Miosite anti-TIF1-gamma

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La miosite anti-TIF1-gamma è una forma di miopatia infiammatoria idiopatica caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi diretti contro la transcription intermediary factor 1-gamma (TIF1-γ, nota anche come TRIM33), una proteina nucleare implicata nella regolazione della trascrizione, nella risposta allo stress cellulare e nella soppressione tumorale. Rientra nello spettro delle miositi idiopatiche infiammatorie, con un forte legame con la dermatomiosite, e definisce un sottogruppo sierologico distintivo in cui prevalgono manifestazioni cutanee molto caratteristiche, un interessamento muscolare di grado variabile e, negli adulti, un marcato aumento del rischio di neoplasia associata. In età pediatrica, gli autoanticorpi anti-TIF1-gamma sono tra i più frequenti nella dermatomiosite giovanile e correlano soprattutto con un fenotipo cutaneo severo, senza lo stesso livello di associazione neoplastica osservato negli adulti.

Dal punto di vista clinico, la miosite anti-TIF1-gamma si caratterizza per un quadro di dermatomiosite con rash estesi, spesso fotoindotti, distribuiti su volto, tronco e superfici estensorie, talora con lesioni poichilodermiche, teleangectasie, eritemi a “V” e a “sciarpa” e interessamento periungueale marcato. La debolezza muscolare prossimale può essere lieve o moderata nelle fasi iniziali e, in una quota di pazienti, risulta meno prominente rispetto al coinvolgimento cutaneo, determinando quadri di dermatomiosite clinicamente amiopatica o ipomiopatica in cui la diagnosi può essere ritardata se non si considerano in modo sistematico gli autoanticorpi specifici per la miosite. In altri casi, soprattutto in contesti ad alto carico infiammatorio o in associazione a neoplasia, la miosite può essere rapidamente progressiva e severa, con compromissione dell’autonomia motoria, disfagia e rischio di insufficienza respiratoria.

Sotto il profilo epidemiologico, gli autoanticorpi anti-TIF1-gamma rappresentano uno dei più importanti autoanticorpi specifici per la dermatomiosite. Negli adulti con dermatomiosite, sono rilevati in una quota significativa dei pazienti, spesso compresa tra il 15 e il 30% nelle diverse coorti, a seconda delle metodiche sierologiche impiegate e dei criteri di arruolamento. In questo gruppo, la loro presenza è fortemente associata a un aumento del rischio di neoplasia, soprattutto tumori solidi del tratto gastrointestinale, dell’apparato genitourinario, della mammella e del polmone, con un picco di rischio nei primi anni dall’esordio della dermatomiosite. Nella dermatomiosite giovanile, gli anti-TIF1-gamma sono tra gli autoanticorpi più comuni, con frequenze che possono superare il 20-25% dei casi in alcune casistiche, ma in questo contesto il legame con la neoplasia è molto meno evidente e il fenotipo clinico è dominato da manifestazioni cutanee estese e talora da lipodistrofia acquisita. Nel complesso, la miosite anti-TIF1-gamma è una entità relativamente rara rispetto all’intero spettro delle miositi idiopatiche, ma riveste un ruolo centrale per l’elevato impatto prognostico legato al rischio oncologico e al carico di malattia cutanea cronica.

L’identificazione precoce del fenotipo anti-TIF1-gamma è cruciale per modulare il percorso diagnostico e terapeutico, in particolare per definire un programma di screening oncologico intensivo negli adulti e per impostare strategie di controllo aggressivo delle manifestazioni cutanee e muscolari. L’integrazione tra pannelli autoanticorpali specifici per la miosite, imaging muscolare, biopsia e valutazione sistematica degli organi interni consente di collocare il paziente all’interno di un continuum che va dalla dermatomiosite a prevalenza cutanea, con debolezza lieve e alto rischio neoplastico, alla miosite infiammatoria sistemica con coinvolgimento multiorgano. In questo contesto, la disponibilità di trattamenti immunosoppressivi e biologici più mirati e l’approccio multidisciplinare permettono di migliorare l’outcome funzionale e, soprattutto, di ridurre la mortalità correlata a tumore e complicanze sistemiche.

Eziologia, Patogenesi e Fisiopatologia

La miosite anti-TIF1-gamma è espressione di una malattia autoimmune sistemica in cui fattori genetici, ambientali, immunologici e, negli adulti, neoplastici concorrono alla perdita di tolleranza verso antigeni nucleari espressi nel muscolo scheletrico e nella cute. L’elemento patognomonico è la presenza di autoanticorpi diretti contro la transcription intermediary factor 1-gamma (TIF1-γ o TRIM33), una proteina della famiglia TRIM dotata di attività di E3 ubiquitina ligasi, coinvolta nel controllo della trascrizione, nella modulazione delle vie di segnalazione TGF-β e SMAD, nella risposta al danno del DNA e in meccanismi di soppressione tumorale. TIF1-γ è ampiamente espressa in cellule nucleate, comprese cellule epiteliali, miociti e cellule tumorali; modificazioni strutturali, alterazioni di espressione o rilascio di antigeni derivati da TIF1-γ in contesti infiammatori o neoplastici possono aumentare la sua immunogenicità e favorire l’innesco di una risposta autoimmunitaria.

Sul piano genetico, la suscettibilità alla miosite anti-TIF1-gamma si inserisce nello stesso framework delle altre miositi idiopatiche infiammatorie, con un ruolo centrale degli alleli HLA di classe II che facilitano la presentazione di epitopi derivati da TIF1-γ a linfociti T CD4+. Associazioni con specifici aplotipi di HLA-DRB1 e HLA-DQA1 sono state riportate in coorti di pazienti con dermatomiosite anti-TIF1-gamma, suggerendo che alcune combinazioni alleliche favoriscano la selezione di cloni T helper autoreattivi ad alta affinità. Oltre al complesso maggiore di istocompatibilità, varianti in geni coinvolti nella via dell’interferone di tipo I, nella regolazione della risposta innata e nella sorveglianza tumorale possono modulare la predisposizione a sviluppare autoanticorpi anti-TIF1-gamma in presenza di stimoli ambientali o neoplastici adeguati, con un peso potenzialmente diverso tra l’età pediatrica e quella adulta.

I fattori ambientali ipotizzati comprendono infezioni virali, esposizione a farmaci o agenti tossici, radiazioni ultraviolette e microtraumi ripetuti su cute e muscoli. Le radiazioni UV, in particolare, possono indurre modificazioni post-traduzionali e traslocazione di TIF1-γ e di altri antigeni nucleari verso compartimenti cellulari più esposti, aumentando la probabilità di riconoscimento da parte del sistema immunitario. In pazienti geneticamente predisposti, un insulto infettivo o ambientale che determini rilascio di antigeni nucleari e produzione locale di interferone di tipo I può avviare una risposta immunitaria innata e adattativa che, se non adeguatamente regolata, evolve verso autoimmunità persistente.

Negli adulti, un ruolo particolarmente rilevante è attribuito alla neoplasia. Molte neoplasie solide esprimono livelli alterati di TIF1-γ o presentano forme mutate o aberrantemente localizzate della proteina, che possono fungere da neoantigeni tumorali. L’ipotesi patogenetica più accreditata è quella dell’autoimmunità paraneoplastica: la risposta immunitaria montata contro antigeni TIF1-γ espressi dal tumore avrebbe una componente crociata diretta verso TIF1-γ nativa espressa in cute e muscoli, generando dermatomiosite anti-TIF1-gamma. In questo scenario, la persistenza del tumore alimenta in modo continuo lo stimolo antigenico, mantenendo alto il livello di infiammazione sistemica e cutaneo-muscolare. La rimozione o il trattamento efficace della neoplasia possono determinare un miglioramento significativo dell’attività della miosite, mentre la recidiva tumorale si associa spesso a riacutizzazione della malattia.

Al centro della patogenesi immunologica vi è la cooperazione tra immunità innata e adattativa. I cheratinociti, i miociti e le cellule endoteliali, esposti a stimoli infiammatori e UV, producono interferoni di tipo I e II, citochine pro-infiammatorie e chemiochine che richiamano cellule dendritiche, linfociti T e B, macrofagi e plasmacitoidi nel derma e nel tessuto muscolare. Le cellule dendritiche plasmacitoidi e le cellule presentanti l’antigene processano e presentano epitopi derivati da TIF1-γ in un contesto ricco di interferone, favorendo l’espansione di linfociti T helper specifici che sostengono la differenziazione e la sopravvivenza di linfociti B autoreattivi. Questi ultimi, nei centri germinativi, subiscono maturazione affinitativa e commutazione isotipica, generando plasmacellule a lunga vita che secernono autoanticorpi anti-TIF1-gamma ad alta affinità.

Gli autoanticorpi anti-TIF1-gamma sono considerati marcatori altamente specifici per la dermatomiosite, ma la loro partecipazione diretta alla lesione tissutale non è ancora completamente chiarita. È verosimile che autoanticorpi e immunocomplessi contribuiscano alla microangiopatia cutanea e muscolare attraverso depositi immuni e attivazione del complemento, mentre la componente predominante del danno muscolare è sostenuta da immunità cellulo-mediata. Le fibre muscolari, sotto l’azione di interferone e citochine, sovraesprimono HLA di classe I, diventando bersaglio di linfociti T CD8+ citotossici che determinano necrosi e apoptosi. Nel derma, la combinazione di immunocomplessi, attivazione del complemento, infiltrati linfocitari e danno endoteliale conduce ad atrofia epidermica, degenerazione vacuolare dello strato basale, edema dermico, alterazioni vascolari e poichilodermia.

Un ruolo centrale è attribuito alla firma interferonica. Nella dermatomiosite e in particolare nei fenotipi cutanei severi, l’espressione di geni stimolati dall’interferone di tipo I è marcatamente aumentata in cute e sangue periferico; questo pattern si associa a maggiore attività di malattia, resistenza ai glucocorticoidi e manifestazioni cutanee refrattarie. L’iperattivazione cronica della via dell’interferone promuove un microambiente infiammatorio in cui antigeni nucleari come TIF1-γ vengono continuamente esposti, modificati e presentati, perpetuando il ciclo autoimmunitario. Questo razionale biologico sostiene l’interesse verso terapie mirate alla via di segnalazione JAK-STAT nei pazienti con dermatomiosite refrattaria, inclusi i fenotipi anti-TIF1-gamma.

Dal punto di vista fisiopatologico clinico, la miosite anti-TIF1-gamma esprime un equilibrio variabile tra danno cutaneo, muscolare e viscerale. La prevalenza di lesioni cutanee estese, fotodistribuite e poichilodermiche riflette la combinazione di microangiopatia, danno cheratinocitario mediato da interferone e risposta immune cronica a livello dermico; l’interessamento muscolare, più eterogeneo, dipende dall’intensità della risposta T cellulo-mediata contro epitopi condivisi e dalla durata dell’attività di malattia non controllata. L’associazione con la neoplasia, nei pazienti adulti, aggiunge un ulteriore livello di complessità fisiopatologica, in cui l’interazione tra immunità antitumorale e autoimmunità determina un continuum di risposta immune difficile da modulare, con ripercussioni sulla prognosi globale.

Manifestazioni Cliniche

La presentazione clinica della miosite anti-TIF1-gamma è dominata dalle manifestazioni cutanee di dermatomiosite e da un interessamento muscolare di grado variabile, con differenze significative tra l’età pediatrica e quella adulta. L’anamnesi e l’esame obiettivo devono esplorare in modo sistematico l’asse cute-muscolo, i potenziali segni di neoplasia associata e il coinvolgimento di organi interni, in particolare apparato respiratorio, cardiovascolare e gastrointestinale.

Le manifestazioni cutanee rappresentano spesso il segno d’esordio e l’elemento clinico più eclatante. Il rash eliotropo violaceo sulle palpebre superiori, frequentemente associato a edema periorbitario, è un reperto tipico; le papule e le placche di Gottron compaiono sulle articolazioni metacarpo-falangee, interfalangee e talora su gomiti e ginocchia. Nei pazienti anti-TIF1-gamma, l’interessamento cutaneo tende a essere più esteso e severo rispetto ad altri sottotipi di dermatomiosite, con eritemi marcati su volto, collo, regione anteriore del torace (segno a “V”), spalle e parte alta della schiena (segno a “sciarpa”), oltre a poichilodermia con aree miste di iper e ipopigmentazione, teleangectasie e atrofia cutanea, soprattutto nelle zone fotoesposte. Possono comparire eritemi periungueali con capillaroscopia alterata, ulcerazioni cutanee in sede periungueale o su lesioni preesistenti e, in alcuni pazienti, lesioni bollose o erosioni dolorose che complicano la gestione terapeutica.

In età pediatrica, la dermatomiosite giovanile anti-TIF1-gamma si associa spesso a rash molto esteso, talora con distribuzione a “giubbotto” su tronco e spalle, e ad alterazioni cutanee croniche che possono sfociare in lipodistrofia acquisita, caratterizzata da perdita di tessuto adiposo sottocutaneo in specifiche aree corporee, insulino-resistenza, dislipidemia e maggiore rischio cardiovascolare a lungo termine. In questi pazienti, il danno cutaneo prolungato influisce sull’immagine corporea e sulla qualità di vita, con impatto psicologico rilevante.

La debolezza muscolare è presente in una quota variabile di pazienti e va ricercata con attenzione anche quando la sintomatologia viene riportata come “prevalentemente cutanea”. Il pattern è in genere prossimale e simmetrico, con interessamento di cinture scapolare e pelvica, dei flessori del collo e, nei casi più avanzati, dei muscoli respiratori. I pazienti riferiscono difficoltà a salire le scale, alzarsi da seduti, sollevare le braccia sopra il capo e mantenere il capo sollevato da supini. In alcuni casi, soprattutto nelle forme associate a neoplasia o ad alto carico infiammatorio, la debolezza può evolvere rapidamente, portando a perdita dell’autonomia motoria in poche settimane. In altri, la miosite rimane lieve o subclinica per lungo tempo, con enzimi muscolari moderatamente elevati e reperti RM suggestivi di edema muscolare, mentre il quadro soggettivo è dominato da astenia, mialgie e crampi.

Non sono rari i quadri di dermatomiosite clinicamente amiopatica o ipomiopatica, nei quali la debolezza è assente o minima, ma gli enzimi muscolari e l’imaging rivelano comunque un interessamento subclinico del muscolo. In queste situazioni, il rischio è di sottostimare la gravità della malattia, concentrandosi esclusivamente sulla cute; un monitoraggio periodico della forza, degli enzimi e della RM muscolare è essenziale per cogliere eventuali transizioni verso una miosite clinicamente manifesta.

La disfagia, dovuta al coinvolgimento dei muscoli oro-faringei ed esofagei, rappresenta un segno di severità e richiede un’anamnesi mirata. I pazienti possono riferire difficoltà alla deglutizione dei solidi, sensazione di cibo che si blocca in gola o retrosternale, tosse durante i pasti, rigurgiti nasali e calo ponderale. Nei casi più gravi, la disfagia predispone a polmoniti ab ingestis ricorrenti e può rendere necessaria una nutrizione enterale temporanea o prolungata. L’identificazione precoce di questo sintomo è fondamentale per prevenire complicanze respiratorie e nutrizionali importanti.

Il coinvolgimento polmonare nella miosite anti-TIF1-gamma sembra, in molte coorti, meno frequente e spesso meno aggressivo rispetto a quello osservato nei fenotipi anti-MDA5, ma non è assente. Alcuni pazienti sviluppano interstiziopatia polmonare con dispnea progressiva, tosse secca, crepitii “a velcro” e alterazioni tomografiche suggestive di pattern NSIP o organizzativo; in questi casi, la presenza concomitante di neoplasia o di altre comorbidità polmonari può rendere più complessa la valutazione del contributo relativo della miosite. La debolezza dei muscoli respiratori contribuisce a dispnea da sforzo e limitazione funzionale anche in assenza di ILD significativa.

Sul piano cardiovascolare, sono possibili miocardite, aritmie e disturbi della conduzione, sebbene non esistano pattern specifici esclusivi del fenotipo anti-TIF1-gamma. Sintomi come dispnea ingravescente, edemi declivi, palpitazioni, sincope o presincope devono indurre ad approfondimenti cardiologici, data la potenziale gravità di queste complicanze. L’infiammazione sistemica cronica e la terapia steroidea prolungata contribuiscono inoltre ad aumentare nel tempo il rischio di malattia aterosclerotica e di eventi cardiovascolari.

Negli adulti, un elemento clinico cruciale è il rischio di neoplasia associata. I pazienti con dermatomiosite anti-TIF1-gamma presentano un aumento marcato del rischio di tumore rispetto alla popolazione generale e ad altri sottotipi di miosite idiopatica, con un picco di incidenza nei primi anni dall’esordio della dermatomiosite. Segni generali come calo ponderale non intenzionale, febbre, sudorazioni notturne, anemia, dolore localizzato, alterazioni delle funzioni d’organo o reperti anomali all’esame obiettivo devono essere integrati con un programma di screening oncologico strutturato, modulato in base all’età, al sesso e ai fattori di rischio individuali. In numerosi casi, la diagnosi di neoplasia viene posta contestualmente o entro pochi mesi dalla diagnosi di dermatomiosite, confermando il legame stretto tra autoimmunità anti-TIF1-gamma e oncogenesi.

Nella dermatomiosite giovanile anti-TIF1-gamma, al contrario, la neoplasia è un evento eccezionale, mentre assumono particolare rilevanza le manifestazioni cutanee croniche, la lipodistrofia, le alterazioni metaboliche e l’impatto psicosociale della malattia. La combinazione di rash estesi, prurito, dolore cutaneo, limitazioni funzionali, trattamenti prolungati e modificazioni corporee legate ai farmaci e alla lipodistrofia può influenzare in modo importante il benessere emotivo, le relazioni sociali e la partecipazione scolastica e sportiva.

Nel complesso, le manifestazioni cliniche della miosite anti-TIF1-gamma delineano un fenotipo a prevalenza cutanea con debolezza muscolare variabile, rischio neoplastico elevato negli adulti e complicanze metaboliche, funzionali e psicosociali di rilievo in entrambe le fasce di età. Il riconoscimento tempestivo di questo pattern è essenziale per orientare gli accertamenti, impostare uno screening oncologico adeguato e definire strategie terapeutiche e di follow-up proporzionate al profilo di rischio individuale.

Accertamenti, Sierologia ed Imaging

L’inquadramento della miosite anti-TIF1-gamma richiede un approccio diagnostico stratificato che combini valutazione clinica, laboratorio, sierologia specifica, elettromiografia, imaging muscolare e polmonare, biopsia muscolare e, negli adulti, un programma strutturato di screening oncologico. L’obiettivo non è solo documentare la presenza di una miosite infiammatoria e di una dermatomiosite, ma identificare con precisione il sottogruppo sierologico anti-TIF1-gamma, valutare estensione e attività di malattia e riconoscere precocemente eventuali neoplasie associate.

Il primo livello è rappresentato dall’inquadramento clinico, con raccolta sistematica di dati anamnestici e obiettivi su sintomi muscolari, cutanei, respiratori, cardiaci e gastrointestinali, nonché su eventuali segni o sintomi suggestivi di neoplasia (calo ponderale, sintomi localizzati, sanguinamenti, modificazioni dell’alvo, masse palpabili, alterazioni della voce o della deglutizione). Una anamnesi farmacologica dettagliata aiuta a escludere miopatie tossiche legate a statine, alcol, antimalarici, farmaci chemioterapici o altre molecole potenzialmente miotossiche.

Gli esami di laboratorio di base comprendono emocromo, VES, PCR, funzionalità epatica e renale, assetto elettrolitico, profilo lipidico e glicemico. Gli enzimi muscolari (CK, aldolasi, LDH, AST, ALT) sono spesso aumentati nelle fasi attive di miosite, ma la loro entità può variare ampiamente e, in alcuni pazienti con fenotipo prevalentemente cutaneo, può risultare solo modestamente elevata o talora nei limiti, nonostante la presenza di infiammazione subclinica. Questo impone di non escludere la miosite sulla base di CK non marcatamente aumentate e di integrare il dato con RM muscolare e EMG. La valutazione del complemento, delle immunoglobuline e di altri indici di autoimmunità sistemica può fornire ulteriori informazioni sul contesto immunologico globale.

La sierologia autoanticorpale è un cardine della diagnosi. In prima istanza, si ricercano ANA e un pannello di autoanticorpi associati a connettiviti (ENA, anti-dsDNA, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-U1-RNP, anti-Sm, anti-Scl70, anti-centromero, anti-PmScl) per identificare eventuali sindromi overlap. Successivamente, si esegue un pannello esteso di autoanticorpi specifici e associati alla miosite, comprendente autoanticorpi antisintetasi (anti-Jo1, PL7, PL12, OJ, EJ), anti-Mi-2, anti-MDA5, anti-NXP2, anti-TIF1-gamma, anti-SRP, anti-HMGCR, anti-SAE e altri. Gli autoanticorpi anti-TIF1-gamma vengono rilevati mediante tecniche come immunoprecipitazione, immunoblot, line blot o immunoassay commerciali; la immunoprecipitazione rimane il gold standard per specificità, ma nella pratica clinica quotidiana i test standardizzati su strip o su piattaforme multiplex sono ampiamente utilizzati. È fondamentale interpretare i risultati alla luce del quadro clinico, prestando attenzione ai segnali debolmente positivi e alle possibili cross-reattività; in caso di discrepanza tra fenotipo clinico e sierologia, può essere opportuno confermare il risultato con metodiche di riferimento in centri esperti.

Lo studio elettromiografico (EMG) contribuisce a confermare la natura miopatica della debolezza e a escludere patologie neuropatiche o della giunzione neuromuscolare. Nei pazienti con miosite anti-TIF1-gamma, l’EMG mostra tipicamente un pattern miopatico con potenziali di unità motoria di breve durata e bassa ampiezza, polifasici, reclutamento precoce e presenza di attività spontanea (fibrillazioni, onde positive, scariche ripetitive complesse) in condizioni di riposo, soprattutto nei muscoli prossimali e cervicali. Sebbene non sia specifico per il fenotipo anti-TIF1-gamma, il pattern EMG aiuta a distinguere la miosite da altre cause di debolezza e a scegliere il muscolo più appropriato per la biopsia.

L’imaging muscolare mediante risonanza magnetica (RM) svolge un ruolo centrale nella definizione dell’attività e dell’estensione della miosite. Sequenze T2 con soppressione del grasso o STIR evidenziano edema muscolare e fasciale come aree iperintense, indicatore di infiammazione attiva; sequenze T1 consentono di documentare atrofia e sostituzione fibro-adiposa cronica. Nella miosite anti-TIF1-gamma, la RM può mostrare un coinvolgimento variabile dei muscoli prossimali di arti superiori e inferiori, talora con interessamento prevalente di singoli gruppi muscolari, e fornisce elementi utili per monitorare la risposta al trattamento nel tempo. L’assenza di edema pur in presenza di debolezza cronica orienta verso una fase di danno stabilizzato più che di attività infiammatoria, con implicazioni sulla strategia terapeutica.

La biopsia muscolare mantiene un ruolo importante, soprattutto nei casi in cui il quadro clinico e strumentale non è univoco o quando è necessario escludere altre forme di miosite o patologie muscolari non infiammatorie. Nel contesto della dermatomiosite e della miosite anti-TIF1-gamma, l’esame istologico mostra tipicamente atrofia perifascicolare, degenerazione e rigenerazione di fibre, infiltrati infiammatori perivascolari e interfascicolari, rarefazione capillare e deposito di complemento sulle cellule endoteliali. L’immunoistochimica documenta sovraespressione di MHC-I sulle fibre muscolari e alterazioni vascolari caratteristiche. La presenza di vacuoli bordati e inclusioni filamentose indirizza verso la miosite a corpi inclusi, mentre un quadro dominato da necrosi con infiltrato scarso suggerisce una miosite necrotizzante immunomediata; la biopsia permette quindi una classificazione più precisa della miopatia e la distinzione rispetto ad altri sottotipi di IIM.

Per la valutazione dell’interstiziopatia polmonare, quando sospettata, la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) rappresenta l’esame di riferimento. Essa documenta la presenza di opacità a vetro smerigliato, consolidamenti, ispessimenti interstiziali, reticolazioni e bronchiolectasie da trazione, consentendo di riconoscere pattern come NSIP, OP o, più raramente, UIP. La correlazione tra estensione radiologica, funzionalità respiratoria (capacità vitale, DLCO) e attività globale di malattia orienta le decisioni terapeutiche, in particolare sull’intensità dell’immunosoppressione e sulla necessità di monitoraggi ravvicinati.

Negli adulti, un capitolo fondamentale degli accertamenti è rappresentato dallo screening oncologico. In presenza di autoanticorpi anti-TIF1-gamma, il rischio di neoplasia associata è significativamente aumentato, in particolare nei primi anni dall’esordio della dermatomiosite; di conseguenza, è raccomandato un programma di screening strutturato e ripetuto nel tempo. Esso può includere anamnesi ed esame obiettivo accurati, emocromo e biochimica, radiografia o TC del torace, ecografia addominale, mammografia o ecografia mammaria nelle donne, visita ginecologica con eventuale ecografia transvaginale, valutazione urologica, colonscopia o esami di screening del colon-retto in base all’età e ai fattori di rischio, oltre ad altri accertamenti mirati in funzione dei sintomi e della storia personale. In molti pazienti è indicato eseguire almeno una TC total body o PET/TC in fase iniziale, con ripetizione degli esami nel tempo in base al profilo di rischio e all’andamento clinico.

Nel loro insieme, gli accertamenti per la miosite anti-TIF1-gamma non solo confermano la diagnosi di miosite infiammatoria e di dermatomiosite ma permettono di definire il sottogruppo sierologico, quantificare l’attività e il danno di malattia nei diversi distretti, identificare comorbidità e complicanze e strutturare un percorso personalizzato di terapia e follow-up.

Diagnosi e Stadiazione

La diagnosi di miosite anti-TIF1-gamma si basa sull’integrazione di criteri clinici, laboratoristici, istologici e sierologici che definiscono, in primo luogo, la presenza di una miosite idiopatica infiammatoria e di una dermatomiosite e, in secondo luogo, la specifica appartenenza al sottogruppo anti-TIF1-gamma. In pratica, si procede per livelli successivi: riconoscimento della miosite infiammatoria, identificazione del fenotipo di dermatomiosite, caratterizzazione sierologica con documentazione degli autoanticorpi anti-TIF1-gamma e valutazione del rischio oncologico.

I criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miositi idiopatiche rappresentano il riferimento per stabilire se un paziente rientra nello spettro delle IIM. Essi attribuiscono un punteggio a variabili cliniche (pattern e durata della debolezza, rash tipici di dermatomiosite, disfagia), laboratoristiche (incremento degli enzimi muscolari), elettromiografiche, istologiche e sierologiche, generando una probabilità complessiva di miosite che consente di classificare il paziente come affetto da IIM possibile, probabile o definita. Una volta soddisfatti questi criteri, il fenotipo viene ulteriormente precisato come dermatomiosite classica, dermatomiosite giovanile, dermatomiosite amiopatica o ipomiopatica, miosite necrotizzante immunomediata, miosite a corpi inclusi o altre varianti, in base al pattern clinico e istologico.

Nel contesto della miosite anti-TIF1-gamma, la maggior parte dei pazienti rientra nella categoria di dermatomiosite o dermatomiosite giovanile. La successiva identificazione degli autoanticorpi anti-TIF1-gamma consente di definire un sottogruppo sierologico con caratteristiche cliniche e prognostiche peculiari, in particolare per quanto riguarda il rischio neoplastico negli adulti e la severità delle manifestazioni cutanee e delle complicanze metaboliche nei bambini. È importante sottolineare che i criteri EULAR/ACR non includono ancora tutti gli autoanticorpi specifici per la miosite come variabili autonome, pertanto la raccomandazione pratica è di utilizzare i criteri come base per l’inquadramento IIM e di sfruttare la sierologia per una sottoclassificazione più fine e per il counselling prognostico.

Approccio pratico alla diagnosi di miosite anti-TIF1-gamma

• Verificare la presenza di un fenotipo compatibile con dermatomiosite, con rash eliotropo, papule di Gottron, eritemi fotoindotti, poichilodermia e, variabilmente, debolezza muscolare prossimale, disfagia e altre manifestazioni sistemiche.
• Applicare i criteri EULAR/ACR 2017 per la classificazione delle IIM, raccogliendo in modo sistematico dati su debolezza, durata dei sintomi, enzimi muscolari, EMG, istologia e manifestazioni cutanee specifiche.
• Eseguire un pannello esteso di autoanticorpi per miosite, con particolare attenzione alla rilevazione di anti-TIF1-gamma mediante metodica validata; in caso di risultati debolmente positivi o discordanti rispetto al fenotipo clinico, considerare la conferma in laboratorio di riferimento.
• Integrare la presenza di anti-TIF1-gamma con il contesto clinico: età del paziente, severità e pattern delle manifestazioni cutanee, grado di debolezza muscolare, presenza di quadri amiopatici o ipomiopatici.
• Negli adulti, valutare in modo prioritario il rischio di neoplasia associata, avviando uno screening oncologico strutturato già in fase diagnostica, data l’associazione ben documentata tra dermatomiosite anti-TIF1-gamma e tumori solidi.

La diagnosi differenziale deve considerare l’intero spettro delle miositi idiopatiche e numerose condizioni non infiammatorie. È necessario distinguerla da altre dermatomiositi associate ad autoanticorpi specifici, come le forme anti-MDA5, tipicamente associate a interstiziopatia polmonare rapidamente progressiva e manifestazioni cutanee ulcerative e vasculopatiche, e le forme anti-NXP2, caratterizzate soprattutto da calcinosi estesa, edema e malattia muscolare severa. La miosite da antisintetasi, con combinazione tipica di miosite, artrite, fenomeno di Raynaud, “mani del meccanico” e ILD, rappresenta un ulteriore importante elemento di differenziazione. A livello istologico, la distinzione da miosite necrotizzante immunomediata e miosite a corpi inclusi è fondamentale per la corretta classificazione. Vanno inoltre escluse miopatie endocrine, tossiche, metaboliche e genetiche, patologie del motoneurone e disordini della giunzione neuromuscolare, attraverso un’integrazione di laboratorio, imaging, EMG e, quando necessario, analisi genetiche.

Per quanto riguarda la stadiazione, non esiste un sistema specifico dedicato alla miosite anti-TIF1-gamma, ma vengono utilizzati gli strumenti proposti per l’insieme delle miositi idiopatiche. La Manual Muscle Testing a 8 gruppi muscolari (MMT-8) consente di quantificare la forza muscolare in modo standardizzato e riproducibile, mentre gli indici compositi di attività di malattia, come il Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) e il Myositis Intention to Treat Activity Index (MITAX), permettono di valutare in modo integrato i vari domini di attività (muscolare, cutaneo, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, costituzionale). Il Myositis Damage Index (MDI) quantifica il danno permanente a carico di muscoli, cute, apparato respiratorio, cardiovascolare e altri organi, distinguendo la componente di attività reversibile da quella irreversibile.

Nel contesto specifico del fenotipo anti-TIF1-gamma, la stadiazione deve includere una valutazione strutturata del carico cutaneo (estensione del rash, presenza di poichilodermia, ulcerazioni, lipodistrofia), del grado di debolezza e atrofia muscolare, dell’eventuale interessamento polmonare e cardiaco e del profilo di rischio oncologico. Nei bambini, assume particolare importanza la valutazione delle complicanze metaboliche correlate alla lipodistrofia, mentre negli adulti è essenziale integrare il follow-up della miosite con quello della neoplasia, quando presente, in un’ottica realmente multidisciplinare.

Trattamento e Prognosi

Il trattamento della miosite anti-TIF1-gamma si fonda sugli stessi principi generali della gestione delle miositi idiopatiche e della dermatomiosite, ma con particolare attenzione al controllo delle manifestazioni cutanee, alla modulazione della terapia in relazione al profilo di rischio neoplastico e alla gestione delle comorbidità. Gli obiettivi principali sono il controllo duraturo dell’infiammazione cutanea e muscolare, la prevenzione del danno strutturale e delle complicanze sistemiche, la riduzione del rischio iatrogeno e il miglioramento della qualità e dell’aspettativa di vita.

Il trattamento di induzione prevede solitamente l’utilizzo di glucocorticoidi sistemici. Nelle forme con miosite clinicamente rilevante, disfagia o interessamento viscerale, si impiegano dosi di prednisone o equivalenti intorno a 0,75–1 mg/kg/die, con possibilità di boli endovenosi di metilprednisolone (per esempio 500–1000 mg/die per 3 giorni) nei quadri più severi. Nelle forme a prevalenza cutanea, si può valutare un dosaggio iniziale leggermente inferiore, integrando fin da subito terapie locali e sistemiche mirate alla cute. L’obiettivo è ottenere, nelle prime settimane, un miglioramento significativo della debolezza, dei sintomi sistemici e dell’infiammazione cutanea, documentato da riduzione degli enzimi muscolari, attenuazione del rash e miglioramento della forza. Una volta raggiunta una stabilizzazione, la dose di glucocorticoidi viene ridotta progressivamente, con un ritmo di tapering modulato sulla base della risposta clinica e del rischio di recidiva.

In parallelo, è generalmente raccomandata l’introduzione precoce di un immunosoppressore convenzionale come terapia di risparmio steroideo e di mantenimento. Il metotressato (15–25 mg/settimana per via orale o sottocutanea, con supplementazione di acido folico) è ampiamente utilizzato e particolarmente utile nelle forme con importante componente cutanea e articolare, purché non siano presenti controindicazioni epatiche o polmonari. L’azatioprina (2–3 mg/kg/die) rappresenta un’alternativa nelle situazioni in cui il metotressato non è tollerato o è controindicato; il monitoraggio della mielosoppressione e dell’epatotossicità è obbligatorio, così come la valutazione del genotipo TPMT quando disponibile. Il micofenolato mofetile trova indicazione nei pazienti con interstiziopatia polmonare, nel controllo dell’attività immunitaria sistemica e nelle forme refrattarie ad altri immunosoppressori. In alcuni casi, in particolare in presenza di ILD o di comorbidità, si utilizzano inibitori della calcineurina come ciclosporina o tacrolimus, con monitoraggio stretto della funzione renale e della pressione arteriosa.

Le immunoglobuline endovenose (IVIG) rivestono un ruolo importante nel trattamento della dermatomiosite e dei fenotipi refrattari, inclusa la miosite anti-TIF1-gamma. Somministrate in cicli di 2 g/kg distribuiti su 2–5 giorni ogni 4–6 settimane, le IVIG possono determinare un miglioramento della debolezza, della disfagia e delle lesioni cutanee, anche in pazienti che non rispondono in modo soddisfacente a glucocorticoidi e immunosoppressori convenzionali. Il loro impiego è particolarmente utile in fasi di malattia attiva severa o quando si desidera evitare un ulteriore incremento dell’immunosoppressione per il rischio infettivo o per la presenza di neoplasia.

Nei casi refrattari o con attività di malattia persistente nonostante trattamento combinato, si ricorre a terapie biologiche o mirate. Il rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, ha mostrato efficacia in sottogruppi di pazienti con dermatomiosite e polimiosite, soprattutto in presenza di autoanticorpi specifici; nella miosite anti-TIF1-gamma, viene utilizzato nei casi con attività muscolare e cutanea persistente, con l’obiettivo di ridurre l’attività B-cellulo-mediata e la produzione autoanticorpale. Negli ultimi anni, crescente attenzione è stata rivolta agli inibitori di JAK (come tofacitinib, baricitinib e altri), che agiscono modulando la via JAK-STAT e la firma interferonica; studi e case series suggeriscono benefici nelle dermatomiositi refrattarie e nei fenotipi a forte attivazione interferonica, con miglioramento delle lesioni cutanee, della forza muscolare e, in alcuni casi, della ILD. L’impiego di questi farmaci nella miosite anti-TIF1-gamma si sta progressivamente diffondendo in centri esperti, soprattutto quando le opzioni convenzionali risultano insufficienti.

Nel contesto della dermatomiosite paraneoplastica anti-TIF1-gamma, la gestione della neoplasia assume un ruolo centrale. Il trattamento chirurgico, chemioterapico, radioterapico o combinato del tumore può determinare un miglioramento significativo o addirittura la remissione delle manifestazioni di miosite, confermando il legame patogenetico. Tuttavia, in molti pazienti è necessario mantenere un certo grado di immunosoppressione per controllare le manifestazioni autoimmunitarie, bilanciando il rischio di interferire con le terapie oncologiche, di aumentare il rischio infettivo e di favorire la progressione neoplastica. Una stretta collaborazione tra reumatologi, oncologi e altri specialisti è essenziale per modulare tempi e intensità delle terapie in modo personalizzato.

La gestione delle manifestazioni cutanee richiede un approccio multimodale. Oltre al controllo sistemico dell’infiammazione, si utilizzano corticosteroidi topici, inibitori della calcineurina topici, protezione solare rigorosa con filtri ad ampio spettro, misure di fotoprotezione comportamentale e, quando indicato, farmaci sistemici dedicati alle lesioni cutanee come idrossiclorochina, metotressato, micofenolato o inibitori di JAK. Il monitoraggio dermatologico periodico è importante per valutare risposta, prevenire cicatrici, poichilodermia estesa e lipodistrofia e per intercettare eventuali tumori cutanei, anche in relazione all’esposizione prolungata a immunosoppressori.

Un pilastro trasversale è rappresentato dalla riabilitazione neuromuscolare e dalla gestione globale dello stile di vita. Programmi di fisioterapia adattata, elaborati da fisiatri e fisioterapisti esperti in miositi, mirano a recuperare forza, resistenza e mobilità articolare, prevenire contratture e deformità e mantenere la massima autonomia possibile nelle attività quotidiane. Nei pazienti con debolezza respiratoria o ILD, la riabilitazione respiratoria con training dei muscoli inspiratori, tecniche di tosse efficace e gestione delle secrezioni contribuisce a migliorare la capacità funzionale e a ridurre il rischio di infezioni respiratorie. La terapia occupazionale e il supporto ergonomico aiutano ad adattare l’ambiente domestico, scolastico e lavorativo alle limitazioni del paziente.

La prevenzione delle complicanze iatrogene è essenziale. La terapia steroidea prolungata richiede misure di prevenzione dell’osteoporosi (vitamina D, calcio, farmaci anti-riassorbitivi o anabolici in base al rischio), monitoraggio del metabolismo glucidico e lipidico, gestione della pressione arteriosa e counselling nutrizionale. Gli immunosoppressori e i biologici impongono uno screening pre-trattamento per infezioni latenti e aggiornamento del calendario vaccinale, oltre a controlli regolari per citopenie, tossicità d’organo e infezioni opportunistiche. Nei pazienti con neoplasia associata, è particolarmente importante evitare sovrapposizioni di tossicità con i trattamenti oncologici.

La prognosi della miosite anti-TIF1-gamma è fortemente influenzata dall’età, dalla presenza di neoplasia e dalla severità delle manifestazioni sistemiche. Negli adulti, il fattore prognostico principale è la neoplasia associata: tumori diagnosticati in fase avanzata, non resecabili o resistenti alle terapie oncologiche si associano a una mortalità più elevata. Il controllo efficace del tumore può migliorare in modo rilevante l’outcome della miosite. Nei pazienti senza neoplasia o con tumori precocemente trattati, l’andamento della miosite può essere più favorevole, soprattutto se l’attività cutanea e muscolare viene controllata precocemente con strategie terapeutiche adeguate. In età pediatrica, l’assenza di un forte legame con la neoplasia si traduce in una prognosi vitale generalmente migliore, ma persistono rischi significativi di danno cutaneo cronico, lipodistrofia, complicanze metaboliche e impatto psicosociale. In tutte le fasce di età, un follow-up multidisciplinare stretto, la correzione dei fattori di rischio cardiovascolare, la prevenzione delle complicanze infettive e iatrogene e l’attenzione agli aspetti psicologici e sociali sono elementi chiave per migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita a lungo termine.

Complicanze

Le complicanze della miosite anti-TIF1-gamma derivano dall’interazione tra attività di malattia non controllata, danno immunomediato su cute, muscoli e organi interni, presenza di neoplasia associata e tossicità dei trattamenti. La loro prevenzione e gestione richiedono una sorveglianza continua, una modulazione attenta della terapia e un coordinamento multidisciplinare.

Sul piano muscolare e funzionale, la persistenza di infiammazione e il ritardo diagnostico possono condurre a un danno strutturale permanente, con atrofia e sostituzione fibro-adiposa delle fibre muscolari. Ciò si traduce in debolezza cronica, riduzione dell’autonomia motoria, dipendenza da ausili e caregiver e, nei casi più gravi, perdita della capacità di deambulare autonomamente. La coesistenza di miopatia steroidea, dovuta a esposizione prolungata ad alte dosi di glucocorticoidi, può aggravare la debolezza prossimale e complicare la valutazione clinica, rendendo difficile distinguere l’attività infiammatoria residua dal danno e dalla tossicità iatrogena. Nei bambini e negli adolescenti, il danno muscolare cronico può interferire con il normale sviluppo motorio, determinare alterazioni posturali, scoliosi e altre deformità scheletriche secondarie.

Le complicanze cutanee includono ulcerazioni croniche, cicatrici, poichilodermia estesa e, in età pediatrica, lipodistrofia acquisita con perdita selettiva del tessuto adiposo sottocutaneo in regioni specifiche. Queste alterazioni si associano a dolore, prurito, rischio di infezioni cutanee sovrapposte, limitazioni funzionali (per esempio per ulcerazioni periungueali dolorose) e impatto estetico significativo. La lipodistrofia, in particolare, può determinare insulino-resistenza, dislipidemia, steatosi epatica e aumento del rischio cardiovascolare, richiedendo un attento monitoraggio metabolico e interventi dietetici e farmacologici mirati.

L’interessamento respiratorio può evolvere verso complicanze importanti. La debolezza dei muscoli respiratori comporta un rischio di insufficienza respiratoria restrittiva cronica, con riduzione della capacità vitale e disturbi del sonno legati a ipoventilazione. Nei pazienti con interstiziopatia polmonare, si aggiungono il rischio di riacutizzazioni, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare e morte prematura. Le polmoniti ab ingestis correlate alla disfagia rappresentano un’ulteriore fonte di morbilità e mortalità respiratoria. La prevenzione passa attraverso un controllo adeguato dell’attività di malattia, la riabilitazione respiratoria, la gestione della disfagia e la prevenzione delle infezioni respiratorie mediante vaccinazioni e misure generali.

Sul versante cardiovascolare, la miosite anti-TIF1-gamma può complicarsi con miocardite, cardiomiopatia dilatativa, aritmie e disturbi della conduzione. La miocardite autoimmune determina riduzione della frazione di eiezione, scompenso cardiaco e aritmie ventricolari e sopraventricolari, mentre i disturbi della conduzione possono richiedere l’impianto di dispositivi di stimolazione. La combinazione di infiammazione cronica, immobilità, terapia steroidea e alterazioni metaboliche aumenta il rischio di aterosclerosi precoce e di eventi cardiovascolari maggiori; la sorveglianza cardiologica regolare e la gestione dei fattori di rischio sono quindi essenziali.

Le complicanze gastrointestinali comprendono disfagia severa, malnutrizione, perdita di peso, rallentato svuotamento gastrico e, in casi selezionati, vasculopatia intestinale con dolore addominale, sanguinamento e rischio di ischemia o perforazione. Nei pazienti con disfagia non adeguatamente trattata, la malnutrizione proteico-energetica può portare a sarcopenia, ipoalbuminemia, immunodepressione, rallentata cicatrizzazione delle ferite e aumento della suscettibilità alle infezioni. In queste situazioni, la nutrizione enterale tramite sondino nasogastrico o gastrostomia e il supporto nutrizionale specialistico diventano componenti fondamentali della gestione.

Il rischio infettivo è significativamente aumentato dalla combinazione di malattia sistemica e immunosoppressione. Infezioni batteriche delle vie respiratorie, delle vie urinarie, della cute e dei tessuti molli, sepsi e infezioni opportunistiche rappresentano una causa importante di morbilità e mortalità. L’uso di glucocorticoidi ad alte dosi, immunosoppressori convenzionali, biologici e inibitori di JAK aumenta il rischio di infezioni da micobatteri, funghi opportunisti e virus, compresa la reattivazione di epatiti virali e di herpes zoster. La strategia di prevenzione include screening pre-trattamento per infezioni latenti, aggiornamento vaccinale, profilassi farmacologica quando indicata e istruzione del paziente sul riconoscimento precoce dei segni di infezione.

Le complicanze oncologiche rivestono un ruolo di primo piano negli adulti. La dermatomiosite anti-TIF1-gamma è fortemente associata a un aumento del rischio di tumori solidi; la mancata identificazione e il ritardo nel trattamento della neoplasia sottostante si traducono in una prognosi sensibilmente peggiore. Inoltre, alcuni regimi immunosoppressivi possono contribuire, nel lungo termine, ad aumentare ulteriormente il rischio di neoplasie secondarie. Un programma di screening oncologico intensivo e prolungato nel tempo, adattato all’età e al profilo di rischio, è fondamentale per ridurre l’impatto di queste complicanze.

Le complicanze iatrogene legate alle terapie includono, oltre alla già citata miopatia steroidea, osteoporosi e fratture da fragilità, diabete mellito o peggioramento del controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia, cataratta, glaucoma, aumento di peso, sindrome di Cushing iatrogena, tossicità midollare, epatica e renale da immunosoppressori, e rischio di reazioni avverse gravi a farmaci biologici e inibitori di JAK. La gestione di questi rischi richiede un monitoraggio regolare, l’uso di dosi minime efficaci di glucocorticoidi, la scelta oculata degli immunosoppressori in base al profilo del paziente e la pronta identificazione e correzione di eventuali tossicità emergenti.

Infine, le complicanze psicosociali sono particolarmente rilevanti. La cronicità della malattia, la visibilità delle lesioni cutanee, le modificazioni dell’aspetto fisico legate ai farmaci e alla lipodistrofia, la perdita di autonomia funzionale, la necessità di controlli medici frequenti e l’incertezza legata al rischio oncologico contribuiscono allo sviluppo di ansia, depressione, isolamento sociale e compromissione della qualità di vita. Nei bambini e negli adolescenti, l’impatto sulla scolarizzazione, sull’integrazione con i pari e sull’immagine corporea può essere profondo. Il coinvolgimento precoce di psicologi, assistenti sociali, terapisti occupazionali e, quando necessario, di servizi di supporto familiare è essenziale per affrontare queste dimensioni della malattia.

Ridurre il peso delle complicanze nella miosite anti-TIF1-gamma richiede un controllo tempestivo e sostenuto dell’attività di malattia, una strategia di risparmio steroideo, l’adozione di programmi strutturati di prevenzione delle complicanze cardiovascolari, ossee, metaboliche e infettive, uno screening oncologico rigoroso negli adulti e un approccio realmente multidisciplinare. Solo una gestione integrata, che includa aspetti medici, riabilitativi, psicologici e sociali, può migliorare in modo significativo l’outcome a lungo termine in questa forma di miosite ad alto rischio.

Bibliografia
1. Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases. N Engl J Med. 372(18);2015:1734–1747.
2. Lundberg IE et al. 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroups. Ann Rheum Dis. 76(12);2017:1955–1964.
3. Trallero-Araguás E et al. Clinical manifestations and cancer risk in dermatomyositis specific for anti-TIF1-γ autoantibodies: a multicenter study. Arthritis Rheumatol. 64(3);2012: 872–882.
4. Fiorentino DF et al. Most patients with cancer-associated dermatomyositis have antibodies to nuclear matrix protein NXP-2 or transcription intermediary factor 1-γ. Arthritis Rheum. 65(11);2013:2954–2962.
5. Oldroyd A et al. The temporal relationship between cancer and adult onset anti-transcriptional intermediary factor 1 antibody-positive dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 58(4);2019:650–655.
6. Tansley SL et al. Autoantibodies in juvenile-onset myositis: their diagnostic value and associated clinical phenotype in a large UK cohort. J Autoimmun. 84;2017:55–64.
7. Gono T et al. Clinical manifestations of dermatomyositis and polymyositis associated with anti-TIF1-γ antibodies. Mod Rheumatol. 25(5);2015:708–713.
8. Sato S et al. Cancer-associated myositis and anti-TIF1-γ antibodies in adult dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 49(9);2010:1729–1734.
9. Kim H et al. Juvenile dermatomyositis with anti-TIF1-γ autoantibodies: a distinct clinical subset with severe cutaneous manifestations. Pediatr Rheumatol. 16(1);2018:1–9.
10. Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic approaches in myositis. Nat Rev Rheumatol. 8(10);2012:569–579.
11. Oddis CV, Aggarwal R. Treatment in myositis. Nat Rev Rheumatol. 14(5);2018:279–289.
12. Paik JJ et al. Study of tofacitinib in refractory dermatomyositis: an open-label pilot trial. Arthritis Rheumatol. 73(5);2021:858–865.
13. Alexanderson H. Exercise in idiopathic inflammatory myopathies, including inclusion body myositis. Curr Opin Rheumatol. 28(6);2016:662–668.
14. Marie I. Morbidity and mortality in adult polymyositis and dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep. 14(3);2012:275–285.
15. Silva MG et al. Inflammatory myopathies: an update for neurologists. Pract Neurol. 22(4);2022:295–306.