Endocardite fungina

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

L’endocardite fungina è un’infezione dell’endocardio sostenuta da lieviti o muffe, caratterizzata da difficoltà diagnostiche, frequente associazione con materiale protesico e possibilità di ricadute tardive. Candida e Aspergillus costituiscono i gruppi principali, ma differiscono per modalità di diffusione, resa delle emocolture, resistenze e trattamento. La categoria non corrisponde pertanto a un’unica malattia terapeutica. Una vegetazione voluminosa in un paziente predisposto deve far considerare l’ipotesi, ma né la dimensione né l’assenza di crescita batterica identificano da sole un fungo.

Il sospetto aumenta dopo cardiochirurgia, in presenza di protesi o dispositivi, candidemia, accessi vascolari prolungati, nutrizione parenterale, immunodepressione e uso iniettivo di sostanze. L’infezione può tuttavia interessare una valvola nativa senza immunodeficienza profonda, soprattutto quando esiste un inoculo intravascolare o un danno valvolare precedente. La prognosi dipende da agente, estensione, disseminazione e possibilità di controllo della fonte. Le percentuali di mortalità delle piccole serie non sono direttamente trasferibili fra Candida e muffe, né fra pazienti operabili e pazienti con infezione disseminata avanzata.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

Candida può raggiungere il sangue attraverso cateteri, mucose danneggiate, focolai addominali o altre sorgenti e aderire a endotelio e biomateriali. C. albicans rimane importante, ma le specie non-albicans hanno un peso clinico rilevante. C. parapsilosis presenta una particolare associazione con dispositivi e trasmissione assistenziale; C. glabrata, C. krusei e altre specie possono avere profili di sensibilità molto diversi. La nomenclatura tassonomica può variare fra laboratori, ma l’identificazione deve consentire una scelta farmacologica precisa e il confronto con eventuali isolati precedenti.

Il biofilm di Candida comprende cellule con organizzazione e metabolismo differenti, immerse in una matrice extracellulare. L’attività di alcuni antifungini sulle cellule libere non predice completamente quella sulle popolazioni aderenti; la sensibilità convenzionale dell’isolato non dimostra quindi che un farmaco da solo sterilizzerà una protesi. Nelle specie capaci di produrle, ife e pseudoife partecipano all’adesione e all’invasione. La persistenza su materiale estraneo spiega sia la necessità di controllo della fonte sia l’utilità, in determinati casi, di una terapia soppressiva dopo la fase iniziale.

Aspergillus può disseminare da un focolaio invasivo, più spesso respiratorio, oppure essere associato a contaminazione durante procedure cardiache. La sua crescita nei tessuti e l’angioinvasività favoriscono necrosi, lesioni vascolari ed emboli. Le emocolture ordinarie sono frequentemente negative nonostante l’infezione sia estesa, perciò il tessuto valvolare o embolico può essere la principale occasione di identificazione. L’assenza di neutropenia non esclude l’endocardite, specialmente dopo chirurgia o su protesi; viceversa, un Aspergillus isolato da una sede respiratoria non dimostra automaticamente localizzazione cardiaca.

Lieviti e muffe meno comuni, fra cui Scedosporium e altri patogeni opportunisti, richiedono identificazione specialistica perché possono presentare resistenze intrinseche o acquisite che rendono inadeguato un regime scelto per Candida. Anche all’interno dello stesso genere esistono differenze rilevanti. La diagnosi morfologica di ife in un tessuto sostiene un’infezione invasiva, ma non sempre distingue con affidabilità le specie; coltura e metodiche molecolari completano l’informazione. Quando un isolato è raro o il profilo di sensibilità è inatteso, la conferma in un laboratorio di riferimento può modificare concretamente il trattamento.

La resistenza antifungina va distinta dalla tolleranza del biofilm. Alterazioni dei bersagli degli azoli o aumento dell’efflusso possono ridurne l’attività; mutazioni dei geni FKS possono compromettere le echinocandine. Per alcune specie di Candida i profili attesi sono già differenti, ma la specie non sostituisce la sensibilità dell’isolato, soprattutto dopo esposizioni prolungate. Un’infezione insorta durante profilassi può selezionare agenti o ceppi non coperti: mantenere la stessa classe senza identificazione rischia di lasciare attivo il focolaio. Nelle muffe, differenze fra specie e complessi rendono importante la conferma quando la risposta non corrisponde a quella attesa.

Le vegetazioni fungine possono diventare grandi e friabili, combinando materiale trombotico e crescita microbica. Il distacco può occludere arterie di grosso calibro e inoculare organi periferici; le dimensioni non devono però diventare un requisito per il sospetto, perché antibiotici, embolizzazione o localizzazione protesica possono rendere il reperto meno evidente. La distruzione di lembi, corde o interfaccia protesica produce rigurgito, mentre masse importanti possono ostacolare l’apertura e causare ostruzione. L’estensione perivalvolare forma ascessi e fistole e può compromettere la stabilità della protesi.

La disseminazione può coinvolgere cervello, occhio, milza, reni, ossa e articolazioni. La sede dipende dalla porta d’ingresso, dalla localizzazione cardiaca e dall’agente; una lesione cerebrale può derivare da embolo infetto, invasione vascolare o ascesso. Il danno immunitario dell’ospite contribuisce alla progressione, ma anche la disponibilità dell’antifungino nei diversi tessuti è decisiva: controllare la fungemia con una molecola non garantisce concentrazioni efficaci nel vitreo o nel sistema nervoso centrale. Ogni sede documentata deve quindi entrare nella scelta della strategia.

Manifestazioni cliniche

Febbre persistente o ricorrente, brividi, astenia e calo ponderale possono precedere scompenso o embolie. Nel paziente con candidemia, la persistenza delle colture nonostante terapia e rimozione della sorgente sospetta richiede di cercare endocardite, tromboflebite e focolai profondi. Una singola negativizzazione non dimostra che la localizzazione cardiaca sia stata esclusa. Un nuovo soffio, una protesi disfunzionante o fenomeni embolici aumentano il sospetto; l’assenza di febbre nell’immunodepresso non ha valore rassicurante sufficiente.

Le embolie arteriose maggiori possono essere la manifestazione iniziale, con ictus, ischemia acuta di un arto, dolore addominale o interessamento coronarico. Deficit focali, alterazione della coscienza e cefalea nuova richiedono imaging cerebrale urgente e valutazione di emorragia o aneurisma infettivo. Nella localizzazione destra predominano embolie polmonari settiche, noduli e cavitazioni. Il quadro radiologico non consente da solo di distinguere funghi e batteri, e la presenza di una lesione polmonare da Aspergillus non chiarisce automaticamente se la diffusione sia partita dal cuore o dal polmone.

Lo scompenso cardiaco può comparire rapidamente per distruzione valvolare oppure dopo una fase subacuta di crescente rigurgito. Nella protesica, deiscenza, perdita paravalvolare e ascesso possono produrre instabilità anche senza una massa intracavitaria dominante. Sintomi oculari, dolore vertebrale o articolare e lesioni cutanee possono segnalare disseminazione e richiedono approfondimento. Queste localizzazioni non sono accessorie rispetto al cuore: possono modificare antifungino, durata, indicazione a procedure e possibilità di ottenere un controllo duraturo.

Accertamenti e diagnosi

Si raccolgono più set di emocolture prima della terapia quando possibile e si comunica esplicitamente il sospetto al laboratorio. Candida viene abitualmente recuperata dai sistemi ordinari, ma la sensibilità non è completa; alcune situazioni richiedono metodiche aggiuntive concordate. La positività ematica per Candida non va considerata una semplice contaminazione e impone ricerca della sorgente e di localizzazioni compatibili. Per Aspergillus, colture negative sono comuni e non devono ritardare il ricorso ad altre evidenze. Una crescita isolata inattesa di una muffa richiede invece conferma e interpretazione, perché contaminazione ambientale e malattia invasiva hanno significati molto diversi.

L’ecocardiografia transesofagea ha un ruolo centrale in presenza di protesi, sospetto elevato o esame transtoracico non conclusivo. Si descrivono dimensioni e mobilità delle vegetazioni, sede, rigurgito, ostruzione e complicanze perivalvolari. Se il sospetto rimane significativo dopo un esame negativo, occorrono rivalutazione e, quando indicato, imaging complementare. La TC cardiaca definisce meglio alcune lesioni della radice e aiuta la pianificazione chirurgica; la PET/TC è particolarmente utile sul materiale protesico e nella ricerca di focolai. Nessun pattern ecografico o metabolico identifica con certezza la specie fungina.

Il beta-D-glucano è un indicatore di infezione fungina invasiva in contesti appropriati, ma non localizza l’infezione al cuore e non è specifico di Candida. Sensibilità e falsi positivi dipendono da agente, popolazione, esposizioni e metodo; un risultato isolato va letto insieme a probabilità clinica e ripetizione quando utile. Il galattomannano può sostenere l’ipotesi di aspergillosi, soprattutto in popolazioni nelle quali il test è validato, ma non esclude la malattia quando negativo e non dimostra la sede valvolare quando positivo. La terapia antifungina già iniziata può ridurre la resa dei biomarcatori.

Gli esami molecolari su sangue o tessuto possono identificare funghi non recuperati in coltura, ma sensibilità, bersagli e disponibilità variano. Un pannello che comprende alcune specie di Candida non è un test universale per qualsiasi fungo. Sul materiale operatorio, coltura, istologia e PCR devono essere coordinate: si conserva una quota non fissata per gli esami microbiologici e una quota per la valutazione morfologica. Colorazioni appropriate possono dimostrare lieviti o ife e invasione, mentre sequenziamento e coltura aiutano l’identificazione. Un frammento embolico recuperato può essere altrettanto utile e non dovrebbe essere scartato senza considerare gli esami necessari.

L’antifungigramma guida la terapia insieme alla specie e all’esposizione precedente. Una MIC si interpreta con il metodo e i criteri appropriati; quando mancano breakpoint clinici validati per un agente raro, non va forzata una categoria di sensibilità. Resistenza agli azoli o alle echinocandine e infezioni insorte durante profilassi possono richiedere cambio di classe e approfondimenti. La sensibilità di cellule coltivate non misura direttamente l’eradicabilità del biofilm, perciò un risultato favorevole non elimina l’indicazione al controllo della fonte. Nelle ricadute è utile confrontare nuovi isolati e profili di sensibilità.

I criteri Duke-ISCVID 2023 comprendono Candida fra gli agenti tipici nel contesto di materiale protesico intracardiaco; il numero e le condizioni dei set positivi restano quelli previsti dalla definizione. Nell’Aspergillus, l’assenza di un criterio emocolturale può rendere centrale la prova patologica o molecolare su tessuto. I criteri di classificazione non devono ritardare un trattamento necessario in un paziente con forte evidenza di infezione invasiva e lesione cardiaca. La diagnosi differenziale comprende endocardite batterica pretrattata, vegetazioni sterili, trombi e tumori; la semplice assenza di crescita batterica non seleziona automaticamente l’ipotesi fungina.

La valutazione della disseminazione comprende esame neurologico, imaging cerebrale secondo agente e quadro, ricerca di lesioni addominali e accertamenti osteoarticolari quando indicati. L’occhio richiede particolare attenzione se vi sono sintomi visivi o sospetto di candidiasi disseminata; le raccomandazioni sullo screening sistematico della candidemia differiscono fra società, perciò non va presentata una condotta unica come universalmente condivisa. Nel paziente sedato o incapace di riferire sintomi la valutazione clinica ha ulteriori limiti. Una localizzazione oculare o cerebrale cambia il regime perché la penetrazione degli antifungini non è uniforme.

Trattamento e prognosi

Il trattamento combina antifungino sistemico, valutazione cardiochirurgica precoce e controllo dei focolai extracardiaci. La scelta iniziale considera lievito o muffa probabile, instabilità, terapia già ricevuta, funzione d’organo e sedi coinvolte; l’identificazione deve consentire di restringere o correggere il regime. Le evidenze specifiche sull’endocardite fungina derivano in larga parte da coorti e serie, mentre molte raccomandazioni sono forti per gravità e plausibilità clinica nonostante certezza limitata delle prove. Questa distinzione deve essere mantenuta quando si discutono alternative o si valuta un paziente non operabile.

Nell’endocardite da Candida, opzioni iniziali di riferimento sono una formulazione lipidica di amfotericina B, usualmente 3-5 mg/kg/die, con o senza flucitosina, oppure un’echinocandina ad alte dosi. Negli adulti i regimi IDSA comprendono caspofungina 150 mg/die, micafungina 150 mg/die o anidulafungina 200 mg/die; per flucitosina, quando impiegata, il riferimento è 25 mg/kg ogni sei ore, da adattare soprattutto alla funzione renale e all’esposizione. Queste dosi non sono quelle intercambiabili della candidemia non complicata e richiedono prescrizione e monitoraggio specialistici.

La scelta fra echinocandina e amfotericina lipidica considera sensibilità, tossicità e disseminazione. Le echinocandine hanno attività utile contro Candida e biofilm, ma penetrazione limitata in alcune sedi oculari e neurologiche; una localizzazione in tali sedi può imporre un regime diverso. L’amfotericina può causare nefrotossicità e perdite di potassio e magnesio, anche se le formulazioni lipidiche hanno un profilo diverso dalla deossicolato. La flucitosina può accumularsi nell’insufficienza renale e provocare citopenie ed epatotossicità. L’aggiunta di un farmaco deve avere un obiettivo esplicito, non essere motivata soltanto dalla gravità percepita.

Il fluconazolo non è la monoterapia iniziale ordinaria di un’endocardite attiva instabile. Può essere utilizzato come passaggio a terapia di consolidamento, comunemente 400-800 mg/die nell’adulto, quando l’isolato è sensibile, il paziente è stabile e la candidemia è stata controllata. La dose richiede adattamento renale e verifica delle interazioni. Se il ceppo non è sensibile a fluconazolo ma è suscettibile a un altro azolo, si possono considerare alternative appropriate con monitoraggio. La disponibilità di una formulazione orale non dimostra di per sé l’adeguatezza del trattamento per vegetazioni o focolai residui.

La chirurgia nella candidiasi valvolare viene generalmente raccomandata quando praticabile, insieme alla terapia prolungata. Dopo l’intervento, il riferimento IDSA è almeno sei settimane di antifungino, con ulteriore durata per ascessi o altre complicanze: questa regola non va confusa con il conteggio usato nelle comuni endocarditi batteriche. Nella protesica è importante considerare una soppressione azolica cronica per prevenire recidive, se la sensibilità lo consente. Quando la sostituzione non è possibile, una soppressione di lunga durata può mantenere il controllo ma non equivale a una dimostrazione di eradicazione del materiale infetto.

La linea guida globale ECMM-ISHAM-ASM 2025 conferma amfotericina B liposomiale, con eventuale flucitosina, o echinocandine come strategie iniziali e raccomanda una valutazione chirurgica capace di portare all’intervento entro la prima settimana dalla diagnosi, o prima se necessario. Il documento distingue forza delle opzioni e contesti protesici o associati a dispositivi; le dosi IDSA sopra riportate non devono essere presentate come l’unico schema condiviso da tutti i documenti. Rimane centrale una terapia postoperatoria di almeno sei settimane, più lunga nelle complicanze, con consolidamento o soppressione individualizzati.

Le coorti di Arnold e lo studio ESCAPE illustrano la variabilità dei trattamenti e l’importanza degli esiti a distanza. Il fatto che un confronto osservazionale non dimostri un beneficio uniforme della chirurgia o di una molecola non prova equivalenza: numero limitato di casi, selezione dei pazienti, gravità e tempo all’intervento possono alterare il risultato. Analogamente, il successo di singoli casi trattati senza chirurgia non autorizza a generalizzare quella strategia. La decisione deve confrontare possibilità reale di controllo medico e conseguenze di mantenere un focolaio intracardiaco, non soltanto la tollerabilità dell’operazione.

Nell’endocardite da Aspergillus, le raccomandazioni sostengono chirurgia precoce associata a voriconazolo o amfotericina B lipidica. Un regime endovenoso adulto usuale di voriconazolo prevede 6 mg/kg ogni dodici ore per le prime due dosi e poi 4 mg/kg ogni dodici ore, con monitoraggio delle concentrazioni e adattamento alle condizioni cliniche. Resistenze, intolleranza e sedi di disseminazione possono modificare la scelta. Dopo sostituzione valvolare può essere necessaria una terapia molto prolungata, anche permanente in casi selezionati, per il rischio di ricaduta; le echinocandine non sono una monoterapia primaria equivalente per questa endocardite.

Il monitoraggio degli azoli comprende funzione epatica, interazioni e, quando appropriato, concentrazioni plasmatiche. Per voriconazolo, variabilità metabolica, assorbimento, neurotossicità e disturbi visivi rendono particolarmente utile il controllo dell’esposizione. Durante terapie lunghe assumono rilievo anche fototossicità e altri effetti cumulativi. Rifampicina e altri potenti induttori possono rendere inefficace un regime azolico; anticoagulanti e immunosoppressori possono invece richiedere aggiustamenti per aumento dell’esposizione. La revisione farmacologica va ripetuta all’aggiunta e alla sospensione dei farmaci, perché le interazioni non cessano sempre immediatamente.

Per funghi rari o resistenti, il trattamento deve essere individualizzato con consulenza micologica, usando identificazione e sensibilità per scegliere agenti o associazioni. Nuovi antifungini o molecole attive in altre micosi non devono essere presentati come terapie validate dell’endocardite senza dati specifici. Le combinazioni possono essere necessarie in casi selezionati, ma la superiorità non è dimostrata per ogni associazione. Anche quando l’antifungino disponibile è limitato, la possibilità di rimuovere materiale, drenare focolai e correggere fattori predisponenti rimane una componente sostanziale della cura.

La chirurgia elimina masse emboligene e tessuti infetti e corregge rigurgito, ostruzione o deiscenza. Invasione della radice o del corpo fibroso richiede debridement e ricostruzione complessa, e il solo cambio della protesi può essere insufficiente. Un’indicazione per shock o scompenso refrattario non può attendere un ciclo antifungino prefissato. Un ictus ischemico, un’emorragia o un aneurisma infettivo modificano invece il bilancio e richiedono discussione neurovascolare. Il rischio embolico fungino rende particolarmente importante coordinare rapidamente anatomia cardiaca e condizioni cerebrali.

La fungemia persistente richiede un controllo sistematico dell’intero percorso. Si verificano identificazione e sensibilità, dosi realmente somministrate, accessi rimasti in sede e possibilità di tromboflebite, ascessi o dispositivi colonizzati. Le colture vengono ripetute per documentare la clearance, ma non si prolunga semplicemente la stessa terapia se il paziente peggiora o sviluppa nuove lesioni. Una discordanza fra apparente sensibilità e fallimento può dipendere da biofilm, esposizione insufficiente o un secondo agente. Il passaggio a un azolo di consolidamento richiede quindi sia un risultato microbiologico favorevole sia stabilità clinica e una strategia credibile di controllo della fonte.

Gli accessi e dispositivi infetti devono essere rimossi quando possibile, insieme alla bonifica di raccolte e focolai che mantengano la fungemia. Nell’infezione da Candida di pacemaker o defibrillatore è raccomandata la rimozione dell’intero sistema; una tasca fungina non segue automaticamente la breve durata antibiotica della tasca batterica. Per materiali non rimovibili, come alcuni supporti circolatori, si valutano regimi prolungati e soppressione. Un accesso necessario alla terapia diventa a sua volta un potenziale rischio: mantenimento, controlli e sostituzione quando indicata devono far parte del piano.

Le localizzazioni oculari, cerebrali e osteoarticolari possono richiedere farmaci con diversa penetrazione, trattamenti locali o procedure aggiuntive e durate superiori a quelle del solo cuore. Una candidemia che si negativizza mentre persistono dolore o deficit focali impone di rivalutare questi compartimenti. Ridurre l’immunosoppressione può favorire il controllo, ma non è sempre possibile nel trapiantato o in corso di terapia oncologica; il bilancio va concordato con gli specialisti responsabili. Nelle persone con uso iniettivo, trattamento della dipendenza e riduzione del danno riducono il rischio di nuove inoculazioni e facilitano il completamento della cura.

Per la candidiasi oculare, la presenza di coroidoretinite, interessamento maculare o vitrite determina scelte diverse e può richiedere trattamento intravitreale o chirurgico oltre al farmaco sistemico. Una echinocandina efficace nel sangue non garantisce controllo del compartimento vitreale. Analogamente, ascessi cerebrali, osteomielite e artrite richiedono un piano specifico di penetrazione e, quando indicato, drenaggio. Questa articolazione non deve trasformarsi in regimi scollegati: infettivologo, cardiologo e specialisti degli organi coinvolti devono concordare una strategia che copra tutte le sedi senza sommare tossicità evitabili. La durata finale segue il focolaio che richiede il trattamento più lungo, non soltanto la negativizzazione ematica.

La terapia soppressiva mira a prevenire ricrescita o ricaduta quando il rischio rimane elevato, soprattutto con protesi, materiale residuo o impossibilità di chirurgia. La molecola deve essere attiva sull’isolato e sostenibile nel lungo termine, con controlli di aderenza, tossicità e interazioni. Una soppressione non va sospesa soltanto perché l’ecografia migliora, né protratta senza rivalutazione della strategia complessiva. Febbre ricorrente, nuova fungemia o aumento delle lesioni durante trattamento possono segnalare resistenza, esposizione insufficiente o sorgente non controllata e richiedono nuovi campioni quando possibile.

La prognosi rimane severa soprattutto con shock, invasione perivalvolare, disseminazione neurologica, immunodepressione persistente o mancato controllo della fonte. Il follow-up deve proseguire a lungo perché le ricadute possono comparire mesi o anni dopo. Si documentano funzione valvolare, stato dei focolai, tolleranza ai farmaci e recupero funzionale; biomarcatori in diminuzione possono sostenere una risposta, ma non certificano da soli la sterilizzazione. Il percorso deve prevedere chi rivaluta il paziente e quali sintomi impongano un accesso rapido, evitando che la fine del ricovero venga confusa con la fine del rischio.

Complicanze

Le embolie cerebrali e viscerali possono provocare ischemia estesa, ascessi ed emorragia da lesioni vascolari infette. Nell’Aspergillus, l’angioinvasione può aggiungere un danno diretto della parete alla semplice occlusione embolica. La trombolisi endovenosa non è una strategia raccomandata nell’ictus associato a endocardite; eventuale trombectomia e trattamento degli aneurismi appartengono a una valutazione neurovascolare specialistica. Il materiale recuperato può contribuire all’identificazione eziologica. Anticoagulare per impedire il distacco delle vegetazioni non corregge il meccanismo e può aumentare il rischio emorragico.

La distruzione cardiaca comprende perforazioni, rottura dell’apparato sottovalvolare, ascessi, fistole e deiscenza protesica. Ne possono derivare scompenso, emolisi, shock e disturbi di conduzione. Le masse possono anche ostruire una protesi, causando un aumento rapido dei gradienti; flusso, trombosi e degenerazione devono essere distinti mediante imaging e microbiologia. Un miglioramento dei parametri infiammatori non ripara queste lesioni, perciò la sorveglianza anatomica rimane necessaria durante e dopo il trattamento antifungino.

La disseminazione persistente può compromettere vista, funzione neurologica, stabilità vertebrale e articolazioni. Una sede poco penetrata dal regime iniziale può diventare un serbatoio anche quando il cuore è stato operato. Il controllo deve quindi comprendere risposta dei singoli organi, eventuale drenaggio e verifica della sensibilità del patogeno. Se compaiono nuovi segni durante terapia, la spiegazione può essere progressione, embolizzazione di materiale preesistente, reazione infiammatoria o nuova infezione: distinguerle richiede campioni e immagini, non soltanto un aumento empirico delle dosi.

La tossicità antifungina può limitare una terapia che deve proseguire a lungo. Danno renale ed elettrolitico da amfotericina, citopenie da flucitosina e tossicità o interazioni degli azoli richiedono sorveglianza proporzionata al regime. Una modifica terapeutica deve mantenere copertura adeguata e considerare le sedi disseminate, evitando intervalli non protetti. La ricaduta tardiva può riflettere materiale residuo, resistenza o scarsa esposizione; il nuovo isolamento e il confronto con il precedente aiutano a scegliere se correggere il farmaco, riaprire la valutazione chirurgica o entrambe le cose.