Наследственная кардиомиопатия:
риск для детей и обследование родственников

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Кардиомиопатия может быть наследственной, однако не все кардиомиопатии имеют доказуемую генетическую причину, и не существует единого процента риска, применимого к каждой семье. Если заболевание обусловлено патогенным вариантом с аутосомно-доминантным типом наследования, что часто встречается при разных кардиомиопатиях, каждый ребёнок обычно имеет 50% вероятности унаследовать этот вариант. Однако это не означает, что заболевание обязательно разовьётся или что возраст его начала и степень тяжести будут такими же, как у родителя.
Чтобы оценить реальный риск, необходимы три элемента: точный кардиологический диагноз, подробный семейный анамнез и, когда это показано, генетическое консультирование с правильно выполненным и интерпретированным генетическим тестом.

Основные моменты, которые важно помнить:

• генетическая составляющая важна при многих кардиомиопатиях, но не в одинаковой степени при всех;
• риск 50% относится к определённым аутосомно-доминантным формам, а не ко всем кардиомиопатиям;
• наследование генетического варианта не обязательно означает развитие клинически явной кардиомиопатии;
• генетический тест наиболее информативен, если сначала проводится у больного члена семьи;
• вариант неопределённого значения, или VUS, нельзя автоматически считать причинным;
• родственникам первой степени родства могут потребоваться ЭКГ, эхокардиография и другие обследования, даже если они хорошо себя чувствуют.

Наследственные формы могут проявляться различными фенотипами, включая гипертрофическую кардиомиопатию, генетическую дилатационную кардиомиопатию и аритмогенную кардиомиопатию. Генетика не заменяет клиническую кардиологию: она дополняет общую картину и, прежде всего, помогает определить, каким родственникам может быть полезно целевое наблюдение.

Когда кардиомиопатия может быть наследственной

Подозрение на наследственную форму возрастает, если у нескольких членов одной семьи имеются кардиомиопатия, сердечная недостаточность без очевидной приобретённой причины, желудочковые аритмии, нарушения проводимости, установка кардиостимулятора или дефибриллятора в молодом возрасте, трансплантация сердца либо внезапная смерть. Однако и единичный случай может иметь генетическое происхождение: отсутствие других уже диагностированных родственников этого не исключает.
Это может быть связано с тем, что генетический вариант впервые возник у больного человека, что некоторые носители никогда не формируют выраженный фенотип или он появляется только в более позднем возрасте, либо с тем, что родственники никогда не проходили необходимые обследования.

Для наследственных кардиомиопатий нередко характерны неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. На практике это означает, что у двух членов одной семьи с одним и тем же вариантом клиническая картина может сильно различаться: один может оставаться бессимптомным, у другого болезнь будет лёгкой, а у третьего возникнут аритмии или нарушение функции сердца. Возраст, пол, другие гены и факторы окружающей среды могут способствовать этим различиям.

Каков риск для детей

Многие генетические кардиомиопатии наследуются по аутосомно-доминантному типу. Если у одного из родителей имеется гетерозиготный патогенный вариант, ответственный за заболевание, при каждой беременности вероятность передать этот вариант обычно составляет 50% независимо от исхода предыдущих беременностей.
Эти 50% относятся к вероятности унаследовать генетический вариант, а не к гарантии развития кардиомиопатии. Пенетрантность может быть неполной, а возраст появления болезни различаться, поэтому у ребёнка-носителя обследования могут оставаться нормальными в течение многих лет, а фенотип впоследствии может как развиться, так и не развиться.

Не во всех семьях действует эта схема. Существуют аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные, митохондриальные формы и синдромальные заболевания с другими типами наследования. Поэтому автоматически применять «50%» к любому диагнозу кардиомиопатии неправильно. Если генетическая причина не установлена, риск оценивают с учётом типа кардиомиопатии, семейного анамнеза и результатов клинического скрининга.

Как работает генетический тест и кого следует обследовать первым

По возможности генетическое тестирование сначала проводят у пробанда, то есть у больного человека с хорошо документированным фенотипом. Такой подход повышает вероятность того, что возможный результат удастся правильно интерпретировать. Тестирование должно сопровождаться генетическим консультированием: до исследования следует объяснить, что именно оно может выявить, каковы его ограничения и какие последствия результат может иметь для самого человека и его родственников.
Современные панели анализируют гены, связь которых с конкретным фенотипом подтверждена достаточными доказательствами. Чрезмерно широкое и неизбирательное тестирование может увеличить число трудно интерпретируемых результатов, не обязательно повышая клиническую полезность.

Результат может выявить патогенный или вероятно патогенный вариант, доброкачественный или вероятно доброкачественный вариант либо VUS, то есть вариант неопределённого значения. VUS не является генетическим диагнозом: на данный момент недостаточно доказательств, чтобы считать такой вариант причинным или безвредным. Поэтому его нельзя использовать в одиночку для признания родственника «генетически положительным» или «генетически отрицательным», и его не следует применять как патогенный вариант для предиктивного каскадного скрининга.

Какие обследования нужны родственникам

Родственники первой степени родства, то есть родители, братья, сёстры и дети, чаще всего включаются в программу скрининга. Клиническая оценка обычно включает анамнез, осмотр, ЭКГ и эхокардиографию; при некоторых кардиомиопатиях или сомнительных результатах могут быть показаны холтеровское мониторирование, магнитно-резонансная томография сердца или другие исследования.
Возраст начала и частота обследований зависят от фенотипа, возможного вовлечённого гена, семейного анамнеза и возраста родственника. Поэтому единого графика для всех кардиомиопатий не существует.

Если у пробанда выявлен патогенный или вероятно патогенный вариант, соответствующий заболеванию, родственникам может быть предложен целевой генетический тест именно на этот вариант. Родственника, у которого такого варианта нет, часто можно исключить из программы наблюдения, связанной с данным семейным вариантом, при условии отсутствия сердечного фенотипа или других оснований для дальнейшего наблюдения.
Тот, кто унаследовал вариант, не обязательно уже болен, но включается в соответствующую программу наблюдения, поскольку фенотип может появиться со временем.

Что происходит, если тест отрицательный или выявляет VUS

Отрицательный генетический тест у человека с кардиомиопатией не доказывает, что заболевание не является наследственным. Причина может находиться в ещё не распознанном гене, в области, недостаточно исследованной применённым тестом, или быть связана с генетическими механизмами, которые современные клинические методы пока не позволяют выявить. Поэтому в семье с выраженным клиническим подозрением родственникам могут по-прежнему требоваться кардиологические обследования, даже если у пробанда не найден причинный вариант.

VUS также требует осторожной интерпретации. Классификация вариантов со временем может меняться благодаря новым доказательствам, семейным данным и обновлению баз данных. В подходящих случаях может быть полезен периодический пересмотр результата в центре, имеющем опыт в сердечно-сосудистой генетике.
Решения о спорте, лекарственной терапии, имплантации дефибриллятора или других методах лечения не должны основываться на изолированном VUS, а должны опираться на клинический фенотип и реально подтверждённые факторы риска.

Частые вопросы о кардиомиопатии и наследственности

Если у меня кардиомиопатия, унаследуют ли её мои дети?
Не обязательно. Риск зависит от причины. При аутосомно-доминантных формах с причинным вариантом у каждого ребёнка обычно имеется 50% вероятность унаследовать этот вариант, но не гарантия развития болезни.

Все ли кардиомиопатии являются наследственными?
Нет. У некоторых имеется выраженная генетическая составляющая, другие являются приобретёнными или возникают в результате взаимодействия предрасположенности и факторов окружающей среды.

Кому следует первым пройти генетический тест?
По возможности больному члену семьи с хорошо установленным диагнозом.

Что означает VUS?
Это вариант неопределённого значения: не доказано, что он является причиной заболевания, и его нельзя рассматривать как патогенный вариант для предиктивного тестирования родственников.

Если генетический тест отрицательный, могут ли родственники отказаться от обследований?
Не всегда. Если генетическая причина не установлена, но семейная клиническая картина остаётся подозрительной, кардиологический скрининг всё ещё может быть необходим по рекомендации специалиста.