Sclerodermia
accertamenti, sierologia ed imaging

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

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La valutazione diagnostica della sclerodermia sistemica si articola in un percorso progressivo che parte dal sospetto clinico, passa per la documentazione di un danno vascolare e fibrotico tipico e si consolida attraverso la dimostrazione di autoanticorpi altamente specifici e di alterazioni strutturali agli esami strumentali. L’obiettivo non è solo confermare la diagnosi secondo i criteri ACR/EULAR 2013, ma riconoscere la malattia nella fase iniziale, quando il quadro può limitarsi a fenomeno di Raynaud e “puffy fingers”, e avviare precocemente il monitoraggio degli organi a rischio (polmone, cuore, rene, apparato digerente) per prevenire danni irreversibili.

Il percorso inizia sempre dall’inquadramento clinico. Il sospetto di sclerodermia è forte di fronte a un fenomeno di Raynaud di nuova insorgenza in età adulta, soprattutto se associato a tumefazione edematosa delle dita, indurimento cutaneo progressivo, teleangectasie del volto e delle mani, sclerodattilia, lesioni digitali (ulcere, cicatrici puntiformi, riassorbimento del polpastrello), reflusso gastroesofageo severo o disfagia, dispnea da sforzo o tosse secca in un contesto di connettivite. L’esame obiettivo deve documentare in modo sistematico il grado e la distribuzione dell’ispessimento cutaneo (per esempio mediante modified Rodnan skin score), la presenza di calcinosi sottocutanea, di riduzione dell’apertura orale, di reperti auscultatori suggestivi di interstiziopatia (crepitii a “velcro” alle basi polmonari), di segni di ipertensione polmonare o scompenso cardiaco destro, e di segni di crisi renale (ipertensione arteriosa improvvisa, edemi, oliguria). Questa valutazione clinica orienta da subito il sospetto di forma cutanea limitata o diffusa e indirizza le priorità degli accertamenti successivi.

Gli esami di laboratorio di I livello hanno valore soprattutto come “screening d’organo” e per l’inquadramento prognostico generale. Emocromo, VES e PCR consentono di valutare uno stato infiammatorio sistemico spesso modesto o assente nelle fasi cutanee pure, mentre l’innalzamento dei marcatori può comparire in presenza di overlap con altre connettiviti o in caso di interessamento polmonare o muscolare attivo. La creatinina e l’esame urine (ricerca di proteinuria e microematuria) sono fondamentali per intercettare precocemente un interessamento renale, soprattutto nel monitoraggio del rischio di crisi renale. Gli indici di funzionalità epatica, la CPK e gli enzimi muscolari aiutano a identificare un’eventuale miosite associata, mentre i profili lipidico e glicemico risultano utili per la valutazione del rischio cardiovascolare globale. Questi esami, pur non essendo specifici, forniscono il contesto entro cui interpretare i test immunologici e gli esami strumentali più avanzati.

Il cardine della sierologia è la ricerca degli autoanticorpi antinucleo (ANA), usualmente tramite immunofluorescenza indiretta su cellule HEp-2. Nella sclerodermia sistemica gli ANA sono positivi in oltre il 90% dei casi e possono mostrare pattern caratteristici: il pattern centromerico (granuli fini e regolari in metafase) è tipico degli anticorpi anti-centromero; i pattern nucleolari e speckled nucleari si associano ad anticorpi anti-topoisomerasi I, anti-U3 RNP/fibrillarina, anti-Th/To e altri autoanticorpi specifici. Già a questo livello, dunque, il microscopista esperto può suggerire la verosimile specificità anticorpale e orientare la richiesta dei tests di conferma mirati.

La conferma si basa sulla determinazione degli autoanticorpi specifici per sclerodermia, che hanno un elevato valore diagnostico e una forte correlazione con fenotipi clinici e prognostici distinti:

• Gli anticorpi anti-centromero (ACA) sono tipicamente associati alla forma cutanea limitata, a un decorso cutaneo relativamente indolente e a un rischio aumentato di ipertensione polmonare arteriosa, con minore probabilità di interstiziopatia polmonare estesa.
• Gli anticorpi anti-topoisomerasi I (anti-Scl-70) si associano più spesso alla forma cutanea diffusa e, soprattutto, a una maggiore prevalenza e severità di interstiziopatia polmonare, risultando un importante marcatore di rischio per fibrosi polmonare progressiva.
• Gli anticorpi anti-RNA polimerasi III caratterizzano un sottogruppo di pazienti con ispessimento cutaneo rapidamente progressivo, elevato rischio di crisi renale sclerodermica e una possibile associazione con neoplasie diagnosticabili in prossimità dell’esordio della malattia.

Accanto a questi, altri autoanticorpi (per esempio anti-U3 RNP/fibrillarina, anti-Th/To, anti-PM/Scl, anti-Ku) contribuiscono a definire ulteriori fenotipi: i primi si associano a forme con coinvolgimento viscerale importante e maggiore rischio di ipertensione polmonare, i secondi a forme con marcato interessamento polmonare e rischio di PH, mentre gli anti-PM/Scl sono tipici delle forme di overlap con miopatia infiammatoria. È importante sottolineare che i profili anticorpali nello stesso paziente tendono a essere mutuamente esclusivi, per cui la presenza di uno di questi autoanticorpi specifici definisce un sottogruppo relativamente stabile. Ciascuna specificità anticorpale concorre, nei criteri ACR/EULAR 2013, a costituire elemento di classificazione, insieme con il fenomeno di Raynaud, le lesioni digitali, le teleangectasie, le alterazioni capillaroscopiche e la presenza di interstiziopatia polmonare o ipertensione polmonare.

In caso di quadro clinico suggestivo ma sierologia negativa o non dirimente, la diagnosi può comunque essere posta sulla base dell’insieme di dati clinici, capillaroscopici e strumentali, soprattutto se l’ispessimento cutaneo prossimale alle metacarpofalangee o la combinazione di più criteri minori raggiunge la soglia di punteggio classificativo. In questi scenari acquistano particolare peso i metodi di valutazione del danno microvascolare, primo anello patogenetico della malattia.

La nailfold videocapillaroscopy (NVC) è il principale esame strumentale per l’analisi della microcircolazione digitale e rappresenta un elemento cardine sia per distinguere il fenomeno di Raynaud “primario” da quello “secondario” sia per identificare la cosiddetta “sclerodermia iniziale”. L’esame, eseguito con microscopio o videocapillaroscopio ad alto ingrandimento, consente di valutare morfologia, densità e distribuzione dei capillari periungueali. Nella sclerodermia si osserva un caratteristico “pattern sclerodermico”, progressivo nel tempo: nella fase precoce prevalgono capillari giganti e microemorragie con lieve riduzione della densità; nello stadio attivo aumentano la rarefazione capillare e le emorragie associate a dilatazioni irregolari; nello stadio tardivo predominano ampie aree avascolari e capillari neoformati ramificati e disorganizzati, segno di neovascolarizzazione inefficace. La presenza di un pattern sclerodermico in un paziente con Raynaud e sierologia suggestiva aumenta significativamente la probabilità pre-test di sclerodermia e contribuisce in modo sostanziale alla classificazione secondo i criteri ACR/EULAR 2013. Inoltre, la severità delle alterazioni capillaroscopiche correla con il rischio di complicanze vascolari (ulcere digitali, ipertensione polmonare) e con l’estensione del coinvolgimento cutaneo e viscerale, rendendo la NVC un importante strumento di stratificazione prognostica.

Sul piano radiologico, il primo livello di imaging scheletrico è rappresentato dalle radiografie standard delle mani e dei piedi, utili per documentare segni di acro-osteolisi (riassorbimento delle falangi distali), calcinosi periarticolare e alterazioni articolari secondarie alla fibrosi dei tessuti molli e alla contrattura. La riduzione progressiva del tessuto sottocutaneo all’estremità delle dita, la presenza di calcificazioni lineari o nodulari nei piani sottocutanei e la deformazione delle falangi distali sono reperti frequenti nelle fasi avanzate. Pur non essendo specifiche per la diagnosi, queste immagini contribuiscono a documentare la cronicità e la severità del processo fibrotico e vasculopatico periferico.

L’imaging toracico riveste un ruolo centrale nella valutazione dell’interstiziopatia polmonare associata a sclerodermia (SSc-ILD). La radiografia del torace ha sensibilità limitata nelle fasi iniziali, ma può mostrare ispessimenti reticolari basali e riduzione dei volumi polmonari nelle forme più avanzate. L’esame di riferimento è la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace, che permette di caratterizzare la presenza, l’estensione e il pattern della fibrosi polmonare. Nella sclerodermia prevale un pattern di tipo NSIP (fibre-reticolare con ground-glass e reticolazione sottopleurica basale, spesso con trazione bronchiectasica), mentre il pattern UIP classico è meno frequente ma possibile. La HRCT consente di quantificare grossolanamente l’estensione della fibrosi (per esempio in classi di coinvolgimento percentuale), parametro fortemente associato alla sopravvivenza e alla velocità di declino funzionale, e di distinguere forme limitate da forme estese. L’integrazione tra estensione fibrotica alla HRCT e parametri spirometrici (in particolare FVC e DLCO) ha portato allo sviluppo di semplici sistemi di stadiazione (per esempio “limited” vs “extensive” disease) che aiutano a stratificare il rischio e a guidare le decisioni terapeutiche. In contesti di ricerca, la valutazione semiquantitativa o quantitativa computer-assistita della HRCT permette una stima riproducibile della progressione nel tempo, ma nella pratica clinica quotidiana la combinazione di valutazione visiva esperta e test di funzionalità respiratoria rimane l’approccio standard.

La funzionalità respiratoria, pur non essendo un esame di imaging, è strettamente integrata nel percorso diagnostico e di monitoraggio della SSc-ILD: riduzione della FVC e della DLCO orienta verso una fibrosi polmonare in evoluzione o verso ipertensione polmonare (in particolare quando la DLCO è disproporzionalmente ridotta rispetto alla FVC). Per questo il monitoraggio seriato (tipicamente ogni 6–12 mesi, con intervalli più ravvicinati nei primi anni di malattia o in presenza di fattori di rischio) rappresenta uno strumento fondamentale per intercettare precocemente un peggioramento che potrebbe non essere ancora evidente clinicamente.

Per l’ipertensione polmonare associata a sclerodermia, l’ecocardiografia transtoracica costituisce l’esame di screening di scelta: consente la stima non invasiva delle pressioni sistoliche polmonari, la valutazione della funzione ventricolare destra, dello spessore e della funzione del ventricolo sinistro e la ricerca di versamento pericardico. Tuttavia, la diagnosi definitiva di ipertensione polmonare e la sua caratterizzazione emodinamica richiedono il cateterismo cardiaco destro, che rimane il gold standard. Gli algoritmi di screening sviluppati per la sclerodermia combinano dati ecocardiografici, DLCO, NT-proBNP e altri parametri (per esempio algoritmi DETECT) per selezionare i pazienti da inviare al cateterismo. In presenza di dispnea ingravescente, riduzione isolata della DLCO o reperti ecocardiografici sospetti, la ripetizione periodica dell’ecocardiografia e la valutazione emodinamica invasiva consentono una diagnosi relativamente precoce, cruciale ai fini prognostici. La TC toracica con mezzo di contrasto può inoltre escludere una componente tromboembolica cronica e fornire informazioni aggiuntive sulla morfologia delle arterie polmonari e sulla presenza di segni indiretti di sovraccarico del ventricolo destro.

Il coinvolgimento cardiaco miocardico viene esplorato inizialmente con elettrocardiogramma ed ecocardiogramma, alla ricerca di aritmie, disturbi della conduzione, ipertrofia ventricolare, disfunzione sistolica o diastolica e versamento pericardico. Quando si sospetta un interessamento miocardico primario (fibrosi, infiammazione, ischemia microvascolare), la risonanza magnetica cardiaca con mezzo di contrasto rappresenta la metodica più sensibile: le sequenze con late gadolinium enhancement e le tecniche di T1 mapping e quantificazione del volume extracellulare consentono di visualizzare la fibrosi miocardica diffusa o focale e di monitorarne l’evoluzione nel tempo, con implicazioni prognostiche rilevanti. In casi selezionati, la RM cardiaca contribuisce alla distinzione tra cardiopatia ischemica su base aterosclerotica e danno microvascolare o fibrotico tipico della sclerodermia.

L’apparato gastroenterico è valutato con esami funzionali e morfologici mirati. Nel tratto superiore, la combinazione di endoscopia digestiva, manometria esofagea ad alta risoluzione e radiologia con pasto baritato consente di documentare la tipica ipomotilità esofagea, la riduzione della pressione dello sfintere esofageo inferiore e la presenza di reflusso gastroesofageo complicato (esofagite erosiva, Barrett). La scintigrafia del transito esofageo o gastrico può essere utile in casi particolarmente complessi per quantificare il rallentamento del transito. Nel tratto intestinale, la radiologia con mezzo di contrasto e la TC enterografica possono evidenziare dilatazione delle anse, livelli idroaerei e segni di pseudo-ostruzione; l’ecografia addominale può dirigere verso ulteriori approfondimenti in caso di sospetta colestasi, epatopatia o complicanze come perforazioni e peritonite in contesti di pseudo-ostruzione severa. Anche se questi esami non sono specifici per la sclerodermia, la loro integrazione nel contesto clinico-immunologico consente di documentare l’estensione del coinvolgimento viscerale e di guidare la gestione delle complicanze nutrizionali e metaboliche.

In sintesi, il percorso diagnostico della sclerodermia integra in modo strutturato il sospetto clinico, la conferma sierologica attraverso autoanticorpi specifici, la documentazione del danno microvascolare mediante nailfold videocapillaroscopy e la valutazione sistematica del coinvolgimento d’organo con tecniche di imaging dedicate (radiologia scheletrica, HRCT del torace, ecocardiografia, RM cardiaca, radiologia e manometria dell’apparato digerente). Questa strategia, applicata in modo precoce e ripetuto nel tempo, permette non solo di soddisfare i criteri classificativi ACR/EULAR 2013, ma soprattutto di identificare i pazienti a più alto rischio di evoluzione verso interstiziopatia polmonare progressiva, ipertensione polmonare, crisi renale e complicanze gastroenteriche severe, orientando le decisioni terapeutiche e il follow-up in un’ottica di prevenzione del danno d’organo e di ottimizzazione della prognosi a lungo termine.

Bibliografia
1. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases. 72(11), 2013, 1747–1755.
2. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 390(10103), 2017, 1685–1699.
3. Volkmann ER, Varga J. Systemic sclerosis: current concepts and future directions in pathogenesis and management. Lancet. 401(10373), 2023, 304–318.
4. Cavazzana I, Ceribelli A, Quinzanini M, et al. Systemic sclerosis–specific antibodies: novel and classical biomarkers. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 64(3), 2023, 412–430.
5. Allanore Y, Simms R, Distler O, et al. Systemic sclerosis. Nature Reviews Disease Primers. 1, 2015, 15002.
6. Smith V, Herrick AL, Ingegnoli F, et al. Standardisation of nailfold capillaroscopy for the assessment of patients with Raynaud’s phenomenon and systemic sclerosis. Autoimmunity Reviews. 19(11), 2020, 102458.
7. Ruaro B, Sulli A, Pizzorni C, et al. Microvascular damage evaluation in systemic sclerosis: the role of nailfold videocapillaroscopy and laser techniques. Reumatismo. 69(4), 2017, 147–155.
8. Cappelli S, Bellando-Randone S, Camiciottoli G, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: where do we stand? European Respiratory Review. 24(137), 2015, 411–419.
9. Goh NSL, Desai SR, Veeraraghavan S, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 177(11), 2008, 1248–1254.
10. Cottin V, Brown KK. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD). Respiratory Research. 20(1), 2019, 13.
11. Hachulla E, de Groote P, Gressin V, et al. The three-year incidence of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in a multicenter nationwide longitudinal study in France. Arthritis & Rheumatism. 60(6), 2009, 1831–1839.
12. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group. Annals of the Rheumatic Diseases. 68(5), 2009, 620–628.
13. Vonk MC, Broers B, Heijdra YF, et al. Systemic sclerosis and esophageal involvement: an analysis of 188 consecutive patients. Journal of Rheumatology. 34(9), 2007, 1902–1907.
14. Varga J, Denton CP, Wigley FM (eds). Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management. 2nd edition, Springer, Cham, 2016.
15. Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O’Dell JR (eds). Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology. 11th edition, Elsevier, Philadelphia, 2022.
16. Hoffmann-Vold AM, Allanore Y, Alves M, et al. Progressive interstitial lung disease in systemic sclerosis: definitions, risk factors and management. Journal of Scleroderma and Related Disorders. 5(2), 2020, 77–90.