Sindrome di Sjögren
accertamenti, sierologia ed imaging

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

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La valutazione diagnostica della sindrome di Sjögren richiede un approccio strutturato che integri sintomi soggettivi di secchezza oculare e orale, misure obiettive di disfunzione esocrina, profili sierologici altamente specifici e valutazione istologica e di imaging delle ghiandole salivari maggiori e minori. A differenza di altre malattie reumatologiche in cui il fulcro è l’artrite o il danno strutturale articolare, nella Sjögren il baricentro degli accertamenti si sposta sul binomio funzione ghiandolare e autoimmunità umorale B-cell–driven, con l’obiettivo di distinguere forme primitive da quadri secondari associati ad altre connettiviti, riconoscere precocemente il coinvolgimento sistemico e identificare i pazienti a rischio di evoluzione linfomatosa. La logica operativa è allineata ai criteri classificativi ACR/EULAR 2016, che combinano in un unico algoritmo punteggi ponderati per biopsia salivare, sierologia anti-SSA/Ro, test oculari e misure di flusso salivare.

Il percorso inizia dall’inquadramento clinico. Il sospetto di sindrome di Sjögren è elevato quando una donna di mezza età, spesso con lunga storia di secchezza oculare e orale, riferisce bruciore oculare, sensazione di sabbia negli occhi, necessità di lacrime artificiali ripetute, difficoltà a deglutire cibi secchi senza l’ausilio di liquidi, necessità di bere durante la notte, alterazione del gusto, aumento di carie e infezioni orali, fissurazioni delle labbra e della lingua. L’anamnesi deve esplorare con attenzione farmaci potenzialmente xerogeni (antidepressivi, anticolinergici, antiipertensivi), abitudini di vita e comorbilità endocrine o metaboliche che possono mimare una sindrome sicca. L’esame obiettivo valuta la mucosa orale (aspetto secco, lingua liscia o fissurata, riduzione del lago salivare, carie radicolari atipiche, candidosi, cheilite angolare), l’ingrandimento parotideo bilaterale o asimmetrico, l’eventuale tumefazione sottomandibolare e i segni oculari (congiuntiva arrossata, film lacrimale ridotto, filamenti mucosi sul margine palpebrale). Parallelamente, devono essere ricercate manifestazioni sistemiche che suggeriscono un coinvolgimento extraghiandolare: artralgie e artrite non erosiva, fenomeno di Raynaud, porpora palpabile da vasculite, neuropatie periferiche sensitive o sensitivo-motorie, interstiziopatia polmonare, coinvolgimento renale tubulo-interstiziale o glomerulare, segni di crioglobulinemia mista e linfoadenopatie o splenomegalia sospette per evoluzione linfomatosa.

Gli esami di I livello comprendono emocromo, VES, PCR, biochimica e indici di autoimmunità generali. L’emocromo può rilevare anemia normocromica normocitica da malattia cronica, leucopenia o linfopenia correlate all’attività autoimmune, mentre la piastrinopenia è meno frequente rispetto ad altre connettiviti ma può comparire in contesti di sovrapposizione o di crioglobulinemia. La VES è spesso elevata per ipergammaglobulinemia policlonale, mentre la PCR tende a rimanere normale salvo sovrainfezioni o manifestazioni infiammatorie marcate. Il profilo biochimico include funzione renale ed epatica, elettroliti, assetto proteico con elettroforesi sierica (tipico aumento della frazione gamma, talora con componenti monoclonali), crioglobuline, fattore reumatoide e, nei casi sospetti, markers di sindrome antifosfolipidi. Questo primo blocco di dati orienta verso uno stato di attivazione B-cellulare cronica e aiuta a stratificare il rischio linfoproliferativo.

La sierologia autoanticorpale è centrale nell’inquadramento diagnostico e prognostico della sindrome di Sjögren e costituisce uno dei pilastri dei criteri ACR/EULAR 2016. La ricerca degli anticorpi anti-nucleo (ANA) mediante immunofluorescenza su HEp-2 è il primo passo: pattern finemente punteggiato o nucleare speckled, spesso ad alto titolo, sono comuni; tuttavia, ANA isolati senza altre evidenze immunologiche e senza sicca obiettiva non sono sufficienti a porre diagnosi. Al di sotto dell’ombrello ANA, il pannello specifico deve focalizzarsi su autoanticorpi chiave:

• Gli anticorpi anti-Ro/SSA rappresentano il marcatore sierologico principale, con elevata specificità per la sindrome di Sjögren primaria e ruolo diagnostico dirimente nei criteri classificativi: la sola positività anti-SSA ad alto titolo attribuisce un punteggio tale da avvicinare, in presenza di sintomi compatibili, la soglia classificativa. Sono associati a esordio più precoce, maggiore impegno ghiandolare, rischio aumentato di coinvolgimento cutaneo e polmonare, e, nelle donne in età fertile, rischio di blocco atrioventricolare congenito e lupus neonatale.
• Gli anticorpi anti-La/SSB compaiono spesso in associazione agli anti-SSA e rafforzano il quadro di autoimmunità esocrina, ma nei criteri ACR/EULAR da soli non sono considerati sufficienti senza anti-SSA. La loro presenza identifica sottogruppi con fenotipo più sistemico e talora maggiore rischio di iperproduzione B-cellulare.
• Il fattore reumatoide è frequentemente positivo, spesso a titolo elevato, riflettendo l’attivazione B-cell e la produzione policlonale di autoanticorpi; la sua presenza, soprattutto in associazione ad ipergammaglobulinemia e crioglobuline, è stata collegata a un aumento del rischio linfomatoso.

Altri autoanticorpi, come anticorpi anti-centromero, anti-U1RNP, anti-citrullina o anticorpi contro antigeni muscolari lisci o tiroidei, possono comparire in contesti di sovrapposizione con altre malattie autoimmuni e devono essere interpretati alla luce degli elementi clinici. Un profilo sierologico tipico della Sjögren primaria, soprattutto quando associato a ipergammaglobulinemia policlonale, crioglobulinemia mista di tipo II e riduzione del complemento (in particolare C4), segnala una malattia immunologicamente “calda” e ad alto rischio sistemico.

La valutazione del complemento (C3, C4, CH50) è essenziale per stratificare il rischio di vasculite crioglobulinemica, nefropatia immunocomplessa e linfoma non Hodgkin MALT-like. La riduzione di C4 è particolarmente suggestiva di consumo complementare nella crioglobulinemia mista associata a Sjögren, mentre riduzioni concomitanti di C3 e C4 indicano una intensa attivazione del pathway classico. Marker aggiuntivi di attivazione B-cellulare, come β2-microglobulina, BAFF (B-cell activating factor) sierico e livelli di immunoglobuline, sono principalmente strumenti di ricerca ma contribuiscono alla comprensione del “peso” immunologico della malattia.

La valutazione funzionale della secrezione lacrimale e salivare costituisce il secondo pilastro diagnostico e, insieme alla sierologia, sostiene la classificazione:

Per il dominio oculare, il test di Schirmer I (senza anestesia) quantifica la produzione lacrimale basale e riflessa: valori inferiori a 5 mm in 5 minuti sono considerati fortemente suggestivi di iposecrezione significativa; valori tra 5 e 10 mm indicano secchezza moderata e devono essere interpretati alla luce di altri test. L’ocular staining score (OSS), derivato da sistemi come lo score di van Bijsterveld o l’Ocular Staining Score semiquantitativo, valuta il danno epiteliale corneo-congiuntivale attraverso coloranti vitali (fluoresceina, verde di Lissamina, rosa bengala), attribuendo punteggi in base all’estensione e alla distribuzione delle aree colorate: un OSS elevato riflette un’alterazione significativa del film lacrimale e dell’epitelio oculare ed è parte integrante dei criteri ACR/EULAR. Test funzionali quali il break-up time del film lacrimale e la misurazione dell’osmolarità lacrimale aggiungono informazioni sulla stabilità del film, sebbene non siano inclusi formalmente nei criteri classificativi.

Per il dominio orale, la sialometria misura il flusso salivare non stimolato (unstimulated whole salivary flow): valori inferiori a 0,1 ml/min sono considerati patologici e attribuiscono punteggio nei criteri ACR/EULAR. La sialometria stimolata (ad esempio con acido citrico o masticazione) permette di distinguere tra forme prevalentemente secretorie e forme con componente ostruttivo o parenchimale avanzata. Test più sofisticati, come la misurazione della composizione elettrolitica e proteica della saliva, sono per lo più confinati alla ricerca ma possono rivelare alterazioni nella concentrazione di mucine e immunoglobuline secretorie.

La biopsia delle ghiandole salivari minori del labbro inferiore rappresenta, insieme agli anti-SSA, il cardine istopatologico della diagnosi. Il reperto tipico è il focus score ≥1, definito come la presenza di almeno un aggregato di 50 o più linfociti per 4 mm² di tessuto ghiandolare; questo parametro entra direttamente nell’algoritmo ACR/EULAR con un punteggio elevato. L’infiltrato è composto prevalentemente da linfociti T e B con formazione di centri germinativi ectopici; nei casi più avanzati si osservano aree di destrutturazione acinare, fibrosi e, talora, cloni B espansi che preludono a trasformazione linfomatosa. La biopsia, oltre a confermare la diagnosi, consente una valutazione prognostica: la presenza di centri germinativi, di crioglobuline, di iperplasia B follicolare e di deplezione acinare marcata sono stati correlati con un aumentato rischio di linfoma delle ghiandole salivari.

L’imaging delle ghiandole salivari maggiori si è evoluto da metodiche tradizionali (sialografia convenzionale, scintigrafia) verso l’uso sempre più diffuso dell’ecografia e, in parte, della risonanza magnetica. Storicamente, la sialografia parotidea documentava la classica immagine “a rami di albero potati” con ectasie acinari e duttali, mentre la scintigrafia con pertecnetato valutava capacità di captazione ed escrezione delle ghiandole. Entrambi questi esami, pur avendo contributo alla definizione dei criteri storici, sono oggi meno utilizzati per la loro invasività o per l’esposizione a radiazioni, e sono stati progressivamente sostituiti da tecniche non invasive.

L’ecografia delle ghiandole salivari (parotidi e sottomandibolari) è diventata uno strumento diagnostico fondamentale, in grado di visualizzare alterazioni strutturali compatibili con infiltrazione linfocitaria e danno parenchimale. I quadri ecografici tipici includono aumentata ecogenicità globale o, più spesso, aspetto disomogeneo con aree ipoecogene multiple, distribuite in modo irregolare, che conferiscono alla ghiandola un pattern “a cielo stellato” o “a parenchima bucherellato”; possono coesistere dilatazioni duttali, calcificazioni, margini irregolari e riduzione del volume ghiandolare nelle fasi tardive. Negli ultimi anni sono stati proposti diversi sistemi di scoring semiquantitativi (0–3 o 0–4) che valutano ecostruttura, margini, presenza di lesioni ipoecogene e di calcificazioni, e studi di meta-analisi hanno dimostrato che un punteggio ecografico elevato possiede una sensibilità e specificità comparabili alla biopsia labiale in molti contesti clinici. L’ecografia è inoltre utile nella sorveglianza del rischio linfomatoso, consentendo di identificare noduli solidi, aree focali ipoecogene o masse parotidee che richiedono ulteriori approfondimenti con RM, TC o biopsia mirata.

La risonanza magnetica delle ghiandole salivari può evidenziare un parenchima disomogeneo con aree iperintense in T2 e STIR, dilatazione duttale e incremento del segnale post-contrasto, riflettendo infiammazione e infiltrazione linfocitaria. Tecniche come la MR sialography permettono di visualizzare le vie duttali senza mezzo di contrasto iodato, con sensibilità comparabile alla sialografia convenzionale ma con minore invasività. La RM è particolarmente utile nella valutazione di masse parotidee sospette per linfoma MALT o per tumori benigni o maligni non correlati, offrendo informazioni sulla morfologia, l’estensione e i piani di clivaggio, in vista di eventuale biopsia o chirurgia.

La scintigrafia salivare con pertecnetato, pur meno utilizzata nella pratica corrente, mantiene un ruolo in alcuni centri per la valutazione globale della funzione di captazione ed escrezione delle ghiandole; un ridotto uptake o un’alterata curva di escrezione dopo stimolo sono compatibili con disfunzione secretoria significativa. In associazione a sialometria e ecografia, può contribuire a definire la severità della disfunzione ghiandolare nei protocolli di ricerca o nei casi complessi.

Al di fuori del compartimento ghiandolare, l’imaging sistemico è guidato dalle manifestazioni extraghiandolari. La radiografia standard e l’ecografia articolare documentano artrite non erosiva e tenosinovite, ma raramente mostrano erosioni vere e proprie, salvo che in forme sovrapposte di artrite reumatoide. La TC ad alta risoluzione del torace è lo strumento di scelta per l’interstiziopatia polmonare associata a Sjögren, rivelando pattern a vetro smerigliato, reticolazioni, ispessimento dei setti interlobulari e honeycombing nelle forme fibrotiche avanzate. L’ecocardiografia e, se necessario, la RM cardiaca permettono di valutare versamenti pericardici, disfunzione ventricolare e ipertensione polmonare. A livello vascolare, l’eco-Doppler e le angiografie TC o RM sono indicate nei casi di vasculite sistemica o di trombosi associate a crioglobulinemia o sindrome antifosfolipidi concomitante.

Tutti questi dati confluiscono nella logica dei criteri classificativi ACR/EULAR 2016 per la sindrome di Sjögren primaria, che attribuiscono punteggi ponderati a cinque domini principali: biopsia delle ghiandole salivari minori con focus score ≥1, positività anti-SSA, ocular staining score patologico, Schirmer test patologico e flusso salivare non stimolato ridotto. Il raggiungimento di una soglia di punteggio in presenza di sintomi di secchezza e in assenza di condizioni escludenti (pregressa radioterapia del capo-collo, infezioni croniche virali, sarcoidosi, amiloidosi, graft-versus-host disease, malattia IgG4-correlata) consente la classificazione come Sjögren primaria. Nella pratica clinica, tuttavia, l’interprete deve integrare rigidamente questi elementi con l’intero contesto del paziente, evitando diagnosi eccessivamente “facili” in presenza di autoanticorpi isolati o di secchezza su base farmacologica e, al contrario, riconoscendo tempestivamente forme sieronegative in cui pesano soprattutto la biopsia e l’imaging salivare.

In sintesi, il percorso di accertamento nella sindrome di Sjögren non è la somma di test indipendenti, ma una trama integrata in cui sierologia specifica, valutazione funzionale oculare e salivare, biopsia ghiandolare e imaging salivare multidimensionale convergono nella definizione di una malattia che è al tempo stesso essenzialmente esocrina e potenzialmente sistemica, con un rischio strutturale di evoluzione linfomatosa che impone rigore diagnostico, follow up attento e sorveglianza a lungo termine.

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