La diagnosi di sindrome di Sjögren si basa sull’integrazione di sintomi di secchezza oculare e orale, reperti obiettivi di ipofunzione delle ghiandole esocrine, sierologia autoimmune altamente specifica e, quando necessario, istologia delle ghiandole salivari minori. In un paziente che riferisce xerostomia e/o xeroftalmia persistenti da almeno tre mesi, con necessità di assumere frequentemente liquidi per deglutire cibi solidi o di utilizzare lacrime artificiali più volte al giorno, il sospetto clinico viene rafforzato dall’obiettività di congiuntive asciutte, riduzione del menisco lacrimale, mucosa orale lucida, aderente e scarsamente lubrificata, scialometria patologica e ingrandimento parotideo. Tuttavia, sintomi di secchezza possono dipendere da numerose altre condizioni (farmaci, endocrinopatie, infezioni croniche, malattie infiltrative), per cui la diagnosi non può prescindere da un percorso strutturato che conduca, in presenza di adeguato sospetto, all’applicazione dei criteri di classificazione ACR/EULAR 2016 per la sindrome di Sjögren primaria e alla contestuale esclusione delle principali diagnosi alternative.
Nei criteri ACR/EULAR 2016 il processo diagnostico viene formalizzato in un sistema a punteggio che attribuisce maggiore peso ai due pilastri “forti” della malattia, cioè la positività degli anticorpi anti-SSA/Ro e la presenza di focal lymphocytic sialadenitis con focus score ≥1 in una biopsia di ghiandola salivare minore, mantenendo al tempo stesso un ruolo fondamentale per i test oggettivi di funzione lacrimale e salivare. Per poter applicare questi criteri è innanzitutto necessario che il paziente presenti almeno un sintomo di secchezza oculare e/o orale e che non siano presenti condizioni di esclusione come storia di radioterapia del distretto testa-collo, infezione attiva da virus dell’epatite C, HIV avanzato, sarcoidosi, amiloidosi, malattia da trapianto contro l’ospite o malattia correlata a IgG4. In questo contesto definito, ciascun dominio viene ponderato secondo il proprio valore discriminativo.
Criteri ACR/EULAR 2016 di classificazione per sindrome di Sjögren primaria
Accanto a questi pilastri, un ruolo crescente è svolto dall’ecografia delle ghiandole salivari maggiori, che consente di valutare struttura parenchimale, ecogenicità, presenza di aree ipoecogene e pattern di disomogeneità tipici della malattia. Diversi sistemi di scoring ecografico graduano il coinvolgimento ghiandolare da 0 (parenchima normale) a 3 (grave disomogeneità con aree cistiche e fibrotiche diffuse) e hanno mostrato una buona correlazione con il focus score istologico e con i marcatori sierologici, oltre che un potere predittivo in termini di rischio linfomatoso. Sebbene al momento l’ecografia non rientri formalmente nei criteri ACR/EULAR 2016, nella pratica reumatologica viene spesso utilizzata come estensione diagnostica non invasiva e come strumento di follow-up per monitorare l’evoluzione del danno ghiandolare, specie quando la biopsia non è ripetibile o risulta non dirimente.
Una volta posta la diagnosi di sindrome di Sjögren e attribuita con ragionevole certezza la malattia al fenotipo primario (in assenza di altre connettiviti maggiori) oppure secondario (associato ad artrite reumatoide, lupus, sclerodermia o altre patologie autoimmuni sistemiche), il passo successivo è la stadiazione, intesa non come semplice valutazione della secchezza, ma come quantificazione sistemica dell’attività di malattia e del danno irreversibile acquisito. A questo scopo sono stati sviluppati indici compositi specifici, utilizzati sia nella ricerca clinica sia sempre più spesso nella pratica specialistica: l’EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) per l’attività di malattia “organ-related” e l’EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) per il burden sintomatologico percepito dal paziente; a questi si affiancano strumenti dedicati al danno, come il Sjögren’s Syndrome Disease Damage Index (SSDDI) e lo Sjögren’s Syndrome Damage Index (SSDI), mirati a cogliere le sequele strutturali non più reversibili.
L’ESSDAI è un indice clinico sistemico che valuta 12 domini d’organo (costituzionale, linfoghiandolare, ghiandolare, articolare, cutaneo, polmonare, renale, muscolare, nervoso periferico, nervoso centrale, ematologico e dominio “altro”) assegnando, per ciascuno, un punteggio da 0 (assenza di attività) a livelli via via crescenti di attività (bassa, moderata, alta) sulla base di criteri clinici e laboratoristici ben definiti. La somma dei punteggi ponderati genera un valore complessivo che esprime l’attività sistemica globale e può variare in un ampio range. Nella pratica, soglie ampiamente utilizzate distinguono bassa attività (ESSDAI <5), attività moderata (ESSDAI 5–13) e attività elevata (ESSDAI ≥14), mentre una riduzione di almeno 3 punti rispetto al baseline viene spesso considerata clinicamente significativa come risposta al trattamento. Varianti come il ClinESSDAI, che esclude le componenti puramente laboratoristiche, sono state proposte per enfatizzare l’impatto degli aspetti clinici osservabili al letto del paziente, mantenendo la stessa struttura di domini e pesi.
L’ESSPRI integra invece la prospettiva del paziente, considerando i tre sintomi cardine della sindrome di Sjögren: secchezza (oculare e/o orale), dolore/fastidio muscolo-scheletrico e fatica. A ciascun dominio il paziente attribuisce un punteggio su scala numerica 0–10 (0 = assenza del sintomo, 10 = massima severità immaginabile); il valore finale è la semplice media aritmetica dei tre punteggi. Questo indice, di calcolo estremamente immediato, consente di monitorare in modo standardizzato il carico sintomatologico soggettivo e viene utilizzato sia negli studi clinici sia nella routine per valutare la risposta ai trattamenti sintomatici e sistemici. Diversi lavori hanno proposto una soglia di ESSPRI <5 come stato sintomatologico accettabile per il paziente, sebbene non esista ancora un consenso universale su un vero e proprio “target” di trattamento analogo alla remissione nelle artriti infiammatorie; valori ≥5 sono generalmente interpretati come indicativi di attività sintomatica rilevante che richiede rivalutazione terapeutica.
La stadiazione del danno viene affidata a indici specifici come il SSDDI e il SSDI, che quantificano alterazioni irreversibili a carico di diversi distretti: a livello oculare (cheratocongiuntivite secca complicata, ulcere corneali, perforazioni), orale (perdita dentaria estesa, candidiasi ricorrenti, parotiditi croniche suppurative), polmonare (fibrosi interstiziale, bronchiolite obliterante), renale (acidosi tubulare distale persistente, nefrocalcinosi), vasculitico (porpora palpabile con esiti cicatriziali) e linfoproliferativo (linfoma non Hodgkin insorto in corso di malattia). Questi strumenti consentono di distinguere ciò che è espressione di attività infiammatoria potenzialmente reversibile da ciò che rappresenta un esito strutturale stabile, con importanti implicazioni per la scelta delle terapie immunomodulanti e per la stima prognostica a lungo termine.
Nel percorso diagnostico non può mancare una sistematica diagnosi differenziale. Nei pazienti anziani, polifarmacologici, l’assunzione cronica di farmaci anticolinergici (antidepressivi triciclici, antipsicotici, antistaminici di prima generazione, antispastici) e di alcuni antipertensivi può determinare secchezza oculare e orale clinicamente indistinguibile da quella della sindrome di Sjögren; in questi casi la sospensione o sostituzione dei farmaci sospetti, quando possibile, rappresenta un passaggio chiave prima di avviare un percorso diagnostico complesso. Le endocrinopatie (diabete mellito, ipotiroidismo non compensato, menopausa con ipoestrogenismo marcato) e le nefropatie croniche possono anch’esse contribuire a sindromi di sicca aspecifica. Fra le cause sistemiche, la infezione cronica da virus dell’epatite C rappresenta una delle principali condizioni in grado di mimare una sindrome di Sjögren, con manifestazioni di secchezza, crioglobulinemia mista, vasculite e alterazioni autoanticorpali; analogamente, HIV avanzato, sarcoidosi, amiloidosi, graft-versus-host disease dopo trapianto di cellule staminali e malattia IgG4-correlata possono dare quadri di coinvolgimento ghiandolare maggiori e minori sovrapponibili. La combinazione tra sierologia specifica, imaging delle ghiandole salivari, istologia e valutazione sistemica complessiva consente generalmente di distinguere queste condizioni dalla sindrome di Sjögren primaria vera e propria.
A livello reumatologico la distinzione fra sindrome di Sjögren primaria e forme secondarie associate ad altre connettiviti (in particolare artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e sclerodermia) è essenziale, perché in questi contesti la secchezza costituisce una manifestazione organo-specifica di una malattia sistemica più ampia, con pattern autoanticorpali, rischi e strategie terapeutiche diversi. La presenza di fattore reumatoide ad alto titolo e anti-CCP, sinovite erosiva e pattern erosivo radiografico tipico indirizzano verso una artrite reumatoide con Sjögren secondario; ACA, anti-Scl70 e marcata sclerosi cutanea suggeriscono una sclerodermia con coinvolgimento esocrino; anti-dsDNA, ipocomplementemia e citopenie orientano verso un LES con sindrome sicca sovrapposta. In questi casi, l’applicazione dei criteri ACR/EULAR 2016 deve avvenire con particolare cautela, tenendo conto che essi sono stati sviluppati principalmente per la sindrome di Sjögren primaria.
Un ulteriore aspetto cruciale della stadiazione è la valutazione del rischio linfomatoso. I pazienti con sindrome di Sjögren presentano un rischio significativamente aumentato di sviluppare linfomi non Hodgkin, in particolare linfomi B delle zone marginali extranodali delle ghiandole salivari e linfomi MALT. Fattori di rischio ben documentati includono tumefazione persistente delle parotidi, linfoadenopatia generalizzata, crioglobulinemia mista, porpora vasculitica recidivante, presenza di monoclonalità B, riduzione marcata del C4 sierico, elevato titolo di anticorpi anti-SSA/Ro e presenza di infiltrati linfoepiteliali organizzati nelle biopsie salivari. La sorveglianza periodica di questi parametri, unitamente a ecografie salivari e, quando necessario, imaging avanzato e biopsie mirate, fa parte integrante del follow-up e completa il quadro di stadiazione.
Infine, come per le altre connettiviti sistemiche, il percorso di diagnosi e stadiazione deve includere una valutazione d’organo estesa e uno screening pre-terapia. La ricerca di interstiziopatia polmonare (con anamnesi respiratoria, esame obiettivo, prove di funzionalità respiratoria, DLCO e TC ad alta risoluzione nei casi sospetti), di nefropatia tubulo-interstiziale (alterazioni dell’equilibrio acido-base, ipokaliemia, proteinuria a basso peso molecolare), di vasculite sistemica (porpora, neuropatia periferica, coinvolgimento renale glomerulare), di interessamento neurologico centrale o periferico e di complicanze ematologiche (citopenie, crioglobulinemia, gammopatia monoclonale) è parte integrante dell’inquadramento iniziale e del monitoraggio. Prima di introdurre immunosoppressori convenzionali o terapie mirate (in particolare anti-CD20 e altri biologici in studio) è indispensabile eseguire screening per TBC latente, HBV/HCV (e HIV secondo il rischio individuale), aggiornare lo stato vaccinale e valutare il profilo di rischio osteoporotico in caso di uso protratto di corticosteroidi. Questi passaggi, pur non concorrendo alla diagnosi in senso stretto, definiscono il contesto di sicurezza entro cui collocare le scelte terapeutiche e contribuiscono alla stadiazione complessiva del paziente, con importanti ricadute prognostiche.
In sintesi, la diagnosi e la stadiazione della sindrome di Sjögren richiedono un percorso integrato che parte dalla documentazione oggettiva della secchezza e dell’ipofunzione esocrina, passa per la conferma immunologica e istologica secondo i criteri ACR/EULAR 2016, utilizza indici compositi come ESSDAI ed ESSPRI per quantificare rispettivamente l’attività sistemica e il burden sintomatologico, avvalendosi di indici di danno per separare attività e sequele irreversibili, e mantiene sempre attiva la diagnosi differenziale e la valutazione del rischio linfomatoso. Solo un approccio metodico e tempestivo permette di porre diagnosi nelle fasi iniziali, stratificare correttamente il rischio e impostare strategie di sorveglianza e trattamento adeguate alla complessità di questa malattia sistemica.