Гиперосмолярное гипергликемическое состояние

Гиперосмолярное гипергликемическое состояние — острое метаболическое неотложное состояние при диабете, характеризующееся крайней гипергликемией, выраженной гиперосмоляльностью, глубоким дефицитом воды и неврологическими нарушениями различной степени при отсутствии значимого кетоацидоза либо лишь лёгком кетотическом компоненте. В отличие от диабетического кетоацидоза, где центральным патофизиологическим механизмом является массивное образование кетоновых тел вследствие выраженного дефицита инсулина, при гиперосмолярном гипергликемическом состоянии обычно сохраняется активность инсулина, достаточная для ограничения липолиза и кетогенеза, но недостаточная для контроля печёночной продукции и периферической утилизации глюкозы. В результате клиническое повреждение обусловлено главным образом сочетанием прогрессирующего обезвоживания, повышения тоничности плазмы, снижения органной перфузии, гемоконцентрации и уязвимости головного мозга, сердечно-сосудистой системы и почек.

С эпидемиологической точки зрения этот криз встречается реже диабетического кетоацидоза, но сохраняет более высокую летальность, прежде всего потому, что чаще поражает пожилых, хрупких пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми или почечными сопутствующими заболеваниями, тяжёлыми инфекциями, когнитивными нарушениями или ограниченной самостоятельностью в поддержании гидратации и лечении. Значительная доля случаев является первым проявлением ранее не диагностированного диабета, тогда как у других пациентов гиперосмолярное состояние развивается на фоне известного, но хронически декомпенсированного диабета. В последние годы возросло внимание к смешанным формам, при которых сосуществуют признаки гиперосмолярного гипергликемического состояния и диабетического кетоацидоза: такие варианты нередки и требуют более точной оценки, чем прежнее жёсткое разграничение двух синдромов. Консенсусный доклад 2024 года подтверждает, что летальность при гиперосмолярном состоянии у взрослых остаётся в пять–десять раз выше, чем при диабетическом кетоацидозе, а современные серии наблюдений показывают худшие исходы прежде всего при сепсисе, органной недостаточности, тромбозе, артериальной гипотензии и задержке диагностики.

Этиологической основой гиперосмолярного гипергликемического состояния является сочетание относительного дефицита инсулина, повышения уровней контринсулярных гормонов и неспособности пациента компенсировать достаточным потреблением воды массивные потери с мочой, вызванные гипергликемией. В подавляющем большинстве случаев речь идёт о сахарном диабете 2-го типа, часто у пожилых людей со сниженным чувством жажды, функциональной инвалидностью, когнитивными нарушениями, проживанием в учреждении длительного ухода или ограниченным доступом к жидкости. В других случаях это первое проявление ранее неизвестного диабета, иногда у относительно молодых лиц с уже выраженной инсулинорезистентностью или тяжёлым интеркуррентным заболеванием. Наиболее частые провоцирующие причины — инфекции, пневмония, сепсис, инфекции мочевых путей, цереброваскулярные события, острый инфаркт миокарда, панкреатит, травма, хирургические вмешательства, прекращение или значительное уменьшение противодиабетической терапии, глюкокортикоиды, диуретики, атипичные антипсихотические препараты, парентеральное питание и, в целом, любое состояние, увеличивающее углеводную нагрузку или снижающее способность к самостоятельной регидратации.

Патофизиологический процесс начинается, когда относительный дефицит инсулина становится достаточным, чтобы препятствовать нормальному периферическому поглощению глюкозы и не сдерживать её печёночную продукцию посредством гликогенолиза и глюконеогенеза. Глюкагон, кортизол, катехоламины и гормон роста усиливают этот метаболический дисбаланс, однако остаточный инсулин обычно продолжает подавлять липолиз в адипоцитах и печёночный кетогенез. Поэтому уровень глюкозы резко повышается, тогда как образование бета-гидроксибутирата и ацетоацетата остаётся умеренным и не достигает значений, типичных для диабетического кетоацидоза. Возникает чёткое патофизиологическое различие: синдром определяется крайней гипергликемией и её осмотическими последствиями, а не кетоновым ацидозом.

При значительном превышении почечного порога глюкозы развивается интенсивный осмотический диурез. Почки выводят большие количества глюкозы вместе с водой, натрием, калием, хлором, фосфатами и другими растворёнными веществами. На ранних стадиях пациент может частично компенсировать потери полидипсией, но если потребление жидкости не соответствует потерям или доступ к воде ограничен, обезвоживание достигает значительно большей степени, чем обычно при диабетическом кетоацидозе. Уменьшение внутрисосудистого объёма снижает клубочковую фильтрацию и, следовательно, выведение глюкозы, ещё больше усиливая гипергликемию. Формируется порочный круг: гиповолемия усугубляет гипергликемию, а гипергликемия — гиповолемию.

Прогрессирующее повышение эффективной осмоляльности является центральным патофизиологическим этапом. Внеклеточная глюкоза притягивает воду из внутриклеточного пространства, вызывая распространённое клеточное обезвоживание. Особенно уязвим головной мозг. Уменьшение внутриклеточной воды в нейронах и глиальных клетках нарушает синаптическую функцию, изменяет уровень сознания и способствует развитию летаргии, дезориентации, эпилептических приступов и, в крайних случаях, комы. Поскольку скорректированный натрий обычно повышается по мере того, как потеря свободной воды превышает потерю натрия, гипернатриемия также усиливает тоничность и неврологическое повреждение. К этому присоединяются относительная церебральная гипоперфузия, повышенная вязкость крови и системное провоспалительное состояние.

Гиперосмолярное гипергликемическое состояние также вызывает тяжёлые гемореологические нарушения. Гемоконцентрация увеличивает вязкость крови, способствует микроциркуляторному стазу и повышает тромботический риск, клинически более значимый, чем при диабетическом кетоацидозе. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, артериальные ишемические события, мезентериальная ишемия и инсульт могут быть как осложнениями, так и провоцирующими причинами, что усложняет клиническое мышление. Со стороны почек тяжёлое обезвоживание легко приводит к преренальному острому повреждению почек, иногда усугубляемому острым тубулярным некрозом при длительной гипоперфузии или сопутствующем воздействии нефротоксинов.

Важно, что чистое гиперосмолярное состояние существует, однако в клинической практике часто встречаются смешанные формы HHS–DKA. Консенсусный доклад 2024 года подчёркивает, что более трети гипергликемических кризов могут иметь перекрёстные признаки. Это происходит, когда характерные для гиперосмолярного состояния дефицит воды и гиперосмоляльность сочетаются со значимыми кетозом и метаболическим ацидозом. У таких пациентов патофизиология представляет собой не простую сумму двух состояний, а динамическое взаимодействие более выраженного дефицита инсулина, тяжёлой гипоперфузии, гормонального стресса и сниженной способности почек выводить как глюкозу, так и органические кислоты.

В детском возрасте состояние встречается реже, но потенциально ещё опаснее. Оно может развиться прежде всего у подростков с ожирением и диабетом 2-го типа, а также при впервые выявленном диабете 1-го типа или смешанных формах. В этом случае тяжёлая гиперосмоляльность, глубокое обезвоживание и слишком быстрая коррекция осмотических показателей создают высокий риск тромбоза, рабдомиолиза, почечной недостаточности, панкреатита и повреждения головного мозга. Поэтому педиатрические протоколы особенно подчёркивают интенсивный мониторинг и контролируемую коррекцию осмоляльности, а не только гликемии.

Гиперосмолярное гипергликемическое состояние обычно развивается более исподволь, чем диабетический кетоацидоз. В анамнезе часто отмечаются дни или недели прогрессирующего ухудшения с полиурией, полидипсией, снижением массы тела, нарастающей астенией, нечёткостью зрения, снижением аппетита и постепенной утратой способности поддерживать достаточную гидратацию. У многих пожилых пациентов анамнез неполный, поскольку когнитивные нарушения, сонливость или спутанность сознания мешают надёжному опросу; тогда родственники или лица, осуществляющие уход, сообщают об усилении жажды, ухудшении общего состояния, уменьшении потребления жидкости, недержании мочи, обездвиженности либо появлении лихорадки и кашля.

Неврологический компонент часто наиболее заметен. У пациента могут наблюдаться психомоторная заторможенность, дезориентация, сопор, бессвязная речь, парадоксальное возбуждение, преходящий очаговый дефицит, эпилептические приступы или кома. Тяжесть неврологических нарушений зависит главным образом от степени гиперосмоляльности и скорости её развития. Однако идеальной корреляции между отдельным значением осмоляльности и клинической картиной нет, поскольку на проявления влияют возраст, церебральная уязвимость, уровень натрия, перфузия и сопутствующие заболевания. Поэтому нельзя автоматически объяснять все неврологические нарушения гиперосмолярным состоянием: инсульт, инфекция центральной нервной системы, первичный эпилептический приступ или субдуральная гематома могут сосуществовать с ним либо быть провоцирующей причиной.

При объективном обследовании преобладают признаки тяжёлой гиповолемии. Слизистые сухие, тургор кожи снижен, глаза запавшие, частота сердечных сокращений повышена, артериальное давление часто низкое или при далеко зашедшем состоянии нестабильное. При инфекции температура может повышаться, но у хрупких пожилых пациентов даже значимый сепсис способен протекать без лихорадки. Вначале диурез может сохраняться или быть повышенным, но снижается по мере усугубления гиповолемии и уменьшения клубочковой фильтрации. Дыхание обычно не имеет характерного для диабетического кетоацидоза паттерна Куссмауля, поскольку значимый ацидоз по определению отсутствует; если же наблюдаются глубокое дыхание, выраженная тошнота, рвота и боль в животе, следует подозревать смешанную форму с кетоацидотическим компонентом.

Боль в животе менее типична, чем при диабетическом кетоацидозе; чаще встречаются крайняя слабость, неспособность стоять, ухудшение функциональной самостоятельности и симптомы провоцирующего события — продуктивный кашель, дизурия, боль в груди, гемипарез, лихорадка или острый живот. У проживающих в учреждениях или зависимых от посторонней помощи пациентов гиперосмолярное состояние может быть распознано поздно, поскольку гипергликемия нарастает на фоне уже существующих хрупкости, ограниченного доступа к воде, приёма диуретиков или сниженного чувства жажды.

Важная клиническая особенность — частое отсутствие классических признаков, которые обычно сразу ассоциируют с острым диабетическим кризом. Запах ацетона изо рта, выраженная боль в животе и дыхание Куссмауля могут полностью отсутствовать. Поэтому гиперосмолярное состояние иногда выглядит менее ярким, но является более коварным. Реальная опасность заключается в том, что его принимают за обычное обезвоживание, делирий у пожилого человека, сепсис без распознавания метаболического компонента или первичное неврологическое заболевание. На самом деле гликемию необходимо систематически измерять у любого пациента с нарушением психического статуса и признаками обезвоживания, чтобы не пропустить этот диагноз.

После возникновения клинического подозрения диагностика должна ответить на три основных вопроса: действительно ли у пациента имеется гиперосмолярное гипергликемическое состояние, сочетается ли оно с диабетическим кетоацидозом и каков провоцирующий фактор. Первичное обследование включает глюкозу плазмы, полный профиль электролитов, креатинин, азот мочевины, газовый анализ крови, измеренную или расчётную осмоляльность, бета-гидроксибутират крови, анализ мочи, общий анализ крови, электрокардиограмму и непрерывный мониторинг жизненно важных показателей. Определение бета-гидроксибутирата важно и при гиперосмолярном состоянии, поскольку позволяет отличить чистую форму от смешанной. Натрий всегда следует интерпретировать с учётом гипергликемии и рассчитывать скорректированное значение, поскольку измеренная концентрация может недооценивать истинную степень потери свободной воды.

Современный диагноз основывается на одновременном наличии выраженной гипергликемии, значимой гиперосмоляльности, отсутствии выраженного кетоза и клинически значимого метаболического ацидоза. Консенсусный доклад 2024 года подчёркивает, что для определения чистого гиперосмолярного гипергликемического состояния должны присутствовать все компоненты. Если выявляются высокая кетонемия, снижение pH или бикарбоната, следует отказаться от диагноза чистого гиперосмолярного состояния и распознать смешанную форму с кетоацидозом. Это диагностическое различие принципиально важно, поскольку влияет на интенсивность мониторинга, скорость инсулинотерапии и приоритеты коррекции.

Согласно консенсусному докладу 2024 года, у взрослых диагноз гиперосмолярного гипергликемического состояния требует очень высокой гликемии, эффективной или расчётной общей осмоляльности выше диагностического порога, отсутствия значимого ацидоза и выраженного кетоза. Обзоры, основанные на этом документе, и последующие образовательные материалы согласованно указывают порог гликемии не менее 600 мг/дл, эффективной осмоляльности не менее 320 мОсм/кг, отсутствие ацидоза при pH не менее 7,3 и бикарбонате не менее 15 ммоль/л, а также бета-гидроксибутират менее 3 ммоль/л или лишь минимальную кетонурию.

Официальные диагностические критерии гиперосмолярного гипергликемического состояния

• Глюкоза плазмы ≥600 мг/дл
• Эффективная осмоляльность ≥320 мОсм/кг либо значительно повышенная расчётная общая осмоляльность по критериям консенсусного доклада 2024 года
• Отсутствие значимого кетоза: бета-гидроксибутират <3,0 ммоль/л либо отсутствие кетонов в моче или лишь слабоположительный результат
• Отсутствие значимого ацидоза: pH ≥7,3 и бикарбонат ≥15 ммоль/л

Диагностическая оценка не заканчивается обозначением криза. Необходимо выявить сепсис, инфаркт миокарда, инсульт, панкреатит, кровотечение, острое повреждение почек, провоцирующие препараты и возможный тромбоз. В зависимости от контекста выполняют рентгенографию грудной клетки, посевы крови и мочи, определяют тропонин, липазу, показатели коагуляции, лактат, маркеры воспаления и проводят нейровизуализацию. У пациентов с выраженными неврологическими нарушениями компьютерная томография головного мозга обоснована, если клиническая картина не объясняется одной гиперосмоляльностью, имеются очаговые признаки или подозрение на острое цереброваскулярное событие. У пожилых пациентов также всегда следует пересматривать список домашних препаратов, поскольку диуретики, глюкокортикоиды, антипсихотические средства и лекарства, влияющие на чувство жажды, могли играть важную патогенетическую роль.

В дифференциальной диагностике гиперосмолярное гипергликемическое состояние следует отличать от диабетического кетоацидоза, смешанных форм HHS–DKA, гипернатриемии другой этиологии, острого повреждения почек с уремией, сепсиса с энцефалопатией, инсульта, неконвульсивного эпилептического статуса, лекарственной токсичности и других причин нарушения психического статуса. Наиболее опасная ошибка — считать крайнюю гипергликемию единственным диагностическим элементом. Правильный диагноз всегда требует комплексной оценки гликемии, осмоляльности, кетонемии, pH, бикарбоната, психического статуса и клинического контекста.

Разрешение состояния нельзя устанавливать только по снижению гликемии. Согласно консенсусному докладу 2024 года, гиперосмолярное состояние считается разрешившимся, когда осмоляльность сыворотки снижается ниже 300 мОсм/кг, диурез превышает 0,5 мл/кг/ч, пациент восстанавливает адекватный уровень сознания, а гликемия становится ниже 250 мг/дл. Эти критерии напоминают, что основная цель лечения — не только снизить глюкозу, но и безопасно устранить гиперосмоляльность и гиповолемию.

Лечение гиперосмолярного гипергликемического состояния имеет иную иерархию, чем терапия диабетического кетоацидоза. Абсолютным приоритетом является коррекция обезвоживания и гиперосмоляльности, тогда как инсулин, хотя и необходим, вводят осторожнее и часто после начала восполнения объёма. Первоначальная цель — восстановить тканевую перфузию, улучшить клубочковую фильтрацию, усилить почечный клиренс глюкозы и постепенно снизить тоничность плазмы, не вызывая резкого перемещения воды между компартментами. У взрослых применяют кристаллоиды, обычно физиологический раствор или другие подходящие растворы, регулируя скорость и объём по артериальному давлению, частоте сердечных сокращений, функции почек, сердечным сопутствующим заболеваниям и скорректированному натрию. Консенсусный доклад 2024 года подчёркивает необходимость контролируемого снижения глюкозы и осмоляльности, поскольку слишком быстрая коррекция может вызвать неврологические осложнения.

Непрерывная внутривенная инфузия инсулина показана при критическом состоянии и смешанных формах, однако при чистом гиперосмолярном состоянии её обычно начинают после того, как инфузионная терапия уже обеспечила первичное гемодинамическое и метаболическое улучшение. Это связано с тем, что при HHS гликемия может значительно снижаться только за счёт регидратации, а слишком раннее или агрессивное введение инсулина способно быстро уменьшить осмоляльность, повышая риск повреждения головного мозга или гемодинамического коллапса. Когда гликемия приближается к 250–300 мг/дл, к инфузионным растворам добавляют глюкозу не потому, что криз завершился, а чтобы продолжать лечение до полной коррекции гиперосмоляльности и восстановления неврологических функций.

Коррекция электролитов имеет решающее значение. Общий запас калия в организме обычно снижен вследствие потерь с мочой, даже если исходная калиемия нормальная или повышенная. Поэтому обязательны серийный мониторинг и восполнение с учётом исходного значения, функции почек и диуреза. Фосфор и магний также следует повторно контролировать, особенно при мышечной слабости, аритмиях, дыхательной недостаточности или рабдомиолизе. Бикарбонат не играет роли при чистом гиперосмолярном состоянии, поскольку значимый метаболический ацидоз по определению отсутствует; если же ацидоз выражен, следует пересмотреть диагноз в пользу смешанной формы или искать другую причину, например лактацидоз вследствие гипоперфузии или почечной недостаточности.

Неотъемлемая часть лечения — выявление и устранение провоцирующей причины. Инфекции требуют надлежащей антимикробной терапии, инфаркт и инсульт — специализированного ведения, панкреатит — целенаправленного лечения, а прекращение терапии или ятрогенные лекарственные факторы — немедленной коррекции. У пожилых и хрупких пациентов пересмотр препаратов часто имеет решающее значение: диуретики могут усиливать потерю свободной воды, глюкокортикоиды — гипергликемию, а антипсихотические препараты способствовать как ухудшению гликемического контроля, так и снижению потребления жидкости. Также следует планировать профилактику тромбоэмболии с учётом риска и условий лечения, поскольку гиперосмоляльность и гемоконцентрация явно повышают вероятность тромботических событий.

Мониторинг должен быть тщательным и серийным. Гликемия, натрий, калий, креатинин, психический статус, осмоляльность и диурез в реальном времени определяют терапию. Желаемая динамика — не резкое падение гликемии, а постепенное и безопасное снижение с восстановлением перфузии, улучшением сознания и плавным уменьшением тоничности. При смешанных формах HHS–DKA лечение в отношении инсулина и коррекции кетоза должно следовать принципам терапии диабетического кетоацидоза, но с постоянным учётом специфического риска гиперосмоляльности.

Прогноз в значительной степени зависит от возраста, сопутствующих заболеваний, своевременности диагностики, провоцирующей причины и развития тромботических, неврологических или почечных осложнений. Даже при технически правильной метаболической коррекции гиперосмолярное гипергликемическое состояние остаётся синдромом с высокой летальностью, поскольку часто возникает у биологически уязвимых пациентов. Вместе с тем существенная часть долгосрочного прогноза поддаётся изменению: каждый эпизод должен завершаться пересмотром противодиабетической терапии, обучением раннему распознаванию обезвоживания и правилам поведения во время болезни, анализом сопутствующих препаратов, проверкой доступа к жидкости и средствам лечения, а также привлечением семьи или системы ухода.

Наиболее непосредственным и постоянным осложнением гиперосмолярного гипергликемического состояния является недостаточность кровообращения вследствие тяжёлого обезвоживания. Потеря свободной воды может быть огромной и приводить к артериальной гипотензии, шоку, снижению коронарной и церебральной перфузии, острому повреждению почек и лактацидозу вследствие гипоперфузии. В отличие от диабетического кетоацидоза, глубина гиповолемии и выраженность гиперосмоляльности часто делают криз более продолжительным, менее заметным в начале и более тяжёлым с точки зрения органных последствий.

Неврологические осложнения имеют центральное значение. Нарушение сознания является частью синдрома, но также возможны судороги, очаговый дефицит, преходящий гемипарез, тяжёлый делирий и кома. Иногда неврологическая симптоматика полностью регрессирует после коррекции осмоляльности, однако в других случаях она выявляет или способствует структурному событию, например ишемическому или геморрагическому инсульту. Кроме того, существует риск повреждения головного мозга вследствие ненадлежащей коррекции осмотических показателей, особенно при слишком быстром снижении гликемии и тоничности. Эта проблема особенно критична у детей и подростков, у которых лечение должно быть ещё более осторожным.

Тромботические осложнения являются отличительной особенностью гиперосмолярного состояния. Гемоконцентрация, повышенная вязкость крови, обездвиженность и воспалительное состояние способствуют тромбозу глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, артериальной ишемии, тромбозу венозных синусов головного мозга, мезентериальной ишемии и ухудшению ранее существовавшего атеротромботического заболевания. Литература и британские рекомендации подчёркивают, что тромботический риск при гиперосмолярном состоянии выше, чем при диабетическом кетоацидозе, и должен явно учитываться в клиническом мышлении и планировании профилактики.

К другим осложнениям относятся острое повреждение почек, рабдомиолиз, панкреатит, отёк лёгких во время регидратации у пациентов с заболеваниями сердца, тяжёлые электролитные нарушения и сердечные аритмии. При недостаточном восполнении во время лечения может развиться гипокалиемия, тогда как гипернатриемия способна сохраняться или даже становиться более выраженной после коррекции гипергликемии, поскольку выявляется истинная степень потери свободной воды. При смешанных формах риск ещё выше, так как к осложнениям гиперосмоляльности добавляются последствия кетоза и ацидоза.

Частым, но менее заметным осложнением является рецидив. Гиперосмолярное состояние почти никогда не бывает случайным изолированным событием. Оно часто указывает на длительную декомпенсацию гликемии, социальную уязвимость, когнитивное снижение, недостаточную помощь на дому, плохое понимание терапии или практическую невозможность поддерживать гидратацию и лечение. Поэтому вторичная профилактика должна выходить за рамки назначения лекарств и включать обучение, поддержку лиц, осуществляющих уход, оценку условий ухода и стратегии на период инфекционных или желудочно-кишечных заболеваний.