In tali casi la valutazione può comprendere criteri clinici validati, testing genetico quando appropriato e cascade screening dei familiari; questo non costituisce un criterio per diagnosticare l’aterosclerosi coronarica, ma consente di riconoscerne una delle condizioni causali più importanti.
Infine, non è raccomandabile utilizzare variazioni seriali del CAC come surrogato diretto della risposta biologica alla terapia. Le statine possono aumentare la densità calcifica pur riducendo gli eventi. Il follow-up deve quindi concentrarsi su controllo dei fattori causali, raggiungimento dei target terapeutici, sintomi, funzione ventricolare e nuovi elementi clinici, riservando la ripetizione dell’imaging a quesiti capaci di modificare concretamente la gestione.

Trattamento e prognosi

Il trattamento dell’aterosclerosi coronarica ha due obiettivi distinti ma complementari: modificare la storia naturale della malattia riducendo progressione e aterotrombosi e controllare le conseguenze emodinamiche delle lesioni già presenti. Il primo obiettivo richiede terapia sistemica permanente; il secondo comprende farmaci antianginosi e, nei pazienti appropriati, rivascolarizzazione mediante PCI o bypass aortocoronarico.
La gestione deve iniziare in ogni fase con eliminazione del fumo, alimentazione cardioprotettiva, attività fisica appropriata, controllo dell’adiposità, della pressione arteriosa, del metabolismo glucidico e delle lipoproteine aterogene; questi interventi non devono essere considerati accessori alla farmacoterapia: agiscono contemporaneamente su molteplici meccanismi causali e riducono il rischio di eventi cardiovascolari e di altre patologie croniche.

La cessazione del fumo è una delle misure con maggiore impatto prognostico. Devono essere affrontati dipendenza nicotinica, esposizione passiva e rischio di ricaduta mediante counseling e, quando indicato, trattamento farmacologico basato su evidenze. La semplice riduzione del numero di sigarette non produce la stessa protezione dell’astensione completa.
Il modello alimentare deve privilegiare vegetali, frutta, legumi, cereali integrali, frutta a guscio, pesce e fonti di grassi insaturi, limitando grassi trans, eccesso di grassi saturi, carni processate, alimenti ultraprocessati, zuccheri aggiunti ed eccesso di sodio. Una dieta di tipo mediterraneo rappresenta uno dei modelli con maggiore supporto per la prevenzione cardiovascolare. La sostituzione dei grassi saturi con grassi insaturi è metabolicamente differente dalla loro sostituzione con carboidrati raffinati.

L’attività fisica aerobica regolare migliora capacità funzionale, pressione arteriosa, sensibilità insulinica, controllo ponderale e prognosi. Nei pazienti clinicamente stabili sono generalmente raccomandati almeno 150-300 minuti settimanali di attività aerobica moderata o 75-150 minuti di attività vigorosa, associando esercizi di forza in giorni dedicati e adattando intensità e prescrizione alla situazione clinica. Dopo sindrome coronarica o rivascolarizzazione, la riabilitazione cardiologica strutturata offre benefici prognostici e funzionali.
La riduzione delle lipoproteine aterogene rappresenta il principale trattamento direttamente rivolto al substrato biologico della malattia. In Europa un paziente con malattia aterosclerotica coronarica clinicamente documentata appartiene generalmente alla categoria di rischio cardiovascolare molto elevato e il target ESC/EAS resta una riduzione di LDL-C di almeno il 50% rispetto al valore basale e un LDL-C inferiore a 55 mg/dL, corrispondente a 1,4 mmol/L.

Le linee guida ACC/AHA 2026 convergono su un obiettivo inferiore a 55 mg/dL e non-HDL-C inferiore a 85 mg/dL nei pazienti con ASCVD a rischio molto elevato. Nei pazienti con ASCVD clinica non classificati come very high risk indicano almeno una riduzione di LDL-C ≥50% e un target inferiore a 70 mg/dL, riconoscendo come ragionevole in pazienti selezionati un’ulteriore intensificazione verso valori inferiori a 55 mg/dL. Le differenze riflettono sistemi di classificazione differenti più che una diversa interpretazione della causalità delle LDL.
La terapia di prima linea è una statina ad alta intensità alla dose massima tollerata, tipicamente atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg quando appropriate. L’inibizione della HMG-CoA reduttasi riduce il colesterolo epatico, aumenta l’espressione dei recettori LDL e accelera la rimozione delle particelle contenenti apoB dal plasma. La riduzione degli eventi è proporzionale soprattutto alla riduzione assoluta e persistente dell’esposizione alle LDL.

Le statine modificano inoltre la composizione delle placche, riducendo il contenuto lipidico e l’attività infiammatoria e favorendo caratteristiche strutturali più stabili. L’espressione “stabilizzazione della placca” descrive quindi un insieme di trasformazioni biologiche più ampio della semplice variazione della percentuale di stenosi. Il beneficio clinico può essere notevole anche quando il diametro luminale varia poco.
Quando la statina massimamente tollerata non consente di raggiungere il target, l’ezetimibe rappresenta una delle principali aggiunte. Inibendo NPC1L1 a livello intestinale riduce l’assorbimento del colesterolo e determina ulteriore up-regulation dei recettori LDL. Il beneficio cardiovascolare dell’aggiunta alla statina è stato dimostrato dopo sindrome coronarica acuta, confermando che un’ulteriore riduzione delle LDL ottenuta attraverso un meccanismo non statinico produce un’ulteriore riduzione degli eventi.

Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9, evolocumab e alirocumab, impediscono la degradazione dei recettori LDL e possono produrre riduzioni molto marcate di LDL-C. Trial randomizzati hanno dimostrato riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con ASCVD già trattati con terapia lipidica ottimizzata. I dati più recenti con evolocumab hanno inoltre esteso l’evidenza di beneficio a popolazioni ad alto rischio con aterosclerosi o diabete prive di precedente infarto o ictus.
L’acido bempedoico inibisce l’ATP-citrate lyase a monte della HMG-CoA reduttasi ed è attivato prevalentemente nel fegato. Riduce LDL-C e ha dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti intolleranti alle statine o incapaci di assumerne dosi raccomandate. Può essere utilizzato da solo o insieme a ezetimibe e trova particolare utilità quando siano necessari ulteriori decrementi di LDL-C e una statina ad alta intensità non sia praticabile.

Inclisiran è un small interfering RNA diretto contro la sintesi epatica di PCSK9 e produce una riduzione prolungata di LDL-C con somministrazioni distanziate. Le linee guida 2026 ne riconoscono l’efficacia per il lowering lipidico in contesti selezionati; al momento della presente revisione, tuttavia, i trial dedicati agli hard cardiovascular outcomes non hanno ancora fornito lo stesso livello di prova disponibile per gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9. Quando l’obiettivo prioritario è una terapia con beneficio sugli eventi già direttamente dimostrato, questa differenza di evidenza deve essere considerata.
La scelta tra i farmaci non deve necessariamente seguire una lunga sequenza di fallimenti. In un paziente molto lontano dal target, soprattutto dopo una sindrome coronarica acuta, è prevedibile che la sola statina non sia sufficiente. Le raccomandazioni più recenti incoraggiano quindi un uso più precoce della terapia di combinazione, inclusa l’associazione statina ad alta intensità ed ezetimibe già durante il ricovero per ACS quando il target appare improbabile con la monoterapia.

Nei pazienti con aterosclerosi subclinica, il burden calcifico può modificare l’intensità del trattamento. Le linee guida ACC/AHA 2026 propongono target progressivamente più aggressivi all’aumentare del CAC: un CAC da 1 a 99 e inferiore al 75° percentile orienta generalmente verso statina di intensità moderata e LDL-C inferiore a 100 mg/dL; da 100 a 299 o almeno al 75° percentile verso LDL-C inferiore a 70 mg/dL; valori da 300 a 999 richiedono almeno una riduzione del 50% e LDL-C inferiore a 70 mg/dL, con ulteriore intensificazione verso LDL-C inferiore a 55 mg/dL ragionevole, mentre un CAC ≥1000 identifica un burden molto elevato per il quale è raccomandato perseguire una riduzione ≥50% e LDL-C inferiore a 55 mg/dL.
La Lp(a) elevata richiede un controllo particolarmente aggressivo di tutti i fattori modificabili. Il suo livello è scarsamente influenzato dallo stile di vita e le statine non la riducono, sebbene rimangano fondamentali per abbassare LDL-C e rischio globale. Gli anticorpi anti-PCSK9 producono una moderata riduzione di Lp(a) oltre che di LDL-C. In situazioni altamente selezionate e dipendenti dal contesto regolatorio può essere utilizzata la lipoprotein-aferesi.

Al 26 agosto 2026 non è ancora disponibile una dimostrazione randomizzata conclusiva che la riduzione farmacologica selettiva della Lp(a) riduca gli eventi cardiovascolari. Pelacarsen, olpasiran, lepodisiran e altri approcci antisenso o siRNA hanno prodotto riduzioni molto marcate della concentrazione, ma i rispettivi outcome trials sono completati o in corso senza un risultato cardiovascolare definitivo pubblicato per il primo grande studio di esito; tali terapie devono quindi essere considerate prospettive di grande interesse, non sostituti già validati della prevenzione standard.
Nei pazienti ad alto o molto alto rischio con trigliceridi persistentemente elevati nonostante statina, l’icosapent etile alla dose di 2 g due volte al giorno può essere considerato nel contesto previsto dalle linee guida europee quando i trigliceridi a digiuno sono approssimativamente compresi tra 135 e 499 mg/dL. Il beneficio documentato di questo specifico prodotto non deve essere automaticamente esteso a integratori generici di olio di pesce o a qualsiasi miscela di acidi grassi omega-3.

Il controllo pressorio riduce eventi coronarici, ictus e scompenso. ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina sono particolarmente indicati in presenza di ipertensione, diabete, malattia renale, disfunzione ventricolare o altre indicazioni specifiche. Il target deve essere individualizzato tenendo conto di età, tolleranza, rischio di ipotensione, perfusione e comorbilità, perseguendo generalmente un controllo intensivo quando ben tollerato.
Nel diabete tipo 2 associato a coronaropatia, il trattamento non può limitarsi all’HbA1c. Gli SGLT2-inibitori e gli agonisti recettoriali GLP-1 con documentato beneficio cardiovascolare devono essere selezionati sulla base del profilo del paziente, delle indicazioni e delle comorbilità. Gli effetti favorevoli di queste classi comprendono meccanismi metabolici, emodinamici, renali e, per alcuni farmaci, una sostanziale riduzione del peso corporeo.

Nei pazienti con sovrappeso o obesità e malattia cardiovascolare stabilita, la gestione dell’adiposità è diventata parte integrante della prevenzione secondaria. Il trial SELECT ha dimostrato che semaglutide 2,4 mg settimanali riduce gli eventi cardiovascolari maggiori in adulti con sovrappeso o obesità e malattia cardiovascolare preesistente senza diabete, evidenza che ha modificato la concezione dell’obesità da semplice fattore associato a bersaglio terapeutico cardiovascolare.
La terapia antiaggregante deve essere distinta tra prevenzione primaria e malattia clinicamente documentata. L’aspirina non è indicata di routine in tutti gli individui che possiedono fattori di rischio o una minima calcificazione subclinica, poiché il beneficio ischemico deve essere bilanciato con il rischio emorragico. Nella coronaropatia aterosclerotica ostruttiva clinicamente significativa e nella prevenzione secondaria, invece, la terapia antiaggregante possiede un ruolo consolidato.

Nei pazienti con precedente infarto o PCI remota, l’ESC raccomanda generalmente aspirina 75-100 mg al giorno a lungo termine dopo il periodo di doppia antiaggregazione; clopidogrel 75 mg al giorno costituisce un’alternativa efficace. Anche nei pazienti senza precedente infarto o rivascolarizzazione ma con coronaropatia ostruttiva significativa, l’aspirina a basso dosaggio è raccomandata in assenza di controindicazioni rilevanti.
Dopo PCI elettiva per sindrome coronarica cronica viene utilizzata una fase di DAPT, generalmente con aspirina e clopidogrel, la cui durata è adattata al rapporto fra rischio ischemico ed emorragico e si colloca comunemente tra uno e sei mesi nei moderni algoritmi. Il successivo trattamento antitrombotico deve essere individualizzato sulla base di caratteristiche del paziente, procedura, stent e rischio di sanguinamento.

Dopo sindrome coronarica acuta, in assenza di elevato rischio emorragico o altre ragioni per modificare il regime, le linee guida contemporanee mantengono come strategia di riferimento circa 12 mesi di DAPT con aspirina e un inibitore P2Y12, privilegiando ticagrelor o prasugrel rispetto a clopidogrel nei pazienti appropriati sottoposti a PCI. Strategie abbreviate, de-escalation o monoterapia P2Y12 possono essere utilizzate in pazienti selezionati per ridurre il rischio emorragico.
Nei pazienti con rischio ischemico persistentemente elevato e basso rischio emorragico può essere considerata un’intensificazione antitrombotica oltre la fase standard. Le possibilità validate comprendono, in contesti selezionati, aspirina associata a ticagrelor 60 mg due volte al giorno dopo precedente infarto oppure aspirina associata a rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno nella coronaropatia o malattia polivascolare ad alto rischio. Il vantaggio ischemico deve essere sempre confrontato con l’aumento di emorragie maggiori.

La dimostrazione che l’infiammazione costituisce un rischio residuo modificabile ha introdotto la terapia anti-infiammatoria nella prevenzione coronarica. CANTOS ha dimostrato che l’inibizione dell’IL-1β con canakinumab può ridurre eventi indipendentemente dalla riduzione lipidica, ma il farmaco non è diventato trattamento routinario dell’aterosclerosi a causa del profilo complessivo di rischio, costi e indicazioni regolatorie.
La colchicina a basso dosaggio ha invece dimostrato una riduzione degli eventi sia dopo infarto sia nella malattia coronarica cronica. Le linee guida ESC 2024 indicano che colchicina 0,5 mg/die dovrebbe essere considerata nei pazienti con sindrome coronarica cronica e aterosclerosi per ridurre infarto, ictus e necessità di rivascolarizzazione, valutando funzione renale ed epatica, tollerabilità e possibili interazioni farmacologiche.

I farmaci antianginosi riducono i sintomi ma non devono essere confusi con la terapia che modifica il processo aterosclerotico. Beta-bloccanti e calcio-antagonisti rappresentano scelte frequenti, selezionate sulla base di frequenza cardiaca, pressione, funzione ventricolare e comorbilità. Nitrati a lunga durata, ranolazina e altri agenti possono essere aggiunti o sostituiti quando necessario. Il nitrato sublinguale rimane utile per il rapido controllo dell’episodio anginoso.
Il beneficio prognostico dei beta-bloccanti dipende dal contesto. Sono fondamentali in molte situazioni con disfunzione ventricolare, scompenso o altre specifiche indicazioni; non deve invece essere attribuito automaticamente un beneficio preventivo indefinito a tutti i pazienti con coronaropatia stabile e funzione ventricolare normale solo per il fatto di possedere aterosclerosi.

La rivascolarizzazione è indicata per migliorare i sintomi quando l’ischemia dovuta a stenosi significative persiste nonostante terapia medica adeguata e in specifiche anatomie o condizioni nelle quali può migliorare la prognosi. La decisione deve integrare anatomia, fisiologia, funzione ventricolare, diabete, complessità della malattia, rischio operatorio, possibilità di ottenere una rivascolarizzazione completa e preferenze informate del paziente.
Nella malattia del tronco comune e nelle forme multivasali complesse il bypass conserva un ruolo fondamentale. Nei pazienti con anatomia complessa, diabete e malattia multivasale, il CABG può offrire vantaggi rispetto alla PCI, mentre in anatomie meno complesse la PCI può rappresentare un’alternativa appropriata. Il confronto deve essere eseguito attraverso Heart Team quando la scelta non è evidente.

Nella malattia cronica senza tronco comune significativo e con funzione ventricolare conservata, la rivascolarizzazione non deve essere presentata come una “cura dell’aterosclerosi”. Studi contemporanei hanno dimostrato che una strategia invasiva iniziale non determina automaticamente un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla terapia medica ottimale in tutti i pazienti stabili, pur offrendo un migliore controllo dell’angina nei soggetti sintomatici e trovando indicazione prognostica in sottogruppi anatomici specifici.
Nella sindrome coronarica acuta la rivascolarizzazione assume una finalità differente: ripristinare rapidamente la perfusione di un vaso colpito da trombosi acuta e prevenire ulteriore necrosi. Nei pazienti con STEMI la PCI primaria rappresenta la strategia di reperfusione preferenziale quando realizzabile nei tempi raccomandati; nelle NSTE-ACS l’urgenza dell’approccio invasivo dipende dal profilo di rischio clinico ed emodinamico.

L’imaging intracoronarico migliora la comprensione della lesione e l’ottimizzazione della PCI nelle anatomie complesse. L’OCT può identificare meccanismi come rottura, erosione, calcio e complicanze dello stent; l’IVUS è particolarmente utile nella definizione delle dimensioni vasali, del carico di placca e nell’ottimizzazione di interventi complessi. L’imaging guidance non sostituisce tuttavia la necessità di una corretta indicazione alla rivascolarizzazione.
Il trattamento preventivo focale di una placca non colpevole ad alto rischio, ad esempio mediante stenting preventivo, è oggetto di intensa ricerca. Studi recenti hanno dimostrato che l’idea è tecnicamente possibile in popolazioni selezionate, ma l’identificazione di una placca con caratteristiche ad alto rischio non costituisce attualmente un’indicazione generalizzata a impianto profilattico di stent. La terapia sistemica rimane lo standard per la grande maggioranza delle placche non responsabili di eventi.

Il follow-up deve verificare raggiungimento e mantenimento dei target lipidici e pressori, controllo glicemico, cessazione del fumo, attività fisica, peso corporeo, aderenza e tollerabilità. La scarsa aderenza costituisce una delle principali cause di rischio residuo apparentemente “resistente” alla terapia. Prima di classificare un trattamento come inefficace è quindi necessario verificare dose effettivamente assunta, persistenza terapeutica e interazioni.
La prognosi dipende molto più dal carico globale di rischio che dalla semplice presenza di una singola stenosi. Malattia multivasale, tronco comune, elevato burden di placca, precedente infarto, disfunzione ventricolare, diabete, malattia renale, arteriopatia periferica, Lp(a) elevata e persistente esposizione a LDL o fumo identificano pazienti con rischio maggiore.

Una CCTA che dimostri aterosclerosi non ostruttiva non deve essere interpretata come “coronarie normali”. Il rischio è inferiore a quello associato a malattia ostruttiva estesa ma superiore a quello di individui privi di placca, e aumenta con il burden complessivo. Il riconoscimento precoce della malattia non ostruttiva crea quindi un’opportunità di prevenzione prima della comparsa di ischemia o trombosi clinicamente manifeste.
Una riduzione molto intensa e persistente di LDL può determinare stabilizzazione e, in alcuni pazienti, modesta regressione del volume ateromatoso; non elimina però istantaneamente il rischio accumulato durante decenni di esposizione precedente; questo spiega il rischio residuo osservato anche nei trial moderni: al rischio lipidico residuo possono aggiungersi infiammazione, Lp(a), remnants, trombogenicità, diabete, malattia renale e un elevato burden di placca già strutturato.

La prevenzione più efficace rimane pertanto quella iniziata precocemente. La relazione cumulativa tra esposizione alle particelle apoB e aterosclerosi implica che ridurre LDL prima della comparsa di un elevato burden di placca può produrre un beneficio nel corso della vita maggiore rispetto all’inizio della stessa riduzione dopo decenni di esposizione. La terapia del paziente con malattia già manifesta rimane essenziale, ma la prevenzione primordiale e primaria possiede un potenziale ancora maggiore nel ridurre il carico complessivo di malattia.

Complicanze

La complicanza più comune della progressione cronica è l’aumento del carico aterosclerotico fino alla formazione di una stenosi emodinamicamente significativa. La riduzione della riserva coronarica produce ischemia durante l’incremento della domanda miocardica, determinando angina, dispnea da sforzo e limitazione funzionale. La progressione può essere lenta e continua oppure procedere a gradini attraverso episodi subclinici di trombosi e guarigione.
La malattia diffusa può compromettere la perfusione anche senza una singola stenosi critica. La perdita progressiva di pressione lungo segmenti diffusamente aterosclerotici e la contemporanea disfunzione endoteliale riducono la capacità dell’albero coronarico di aumentare il flusso durante stress; questa forma può essere particolarmente difficile da riconoscere mediante la sola valutazione angiografica visiva.

La complicanza più importante sul piano prognostico è l’aterotrombosi coronarica. Rottura, erosione o nodulo calcifico eruttivo possono provocare un rapido accumulo di piastrine e fibrina. Un trombo parzialmente occlusivo può determinare ischemia instabile o NSTEMI; un’occlusione persistente di un’arteria epicardica può causare un infarto esteso e, a seconda del territorio, STEMI.
La trombosi può essere transitoria e lisarsi spontaneamente. In questi casi il paziente può avere un episodio ischemico breve oppure non percepire alcun sintomo. Il trombo residuo può organizzarsi nella parete, contribuendo alla crescita della placca e creando il substrato per una successiva stenosi più importante. La stessa biologia che produce gli eventi acuti può quindi contribuire alla progressione apparentemente “cronica” della malattia.

Quando un’aterotrombosi coronarica acuta determina ischemia e necrosi miocardica si sviluppa un infarto miocardico primario. L’estensione della necrosi dipende da sede e durata dell’occlusione, territorio a rischio, circoli collaterali, eventuale precondizionamento, richiesta metabolica e rapidità della riperfusione. Il danno può variare da piccoli infarti subendocardici a necrosi transmurali estese.
L’infarto può provocare insufficienza ventricolare sinistra acuta. La perdita di una quota critica di miocardio contrattile riduce la portata cardiaca e aumenta le pressioni di riempimento, determinando congestione polmonare fino all’edema polmonare. Nei casi più severi si sviluppa shock cardiogeno, caratterizzato da ipoperfusione sistemica e mortalità elevata.

L’ischemia acuta altera profondamente l’elettrofisiologia miocardica. Differenze regionali di potenziale, velocità di conduzione e refrattarietà possono provocare extrasistolia, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare; queste aritmie costituiscono uno dei principali meccanismi di morte improvvisa nelle fasi iniziali dell’infarto.
Dopo la guarigione, la cicatrice fibrosa può diventare un substrato permanente per circuiti di rientro. Tachicardie ventricolari monomorfe possono quindi comparire mesi o anni dopo un infarto, soprattutto nei pazienti con ridotta funzione ventricolare. La stratificazione del rischio aritmico e l’eventuale indicazione a defibrillatore impiantabile dipendono dal quadro clinico e dalla funzione ventricolare, non dalla placca coronarica isolatamente.

Una necrosi miocardica estesa può determinare rimodellamento ventricolare, dilatazione e progressiva riduzione della funzione sistolica. L’aumento dello stress di parete e l’attivazione neuro-ormonale favoriscono ulteriore dilatazione e disfunzione, fino alla cardiomiopatia ischemica e allo scompenso cardiaco cronico.
Infarti che coinvolgono muscoli papillari o alterano la geometria ventricolare possono produrre insufficienza mitralica ischemica. Nella fase acuta la rottura, più tipicamente del muscolo papillare posteromediale dopo un infarto inferiore, può causare insufficienza mitralica acuta severa, edema polmonare e shock e costituisce un’emergenza cardiochirurgica.

La necrosi transmurale può provocare rottura del setto interventricolare con shunt sinistro-destro acuto. La conseguente sovraccarico del ventricolo destro e riduzione della portata sistemica possono condurre rapidamente a shock. La rottura del setto è oggi meno frequente grazie alla riperfusione precoce ma rimane una complicanza ad altissima gravità.
La rottura della parete libera ventricolare può determinare emopericardio e tamponamento cardiaco, spesso con deterioramento emodinamico improvviso o morte. Forme contenute possono evolvere verso pseudoaneurisma ventricolare, struttura priva della normale parete miocardica e con rischio di successiva rottura.

Il rimodellamento dopo infarto può produrre un aneurisma ventricolare vero, costituito da parete cicatriziale assottigliata. L’aneurisma può causare scompenso, aritmie ventricolari e stasi ematica. La ridotta contrattilità regionale, soprattutto in sede apicale, favorisce la formazione di trombo ventricolare sinistro.
Un trombo ventricolare può embolizzare nel circolo sistemico provocando ictus ischemico o embolie periferiche; questo meccanismo è distinto dall’aterotrombosi coronarica ma costituisce una conseguenza indiretta di un grande infarto aterotrombotico. Il rischio dipende da sede dell’infarto, severità dell’acinesia, morfologia del trombo e altre condizioni protrombotiche.

L’infiammazione pericardica può comparire nei giorni successivi a un infarto transmurale per estensione dell’infiammazione alla superficie epicardica. Una sindrome pericardica autoimmune tardiva post-infartuale è oggi molto meno frequente; queste complicanze devono essere differenziate da una nuova ischemia quando il paziente torna a lamentare dolore toracico dopo l’evento.
Ripetuti infarti, anche piccoli, possono produrre una progressiva perdita di miocardio vitale. Il risultato finale può essere una cardiomiopatia ischemica con scompenso cronico, aritmie, insufficienza mitralica funzionale e riduzione sostanziale della sopravvivenza. La prevenzione di nuovi eventi è quindi fondamentale anche dopo una rivascolarizzazione riuscita.

Una placca o un trombo possono generare microembolizzazione distale di materiale aterotrombotico, con ostruzione della microcircolazione e piccoli focolai di necrosi. Durante le sindromi coronariche acute e durante interventi su lesioni ricche di trombo o ateroma, questo fenomeno può contribuire alla microvascular obstruction e al mancato recupero completo del flusso tissutale nonostante la riapertura angiografica dell’arteria epicardica.
Il fenomeno di no-reflow dopo PCI deriva da un insieme di microembolizzazione, danno ischemia-riperfusione, edema, disfunzione endoteliale e vasocostrizione microvascolare. È associato a maggiore estensione dell’infarto e prognosi peggiore. Non rappresenta una semplice persistenza dell’ostruzione epicardica, poiché il vaso trattato può apparire pervio mentre la perfusione tissutale rimane gravemente compromessa.

La progressione può culminare in una occlusione coronarica totale cronica. L’arteria distalmente può essere perfusa attraverso collaterali, ma la riserva di flusso rimane spesso limitata. I pazienti possono presentare angina, ischemia, ridotta funzione ventricolare o nessun sintomo evidente. Il trattamento dipende da sintomi, ischemia, vitalità, anatomia e probabilità di successo procedurale.
La calcificazione severa non aumenta soltanto il burden prognostico ma rende più complessa la rivascolarizzazione. Il calcio può impedire un’adeguata espansione dello stent, aumentare il rischio di dissezione o altre complicanze procedurali e richiedere tecniche specifiche di modificazione della placca. La pianificazione mediante imaging intracoronarico assume particolare importanza in queste lesioni.

L’aterosclerosi coronarica rappresenta inoltre frequentemente l’espressione di una malattia polivascolare. Aterosclerosi carotidea, aortica e periferica non sono una conseguenza diretta della placca coronarica, ma condividono le stesse esposizioni causali. La loro coesistenza identifica un fenotipo con burden sistemico elevato e rischio particolarmente alto di infarto, ictus e morte cardiovascolare.
Una sindrome coronarica acuta non elimina il rischio dopo la guarigione della lesione colpevole. Numerose placche non colpevoli rimangono nell’albero coronarico e possono progredire o destabilizzarsi. Il rischio di eventi ricorrenti è particolarmente elevato nel periodo successivo all’ACS e permane a lungo, soprattutto quando LDL, pressione, diabete, fumo, infiammazione o altri determinanti non vengono controllati intensivamente.

Anche dopo PCI esistono complicanze specifiche del trattamento, tra cui trombosi dello stent e restenosi, che devono essere distinte dalla progressione dell’aterosclerosi nativa. La trombosi dello stent è un evento aterotrombotico/procedurale potenzialmente catastrofico; la restenosi deriva soprattutto dalla risposta proliferativa e, nelle fasi molto tardive, può associarsi a neoaterosclerosi all’interno dello stent.
Dopo bypass aortocoronarico, la malattia nativa continua a progredire e i graft possono sviluppare proprie patologie. I graft venosi sono suscettibili a iperplasia intimale e successiva aterosclerosi accelerata, con possibili stenosi, degenerazione e trombosi. La rivascolarizzazione chirurgica non riduce quindi la necessità di una prevenzione lipidica e cardiovascolare intensiva.

La conseguenza terminale delle complicanze può essere la morte cardiovascolare attraverso infarto esteso, shock, aritmia ventricolare, complicanza meccanica o scompenso progressivo. Il rischio individuale non è determinato da una singola caratteristica della placca, ma dall’integrazione fra burden anatomico, attività biologica, funzione ventricolare, comorbilità, efficacia della prevenzione e tempestività del trattamento degli eventi acuti.
La disponibilità di terapie lipidiche potenti, antiaggreganti, strategie anti-infiammatorie selezionate, rivascolarizzazione moderna e controllo intensivo dei fattori di rischio ha modificato profondamente la prognosi della malattia. Tuttavia, l’elevatissimo burden globale della cardiopatia ischemica dimostra che la complicanza principale dell’aterosclerosi coronarica rimane la sua capacità di procedere silenziosamente per decenni prima di manifestarsi. L’identificazione e il trattamento precoce dell’esposizione causale costituiscono pertanto la strategia con il maggiore potenziale per ridurne definitivamente morbilità e mortalità.